BTK-Inhibitoren

Was sind Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren?

Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren hemmen das Enzym BTK, das ein entscheidender Teil des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs ist. Bestimmte B-Zell-Leukämien und Lymphome nutzen B-Zell-Rezeptorsignale für Wachstum und Überleben.

Der Grund für den Einsatz von BTK-Inhibitoren bei Krebs besteht daher darin, diese Signale zu blockieren und den Tod von Krebszellen auszulösen.< /p>

Wofür werden Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Hemmer verwendet?

Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Hemmer sind wirksam gegen:

Chronische lymphatische Leukämie ( CLL)
Follikuläres Lymphom
Mantelzell-Lymphom (MCL)
Marginalzonen-Lymphom
Kleines lymphozytäres Lymphom
Waldenstrom-Makroglobulinämie
Andere selektive B-Zell-Malignome
Chronische Graft-versus-Host-Krankheit.

Nicht alle BTK-Inhibitoren sind für alle diese Erkrankungen zugelassen Bedingungen.

Wie wirken Bruton Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren?

Um zu erklären, wie BTK-Inhibitoren wirken, müssen wir zunächst erklären, was eine B-Zelle ist und was die B-Zelle ist Der Rezeptor-Signalweg tut dies.

B-Zellen, auch B-Lymphozyten genannt, sind eine Art Lymphozyten, also eine Art weißer Blutkörperchen. Die Oberfläche jedes B-Lymphozyten enthält etwa 10.000 Proteinkomplexe, sogenannte membrangebundene Antikörper. Antikörper können auch als Immunglobuline bezeichnet werden.

Alle membrangebundenen Antikörper für eine bestimmte B-Zelle sind gleich; Allerdings variieren die Antikörper zwischen den B-Zellen geringfügig in ihrem variablen Anteil, was bedeutet, dass es eine große Diversität unter den membrangebundenen B-Zell-Antikörpern gibt (mehrere Milliarden).

Diese Diversität bedeutet, dass, wenn a Wenn ein fremder Eindringling (auch Antigen genannt) in den Körper eindringt, beispielsweise ein krankheitsverursachendes Bakterium oder ein Virus, steht eine B-Zelle mit den richtigen membrangebundenen Antikörpern zur Verfügung, um sich daran zu binden. Sobald sich eine B-Zelle an das Antigen bindet, wird sie mit Hilfe bestimmter T-Zellen aktiviert und beginnt, sich selbst zu klonen, wobei sie Hunderttausende Kopien anfertigt, die sich zu differenzieren beginnen und bestimmte Rollen übernehmen. Zum Beispiel Gedächtniszellen, die später dasselbe Antigen erkennen, und Effektorzellen, die beginnen, einzigartige Antikörper gegen diesen bestimmten Eindringling zu produzieren.

B-Zellen enthalten auch B-Zell-Rezeptoren. Diese Rezeptoren spielen eine entscheidende Rolle in der Biologie normaler B-Zellen und unterstützen die Bindung, Internalisierung und Verarbeitung des Antigens. Die Stimulation von B-Zell-Rezeptoren induziert die Aktivierung mehrerer Enzyme, einschließlich der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), die Teil des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs ist, der mit anderen Zellen des Immunsystems kommuniziert und zur B-Zell-Proliferation und -Aktivierung führt.

Forschung in den 1970er Jahren berichtete, dass B-Zellen das Wachstum bestimmter experimenteller Tumore bei Mäusen fördern könnten. Seitdem haben Untersuchungen gezeigt, dass B-Zellen bei manchen Krebsarten bis zu 25 % aller Zellen ausmachen. Infiltrierende B-Zellen spielen auch bei Brustkrebs und Eierstockkrebs eine wichtige Rolle.

Durch die Hemmung des BTK-Enzyms, das an der B-Zell-Rezeptorsignalisierung beteiligt ist, bewirken BTK-Inhibitoren die Ablösung bösartiger B-Zellen von Krebsherden Blut, was zum Zelltod führt. Die BTK-Hemmung reduziert die Proliferation bösartiger B-Zellen und verringert das Überleben bösartiger Zellen. Die Wirkung von BTK-Inhibitoren erstreckt sich jedoch auch auf nichtmaligne Zellen, was ihre Nebenwirkungen erklärt.

Was sind die Nebenwirkungen von Bruton Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren?

BTK-Inhibitoren wurden mit einigen schwerwiegenden Nebenwirkungen in Verbindung gebracht. Ibrutinib war der erste BTK-Hemmer, der 2013 zugelassen wurde, aber nachfolgende BTK-Hemmer sind mit weniger Nebenwirkungen verbunden.

Ibrutinib ist mit einem hohen Risiko für Blutungen (ungefähr 50 % der Patienten entwickeln leichte Blutungen) und Vorhofflimmern verbunden (16 % der Patienten) und Bluthochdruck (fast 40 % der Patienten mit CLL, die Ibrutinib einnehmen, entwickeln hohen Blutdruck).

Resistenzen gegen Ibrutinib sind ebenfalls ein Problem. Das bedeutet, dass das Medikament nicht mehr so wirkt, wie es sollte, was meist auf eine erworbene Mutation zurückzuführen ist. Bei Menschen, bei denen es unter Ibrutinib zu Fortschritten kam, die Behandlung jedoch abrupt abgebrochen wird, kommt es zu einem aggressiveren klinischen Krankheitsverlauf. Daher wird empfohlen, das Absetzen von Ibrutinib mit einer nachfolgenden Therapielinie zu überschneiden. Ibrutinib ist mit Heilungsraten von bis zu 18 % verbunden.

Acalabrutinib hat ein günstigeres Sicherheitsprofil als Ibrutinib, wobei Bluthochdruck bei 7 % der Patienten, Neutropenie bei 11 % und Lungenentzündung bei 10 % auftrat. Schwere Blutungen sind nicht häufig. Acalabrutinib kann bei Patienten bevorzugt werden, die Ibrutinib aufgrund gleichzeitig bestehender Erkrankungen oder Toxizitäten nicht vertragen. Acalabrutinib als Einzelwirkstoff ist jedoch mit niedrigen Heilungsraten (etwa 2 %) verbunden und eine Kombinationstherapie könnte wirksamer sein.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Zanubrutinib gehören Neutropenie (14 %), Anämie (8). %), Neutropenie (7 %) und Lungenentzündung (4 %). Bluthochdruck wurde nur bei 3 % der Patienten und Vorhofflimmern nur bei 1,9 % berichtet, meist bei Personen mit prädisponierenden Risikofaktoren. Bei 2,5 % der Patienten wurde eine geringfügige Blutung beobachtet. Es wurden Heilungsraten von 3 % mit dem Einzelwirkstoff Zanubrutinib berichtet.

Pirtobrutinib ist ein hochselektiver, nichtkovalenter, reversibler Inhibitor des BTK-Enzyms, im Gegensatz zu anderen BTK-Inhibitoren, die dauerhaft an BTK binden. Dadurch können Krebszellen, die eine Resistenz gegen andere BTK-Inhibitoren entwickelt haben, wieder reagieren. Pirtobrutinib hat auch eine geringere Nebenwirkungsrate als andere BTK-Hemmer, wobei die häufigsten Nebenwirkungen Müdigkeit (20 %), Durchfall (17 %) und Blutergüsse (13 %) sind. Nur 1 % entwickelte Vorhofflimmern und nur 5 Patienten in klinischen Studien brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Medikament auflisten mit BTK-Inhibitoren

Arzneimittelname
Acalabrutinib Generic name: Acalabrutinib
Brukinsa Generic name: Zanubrutinib
Calquence Generic name: Acalabrutinib
Ibrutinib Generic name: Ibrutinib
Imbruvica Generic name: Ibrutinib
Jaypirca Generic name: Pirtobrutinib
Pirtobrutinib Generic name: Pirtobrutinib
Zanubrutinib Generic name: Zanubrutinib

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