Inibitori BTK

Cosa sono gli inibitori della tirosina chinasi di Bruton (BTK)?

Gli inibitori della tirosina chinasi di Bruton (BTK) inibiscono l'enzima BTK, che è una parte cruciale della via di segnalazione del recettore delle cellule B. Alcune leucemie e linfomi a cellule B utilizzano la segnalazione dei recettori delle cellule B per la crescita e la sopravvivenza.

La logica alla base dell'utilizzo degli inibitori BTK nel cancro, quindi, è bloccare questa segnalazione e innescare la morte delle cellule tumorali.< /p>

A cosa servono gli inibitori della tirosina chinasi di Bruton (BTK)?

Gli inibitori della tirosina chinasi di Bruton (BTK) sono efficaci contro:

Leucemia linfocitica cronica ( CLL)
Linfoma follicolare
Linfoma a cellule mantellari (MCL)
Linfoma della zona marginale
Linfoma linfocitico a piccole cellule
Macroglobulinemia di Waldenstrom
Altri tumori selettivi delle cellule B
Malattia cronica del trapianto contro l'ospite.

Non tutti gli inibitori della BTK sono approvati per tutti questi condizioni.

Come funzionano gli inibitori della tirosina chinasi (BTK) di Bruton?

Per spiegare come funzionano gli inibitori della BTK, dobbiamo prima spiegare cos'è una cellula B e cos'è la cellula B. il percorso di segnalazione del recettore sì.

Le cellule B, note anche come linfociti B, sono un tipo di linfociti, ovvero un tipo di globuli bianchi. La superficie di ciascun linfocita B contiene circa 10.000 complessi proteici chiamati anticorpi legati alla membrana. Gli anticorpi possono anche essere chiamati immunoglobuline.

Tutti gli anticorpi legati alla membrana per una particolare cellula B sono gli stessi; tuttavia, tra le cellule B, gli anticorpi variano leggermente nella loro porzione variabile, il che significa che esiste una grande diversità tra gli anticorpi legati alla membrana delle cellule B (diversi miliardi).

Questa diversità significa che se un Se un invasore estraneo (chiamato anche antigene) entra nel corpo, come un batterio o un virus patogeno, ci sarebbe una cellula B con gli anticorpi legati alla membrana giusti disponibili per attaccarsi ad essa. Non appena una cellula B si lega all'antigene, si attiva con l'aiuto di alcune cellule T e inizia a clonarsi, producendo centinaia di migliaia di copie, e queste iniziano a differenziarsi, assumendo determinati ruoli. Ad esempio, le cellule della memoria che riconoscono lo stesso antigene in seguito e le cellule effettrici che iniziano a produrre anticorpi unici per quel particolare invasore.

Le cellule B contengono anche recettori delle cellule B. Questi recettori svolgono un ruolo cruciale nella biologia delle cellule B normali e aiutano nel legame, nell'internalizzazione e nell'elaborazione dell'antigene. La stimolazione dei recettori delle cellule B induce l'attivazione di più enzimi, tra cui la tirosina chinasi di Bruton (BTK), che fa parte della via di segnalazione del recettore delle cellule B che comunica con altre cellule del sistema immunitario e determina la proliferazione e l'attivazione delle cellule B.

La ricerca negli anni '70 ha riferito che le cellule B potrebbero facilitare la crescita di alcuni tumori sperimentali nei topi. Da allora, le indagini hanno dimostrato che in alcuni tumori le cellule B rappresentano fino al 25% di tutte le cellule. Le cellule B infiltranti svolgono anche un ruolo importante nel cancro al seno e nei tumori ovarici.

Inibendo l'enzima BTK coinvolto nella segnalazione del recettore delle cellule B, gli inibitori BTK causano il distacco delle cellule B maligne dai siti tumorali in sangue, che provoca la morte cellulare. L'inibizione della BTK riduce la proliferazione delle cellule B maligne e diminuisce la sopravvivenza delle cellule maligne. Tuttavia, gli effetti degli inibitori BTK si estendono anche alle cellule non maligne, il che spiega i loro effetti collaterali.

Quali sono gli effetti collaterali degli inibitori della tirosina chinasi Bruton (BTK)?

Inibitori BTK sono stati associati ad alcuni gravi effetti collaterali. Ibrutinib è stato il primo inibitore della BTK approvato nel 2013, ma i successivi inibitori della BTK sono associati a minori effetti collaterali.

Ibrutinib è associato ad un alto rischio di sanguinamento (circa il 50% dei pazienti sviluppa sanguinamento minore), fibrillazione atriale (16% dei pazienti) e pressione alta (quasi il 40% dei pazienti con LLC che assumono ibrutinib sviluppa pressione alta).

Anche la resistenza a ibrutinib è un problema. Ciò significa che il farmaco non funziona più come dovrebbe e ciò è solitamente dovuto a una mutazione acquisita. Le persone che stavano progredendo con ibrutinib, ma che lo interrompono bruscamente, sperimentano una progressione clinica più aggressiva della loro malattia ed è raccomandata la sovrapposizione della sospensione di ibrutinib con una successiva linea di terapia. Ibrutinib è associato a tassi di guarigione fino al 18%.

Acalabrutinib ha un profilo di sicurezza più favorevole rispetto a ibrutinib con ipertensione arteriosa che si verifica nel 7% dei pazienti, neutropenia nell'11% e polmonite nel 10%. Il sanguinamento grave non è comune. Acalabrutinib può essere preferito nei pazienti che non tollerano ibrutinib a causa di condizioni o tossicità coesistenti. Tuttavia, acalabrutinib come agente singolo è associato a bassi tassi di guarigione (circa il 2%) e la terapia di combinazione può essere più efficace.

Gli effetti collaterali più comuni associati a zanubrutinib includono neutropenia (14%), anemia (8 %), neutropenia (7%) e polmonite (4%). L’ipertensione è stata segnalata solo nel 3% dei pazienti e la fibrillazione atriale solo nell’1,9%, soprattutto in soggetti con fattori di rischio predisponenti. Una lieve emorragia è stata osservata nel 2,5% dei pazienti. Sono stati riportati tassi di guarigione del 3% con zanubrutinib in monoterapia.

Pirtobrutinib è un inibitore reversibile, non covalente e altamente selettivo dell'enzima BTK, a differenza di altri inibitori BTK che si legano permanentemente a BTK. Ciò consente alle cellule tumorali che hanno acquisito resistenza ad altri inibitori BTK di rispondere nuovamente. Pirtobrutinib ha anche un tasso inferiore di effetti collaterali rispetto ad altri inibitori della BTK, tra i più comuni figurano affaticamento (20%), diarrea (17%) e lividi (13%). Solo l'1% ha sviluppato fibrillazione atriale e solo 5 pazienti negli studi clinici hanno interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali.

Elenca il farmaco con Inibitori BTK

Nome del farmaco
Acalabrutinib Generic name: Acalabrutinib
Brukinsa Generic name: Zanubrutinib
Calquence Generic name: Acalabrutinib
Ibrutinib Generic name: Ibrutinib
Imbruvica Generic name: Ibrutinib
Jaypirca Generic name: Pirtobrutinib
Pirtobrutinib Generic name: Pirtobrutinib
Zanubrutinib Generic name: Zanubrutinib

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