Axicabtagene (Systemic)

Syndrom uvolňování cytokinů

CRS, včetně fatálních nebo život ohrožujících reakcí, se objevil po léčbě axicabtagenem ciloleucelem. CRS se vyskytlo u 90 % (379/422) pacientů s non-Hodgkinským lymfomem (NHL), kteří dostávali axicabtagene ciloleucel, včetně CRS ≥ 3. stupně (Lee grading system1) u 9 %. CRS se vyskytlo u 93 % (256/276) pacientů s velkobuněčným B-lymfomem (LBCL), včetně CRS ≥ 3. stupně u 9 %. Mezi pacienty s LBCL, kteří zemřeli po podání axicabtagene ciloleucelu, měli čtyři v době smrti pokračující příhody CRS. U pacientů s LBCL ve studii ZUMA-1 byla střední doba do nástupu CRS 2 dny po infuzi (rozmezí: 1 až 12 dnů) a střední doba trvání CRS byla 7 dnů (rozmezí: 2 až 58 dnů). U pacientů s LBCL ve studii ZUMA-7 byla střední doba do nástupu CRS 3 dny po infuzi (rozmezí: 1 až 10 dnů) a střední doba trvání byla 7 dnů (rozmezí: 2 až 43 dnů).

CRS se vyskytlo u 84 % (123/146) pacientů s indolentním non-Hodgkinským lymfomem (iNHL) ve studii ZUMA-5, včetně CRS ≥ 3. stupně u 8 %. Mezi pacienty s iNHL, kteří zemřeli po podání axicabtagene ciloleucelu, měl jeden pacient v době smrti pokračující příhodu CRS. Střední doba do nástupu CRS byla 4 dny (rozmezí: 1 až 20 dnů) a střední doba trvání byla 6 dnů (rozmezí: 1 až 27 dnů) u pacientů s iNHL.

Klíčové projevy CRS ( ≥ 10 %) u všech pacientů dohromady zahrnovalo horečku (85 %), hypotenzi (40 %), tachykardii (32 %), zimnici (22 %), hypoxii (20 %), bolest hlavy (15 %) a únavu (12 %) ). Mezi závažné příhody, které mohou být spojeny s CRS, patří srdeční arytmie (včetně fibrilace síní a ventrikulární tachykardie), renální insuficience, srdeční selhání, respirační selhání, srdeční zástava, syndrom kapilárního úniku, multiorgánové selhání a hemofagocytární lymfohistiocytóza/syndrom aktivace makrofágů (HLH /MAS).

Vliv tocilizumabu a/nebo kortikosteroidů na výskyt a závažnost CRS byl hodnocen ve dvou následných kohortách pacientů s LBCL v ZUMA-1. Mezi pacienty, kteří dostávali tocilizumab a/nebo kortikosteroidy pro probíhající příhody 1. stupně, se CRS vyskytl u 93 % (38/41), včetně 2 % (1/41) s CRS 3. stupně; žádný pacient nezaznamenal příhodu 4. nebo 5. stupně. Střední doba do nástupu CRS byla 2 dny (rozmezí: 1 až 8 dnů) a střední doba trvání CRS byla 7 dnů (rozmezí: 2 až 16 dnů).

Profylaktická léčba kortikosteroidy byla podávána kohorta 39 pacientů po dobu 3 dnů počínaje dnem infuze axicabtagene ciloleucelu. U 31 z 39 pacientů (79 %) došlo k rozvoji CRS, kdy byli pacienti léčeni tocilizumabem a/nebo terapeutickými dávkami kortikosteroidů, přičemž u žádného pacienta nedošlo k rozvoji CRS 3. nebo vyššího stupně. Střední doba do nástupu CRS byla 5 dnů (rozmezí: 1 až 15 dnů) a střední doba trvání CRS byla 4 dny (rozmezí: 1 až 10 dnů). Ačkoli není známo žádné mechanické vysvětlení, zvažte riziko a přínosy profylaktických kortikosteroidů v kontextu již existujících komorbidit u jednotlivého pacienta a potenciálu rizika 4. stupně a prodloužené neurologické toxicity.

Zajistěte, aby že před infuzí axicabtagene ciloleucelu jsou k dispozici 2 dávky tocilizumabu. Monitorujte pacienty alespoň denně po dobu 7 dnů v certifikovaném zdravotnickém zařízení po infuzi, zda se u nich nevyskytují známky a příznaky CRS. Monitorujte pacienty na známky nebo příznaky CRS po dobu 4 týdnů po infuzi. Poraďte pacientům, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se známky nebo příznaky CRS kdykoli objeví. Při prvních známkách CRS zahajte léčbu podpůrnou péčí, tocilizumabem nebo tocilizumabem a kortikosteroidy, jak je indikováno.

Neurologické toxicity

Po léčbě axicabtagenem ciloleucelem se objevily neurologické toxicity (včetně ICANS), které byly fatální nebo život ohrožující. Neurologická toxicita se objevila u 78 % (330/422) pacientů s NHL užívajících axicabtagene ciloleucel, včetně případů ≥ 3. stupně u 25 %.

Neurologické toxicity se vyskytly u 87 % (94/108) pacientů s LBCL u ZUMA-1, včetně případů ≥ 3. stupně u 31 % a u 74 % (124/168) pacientů ve ZUMA-7 včetně případů ≥ 3. stupně u 25 %. Medián doby do nástupu byl 4 dny (rozmezí: 1 až 43 dnů) a medián trvání byl 17 dnů u pacientů s LBCL v ZUMA-1. Medián doby do nástupu neurologické toxicity byl 5 dnů (rozmezí: 1 až 133 dnů) a medián trvání byl 15 dnů u pacientů s LBCL v ZUMA-7. Neurologická toxicita se objevila u 77 % (112/146) pacientů s iNHL, včetně ≥ 3. stupně u 21 %. Medián doby do nástupu byl 6 dnů (rozmezí: 1 až 79 dnů) a medián trvání byl 16 dnů. Devadesát osm procent všech neurologických toxicit u pacientů s LBCL a 99 % všech neurologických toxicit u pacientů s iNHL se objevilo během prvních 8 týdnů po infuzi axicabtagene ciloleucelu. Neurologická toxicita se objevila během prvních 7 dnů po infuzi axicabtagene ciloleucelu u 87 % postižených pacientů s LBCL a 74 % postižených pacientů s iNHL.

Nejčastější neurologické toxicity (≥ 10 %) u všech pacientů dohromady zahrnovala encefalopatii (50 %), bolest hlavy (43 %), třes (29 %), závratě (21 %), afázii (17 %), delirium (15 %) a nespavost (10 %). Byla zaznamenána prolongovaná encefalopatie trvající až 173 dní. U axikabtagenu ciloleucelu se vyskytly závažné příhody včetně afázie, leukoencefalopatie, dysartrie, letargie a záchvatů. U pacientů léčených axikabtagenem ciloleucelem se vyskytly fatální a závažné případy mozkového edému a encefalopatie, včetně encefalopatie s pozdním nástupem.

Byl hodnocen vliv tocilizumabu a/nebo kortikosteroidů na výskyt a závažnost neurologických toxicit ve dvou následujících kohortách pacientů s LBCL v ZUMA-1. Mezi pacienty, kteří dostávali kortikosteroidy při nástupu toxicity 1. stupně, se neurologická toxicita vyskytla u 78 % (32/41) a 20 % (8/41) mělo neurologickou toxicitu 3. stupně; žádný pacient nezaznamenal příhodu 4. nebo 5. stupně. Střední doba do nástupu neurologické toxicity byla 6 dnů (rozmezí: 1 až 93 dnů) s mediánem trvání 8 dnů (rozmezí: 1 až 144 dnů). Profylaktická léčba kortikosteroidy byla podávána kohortě 39 pacientů po dobu 3 dnů počínaje dnem infuze axicabtagene ciloleucelu. Z těchto 39 pacientů se u 85 % (33/39) vyvinula neurologická toxicita; 8 % (3/39) vyvinulo stupeň 3 a 5 % (2/39) vyvinulo stupeň 4 neurologické toxicity. Střední doba do nástupu neurologické toxicity byla 6 dnů (rozmezí: 1 až 274 dnů) s mediánem trvání 12 dnů (rozmezí: 1 až 107 dnů). Profylaktické kortikosteroidy pro léčbu CRS a neurologické toxicity mohou vést k vyššímu stupni neurologické toxicity nebo prodloužení neurologické toxicity, oddálit nástup a zkrátit dobu trvání CRS.

Pacienty sledujte alespoň denně po dobu 7 dnů na certifikované zdravotnické zařízení po infuzi pro příznaky a symptomy neurologické toxicity. Monitorujte u pacientů známky nebo příznaky neurologické toxicity po dobu 4 týdnů po infuzi a okamžitě začněte léčit.

Program REMS

Kvůli riziku CRS a neurologické toxicitě je axicabtagene ciloleucel dostupný pouze prostřednictvím omezeného programu v rámci strategie hodnocení a zmírňování rizik (REMS) nazvané YESCARTA a TECARTUS REMS Program. Požadované součásti programu REMS jsou:

Reakce z přecitlivělosti

Při infuzi axicabtagene ciloleucelu se mohou objevit alergické reakce. Závažné hypersenzitivní reakce, včetně anafylaxe, mohou být způsobeny dimethylsulfoxidem (DMSO) nebo reziduálním gentamicinem v axicabtagene ciloleucelu.

Závažné infekce

U pacientů po infuzi axicabtagene ciloleucelu se objevily závažné nebo život ohrožující infekce. Infekce (všech stupňů) se vyskytly u 45 % pacientů s NHL. Infekce 3. nebo vyššího stupně se vyskytly u 17 % pacientů, včetně infekcí 3. nebo vyššího stupně nespecifikovaným patogenem u 12 %, bakteriální infekce u 5 %, virové infekce u 3 % a mykotické infekce u 1 %. Axicabtagene ciloleucel by neměl být podáván pacientům s klinicky významnými aktivními systémovými infekcemi. Monitorujte u pacientů známky a příznaky infekce před a po infuzi axicabtagene ciloleucelu a vhodně léčte. Podávejte profylaktická antimikrobiální látky podle místních doporučení.

Febrilní neutropenie byla pozorována u 36 % pacientů s NHL po infuzi axicabtagene ciloleucelu a může být souběžná s CRS. V případě febrilní neutropenie vyhodnoťte infekci a řiďte se širokospektrálními antibiotiky, tekutinami a další podpůrnou péčí, jak je lékařsky indikováno.

U imunosuprimovaných pacientů, včetně těch, kteří dostávali axicabtagene ciloleucel, život ohrožující a byly hlášeny fatální oportunní infekce včetně diseminovaných plísňových infekcí (např. kandidová sepse a infekce Aspergillus) a reaktivace viru (např. encefalitida lidského herpes viru-6 [HHV-6] a progresivní multifokální leukoencefalopatie [PML] virem JC). U imunosuprimovaných pacientů s neurologickými příhodami by měla být zvážena možnost encefalitidy HHV-6 a PML a měla by být provedena příslušná diagnostická vyšetření.

Reaktivace viru hepatitidy B (HBV), která v některých případech vede k fulminantní hepatitida, jaterní selhání a smrt se vyskytly u pacientů léčených léky namířenými proti B buňkám, včetně axicabtagene ciloleucelu. Před odběrem buněk pro výrobu proveďte screening na HBV, HCV a HIV a řiďte se podle klinických pokynů.

Prodloužené cytopenie

Pacienti mohou vykazovat cytopenie několik týdnů po lymfodepleční chemoterapii a infuzi axicabtagene ciloleucelu. Cytopenie stupně 3 nebo vyšší, které se nevyřešily do 30. dne po infuzi axicabtagene ciloleucelu, se objevily u 39 % všech pacientů s NHL a zahrnovaly neutropenii (33 %), trombocytopenii (13 %) a anémii (8 %). Sledujte krevní obraz po infuzi axicabtagene ciloleucelu.

Hypogamaglobulinémie

U pacientů léčených axikabtagenem ciloleucelem se může objevit aplazie B-buněk a hypogamaglobulinémie. Hypogamaglobulinémie byla hlášena jako nežádoucí reakce u 14 % všech pacientů s NHL. Monitorujte hladiny imunoglobulinů po léčbě axicabtagene ciloleucel a řiďte se pomocí preventivních opatření proti infekci, antibiotické profylaxe a imunoglobulinové substituce.

Bezpečnost imunizace živými virovými vakcínami během nebo po léčbě axicabtagene ciloleucelem nebyla studována. Očkování živými virovými vakcínami se nedoporučuje alespoň 6 týdnů před zahájením lymfodepleční chemoterapie, během léčby axicabtagenem ciloleucelem a do zotavení imunity po léčbě axicabtagene ciloleucelem.

Sekundární malignity

U pacientů léčených axicabtagene ciloleucelem se mohou vyvinout sekundární malignity. Celoživotní sledování sekundárních malignit. V případě, že dojde k sekundární malignitě, kontaktujte Kite na čísle 1-844-454-KITE (5483), abyste získali pokyny k odběru vzorků pacientů pro testování.

Vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k možnosti neurologických příhod, včetně změněného duševního stavu nebo záchvatů, jsou pacienti užívající axicabtagene ciloleucel vystaveni riziku změny nebo sníženého vědomí nebo koordinace v 8. týdnů po infuzi axicabtagene ciloleucelu. Poraďte pacientům, aby se během tohoto počátečního období zdrželi řízení a provádění nebezpečných povolání nebo činností, jako je obsluha těžkých nebo potenciálně nebezpečných strojů.

Specifické populace

Neexistují žádné dostupné údaje o použití axicabtagene ciloleucelu u těhotných žen. S axicabtagenem ciloleucelem nebyly provedeny žádné studie reprodukční a vývojové toxicity na zvířatech, aby se posoudilo, zda může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Není známo, zda má axicabtagene ciloleucel potenciál přenosu na plod. Na základě mechanismu účinku, pokud transdukované buňky proniknou placentou, mohou způsobit fetální toxicitu, včetně B-buněčné lymfocytopenie. Proto se axicabtagene ciloleucel nedoporučuje těhotným ženám a těhotenství po infuzi axicabtagene ciloleucelu by mělo být projednáno s ošetřujícím lékařem.

V obecné populaci USA je odhadované základní riziko závažných vrozených vad a potratu u klinicky uznaných těhotenství je 2 % – 4 % a 15 % – 20 %, v tomto pořadí.

Neexistují žádné informace týkající se přítomnosti axicabtagene ciloleucelu v lidském mléce, účinku na kojené dítě a účinky na produkci mléka. Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou matky axicabtagene ciloleucel a veškerými potenciálními nežádoucími účinky axicabtagene ciloleucelu na kojené dítě nebo ze základního stavu matky.

Těhotenství u samic s reprodukčním potenciálem by mělo být ověřeno. Sexuálně aktivní ženy s reprodukčním potenciálem by měly před zahájením léčby axicabtagenem ciloleucelem podstoupit těhotenský test.

Informace o potřebě účinné antikoncepce u pacientek, které dostávají lymfodepleční chemoterapii, naleznete v informacích pro předepisování fludarabinu a cyklofosfamidu.

Neexistují dostatečné údaje o expozici, které by poskytly doporučení ohledně délky trvání antikoncepce po léčbě axicabtagene ciloleucelem.

Neexistují žádné údaje o účinku axicabtagene ciloleucelu na plodnost.

Bezpečnost a účinnost axicabtagene ciloleucelu nebyla u pediatrických pacientů stanovena.

Ze 422 pacientů s NHL, kteří dostávali axicabtagene ciloleucel v klinických studiích, bylo 127 pacientů (30 %) 65 let a více. Mezi pacienty ve věku 65 let a staršími a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti.