Axicabtagene (Systemic)

Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης

CRS, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων ή απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων, εμφανίστηκε μετά από θεραπεία με axicabtagene ciloleucel. Η CRS εμφανίστηκε στο 90% (379/422) των ασθενών με λέμφωμα μη Hodgkin (NHL) που έλαβαν axicabtagene ciloleucel, συμπεριλαμβανομένου ≥ Βαθμού 3 (σύστημα βαθμολόγησης Lee) CRS στο 9%. Η CRS εμφανίστηκε στο 93% (256/276) των ασθενών με λέμφωμα μεγάλων Β-κυττάρων (LBCL), συμπεριλαμβανομένου ≥ Βαθμού 3 CRS στο 9%. Μεταξύ των ασθενών με LBCL που πέθαναν μετά τη λήψη axicabtagene ciloleucel, τέσσερις είχαν συνεχιζόμενα συμβάντα CRS τη στιγμή του θανάτου. Για τους ασθενείς με LBCL στη μελέτη ZUMA-1, ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της CRS ήταν 2 ημέρες μετά την έγχυση (εύρος: 1 έως 12 ημέρες) και η διάμεση διάρκεια της CRS ήταν 7 ημέρες (εύρος: 2 έως 58 ημέρες). Για τους ασθενείς με LBCL στη μελέτη ZUMA-7, ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της CRS ήταν 3 ημέρες μετά την έγχυση (εύρος: 1 έως 10 ημέρες) και η διάμεση διάρκεια ήταν 7 ημέρες (εύρος: 2 έως 43 ημέρες).

CRS εμφανίστηκε στο 84% (123/146) των ασθενών με άτονο μη Hodgkin λέμφωμα (iNHL) στη μελέτη ZUMA-5, συμπεριλαμβανομένου ≥ βαθμού CRS 3 στο 8%. Μεταξύ των ασθενών με iNHL που πέθαναν μετά τη λήψη axicabtagene ciloleucel, ένας ασθενής είχε ένα συνεχιζόμενο επεισόδιο CRS τη στιγμή του θανάτου. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της CRS ήταν 4 ημέρες (εύρος: 1 έως 20 ημέρες) και η διάμεση διάρκεια ήταν 6 ημέρες (εύρος: 1 έως 27 ημέρες) για ασθενείς με iNHL.

Βασικές εκδηλώσεις της CRS ( ≥ 10%) σε όλους τους ασθενείς μαζί περιελάμβανε πυρετό (85%), υπόταση (40%), ταχυκαρδία (32%), ρίγη (22%), υποξία (20%), πονοκέφαλο (15%) και κόπωση (12%) ). Σοβαρά συμβάντα που μπορεί να σχετίζονται με το CRS περιλαμβάνουν καρδιακές αρρυθμίες (συμπεριλαμβανομένης της κολπικής μαρμαρυγής και κοιλιακής ταχυκαρδίας), νεφρική ανεπάρκεια, καρδιακή ανεπάρκεια, αναπνευστική ανεπάρκεια, καρδιακή ανακοπή, σύνδρομο τριχοειδούς διαρροής, πολυοργανική ανεπάρκεια και αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστικοκυττάρωση (H /MAS).

Η επίδραση της τοσιλιζουμάμπης και/ή των κορτικοστεροειδών στη συχνότητα εμφάνισης και τη σοβαρότητα της CRS αξιολογήθηκε σε δύο διαδοχικές ομάδες ασθενών με LBCL στο ZUMA-1. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν τοσιλιζουμάμπη και/ή κορτικοστεροειδή για συνεχιζόμενα συμβάντα Βαθμού 1, η CRS εμφανίστηκε στο 93% (38/41), συμπεριλαμβανομένου του 2% (1/41) με CRS Βαθμού 3. κανένας ασθενής δεν παρουσίασε συμβάν Βαθμού 4 ή 5. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της CRS ήταν 2 ημέρες (εύρος: 1 έως 8 ημέρες) και η διάμεση διάρκεια της CRS ήταν 7 ημέρες (εύρος: 2 έως 16 ημέρες).

Χορηγήθηκε προφυλακτική θεραπεία με κορτικοστεροειδή σε μια ομάδα 39 ασθενών για 3 ημέρες ξεκινώντας την ημέρα της έγχυσης του axicabtagene ciloleucel. Τριάντα ένας από τους 39 ασθενείς (79%) ανέπτυξαν CRS, οπότε οι ασθενείς αντιμετωπίστηκαν με tocilizumab ή/και θεραπευτικές δόσεις κορτικοστεροειδών χωρίς ασθενείς να ανέπτυξαν CRS Βαθμού 3 ή υψηλότερο. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη του CRS ήταν 5 ημέρες (εύρος: 1 έως 15 ημέρες) και η διάμεση διάρκεια του CRS ήταν 4 ημέρες (εύρος: 1 έως 10 ημέρες). Αν και δεν υπάρχει γνωστή μηχανιστική εξήγηση, εξετάστε τον κίνδυνο και τα οφέλη των προφυλακτικών κορτικοστεροειδών στο πλαίσιο των προϋπαρχουσών συννοσηροτήτων για τον μεμονωμένο ασθενή και την πιθανότητα κινδύνου Βαθμού 4 και παρατεταμένων νευρολογικών τοξικοτήτων.

Βεβαιωθείτε ότι ότι είναι διαθέσιμες 2 δόσεις tocilizumab πριν από την έγχυση του axicabtagene ciloleucel. Παρακολουθήστε τους ασθενείς τουλάχιστον καθημερινά για 7 ημέρες στην πιστοποιημένη μονάδα υγειονομικής περίθαλψης μετά την έγχυση για σημεία και συμπτώματα CRS. Παρακολουθήστε τους ασθενείς για σημεία ή συμπτώματα CRS για 4 εβδομάδες μετά την έγχυση. Συμβουλευτείτε τους ασθενείς να αναζητήσουν άμεση ιατρική φροντίδα εάν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα CRS οποιαδήποτε στιγμή. Στο πρώτο σημάδι της CRS, ξεκινήστε θεραπεία με υποστηρικτική φροντίδα, tocilizumab ή tocilizumab και κορτικοστεροειδή όπως ενδείκνυται.

Νευρολογικές τοξικότητες

Νευρολογικές τοξικότητες (συμπεριλαμβανομένου του ICANS) που ήταν θανατηφόρες ή απειλητικές για τη ζωή εμφανίστηκαν μετά από θεραπεία με axicabtagene ciloleucel. Νευρολογικές τοξικότητες εμφανίστηκαν στο 78% (330/422) των ασθενών με NHL που έλαβαν axicabtagene ciloleucel, συμπεριλαμβανομένων ≥ Βαθμού 3 περιπτώσεων στο 25%.

Νευρολογικές τοξικότητες εμφανίστηκαν στο 87% (94/108) των ασθενών με LBCL στο ZUMA-1, συμπεριλαμβανομένων ≥ Βαθμού 3 περιπτώσεων στο 31% και στο 74% (124/168) των ασθενών στο ZUMA-7 συμπεριλαμβανομένων ≥ Βαθμού 3 περιπτώσεων στο 25%. Ο διάμεσος χρόνος έναρξης ήταν 4 ημέρες (εύρος: 1 έως 43 ημέρες) και η διάμεση διάρκεια ήταν 17 ημέρες σε ασθενείς με LBCL στο ZUMA-1. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της νευρολογικής τοξικότητας ήταν 5 ημέρες (εύρος: 1 έως 133 ημέρες) και η διάμεση διάρκεια ήταν 15 ημέρες σε ασθενείς με LBCL στο ZUMA-7. Νευρολογικές τοξικότητες εμφανίστηκαν στο 77% (112/146) των ασθενών με iNHL, συμπεριλαμβανομένου ≥ Βαθμού 3 στο 21%. Ο διάμεσος χρόνος έναρξης ήταν 6 ημέρες (εύρος: 1 έως 79 ημέρες) και η διάμεση διάρκεια ήταν 16 ημέρες. Ενενήντα οκτώ τοις εκατό όλων των νευρολογικών τοξικοτήτων σε ασθενείς με LBCL και το 99% όλων των νευρολογικών τοξικοτήτων σε ασθενείς με iNHL εμφανίστηκαν εντός των πρώτων 8 εβδομάδων από την έγχυση του axicabtagene ciloleucel. Νευρολογικές τοξικότητες εμφανίστηκαν εντός των πρώτων 7 ημερών από την έγχυση axicabtagene ciloleucel στο 87% των προσβεβλημένων ασθενών με LBCL και στο 74% των προσβεβλημένων ασθενών με iNHL.

Οι πιο συχνές νευρολογικές τοξικότητες (≥ 10%) σε όλους τους ασθενείς συνδυαστικά. περιελάμβανε εγκεφαλοπάθεια (50%), κεφαλαλγία (43%), τρόμο (29%), ζάλη (21%), αφασία (17%), παραλήρημα (15%) και αϋπνία (10%). Παρατηρήθηκε παρατεταμένη εγκεφαλοπάθεια διάρκειας έως και 173 ημερών. Σοβαρά συμβάντα συμπεριλαμβανομένης της αφασίας, της λευκοεγκεφαλοπάθειας, της δυσαρθρίας, του λήθαργου και των επιληπτικών κρίσεων εμφανίστηκαν με το axicabtagene ciloleucel. Θανατηφόρες και σοβαρές περιπτώσεις εγκεφαλικού οιδήματος και εγκεφαλοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της εγκεφαλοπάθειας όψιμης έναρξης, έχουν εμφανιστεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με axicabtagene ciloleucel.

Η επίδραση του tocilizumab και/ή των κορτικοστεροειδών στη συχνότητα και τη σοβαρότητα των νευρολογικών τοξικοτήτων αξιολογήθηκε σε δύο επόμενες κοόρτες ασθενών με LBCL στο ZUMA-1. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη της τοξικότητας Βαθμού 1, εμφανίστηκαν νευρολογικές τοξικότητες στο 78% (32/41) και το 20% (8/41) είχαν νευρολογικές τοξικότητες Βαθμού 3. κανένας ασθενής δεν παρουσίασε συμβάν Βαθμού 4 ή 5. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη των νευρολογικών τοξικοτήτων ήταν 6 ημέρες (εύρος: 1 έως 93 ημέρες) με διάμεση διάρκεια 8 ημέρες (εύρος: 1 έως 144 ημέρες). Η προφυλακτική θεραπεία με κορτικοστεροειδή χορηγήθηκε σε μια ομάδα 39 ασθενών για 3 ημέρες ξεκινώντας την ημέρα της έγχυσης του axicabtagene ciloleucel. Από αυτούς τους 39 ασθενείς, το 85% (33/39) ανέπτυξαν νευρολογικές τοξικότητες. Το 8% (3/39) ανέπτυξε Βαθμού 3 και το 5% (2/39) ανέπτυξε νευρολογικές τοξικότητες Βαθμού 4. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη των νευρολογικών τοξικοτήτων ήταν 6 ημέρες (εύρος: 1 έως 274 ημέρες) με διάμεση διάρκεια 12 ημέρες (εύρος: 1 έως 107 ημέρες). Τα προφυλακτικά κορτικοστεροειδή για τη διαχείριση του CRS και των νευρολογικών τοξικοτήτων μπορεί να οδηγήσουν σε υψηλότερου βαθμού νευρολογικές τοξικότητες ή παράταση των νευρολογικών τοξικοτήτων, να καθυστερήσουν την έναρξη και να μειώσουν τη διάρκεια του CRS.

Παρακολουθήστε τους ασθενείς τουλάχιστον καθημερινά για 7 ημέρες στο πιστοποιημένη μονάδα υγειονομικής περίθαλψης μετά την έγχυση για σημεία και συμπτώματα νευρολογικών τοξικοτήτων. Παρακολουθήστε τους ασθενείς για σημεία ή συμπτώματα νευρολογικής τοξικότητας για 4 εβδομάδες μετά την έγχυση και λάβετε άμεση θεραπεία.

Πρόγραμμα REMS

Λόγω του κινδύνου CRS και νευρολογικών τοξικοτήτων, το axicabtagene ciloleucel είναι διαθέσιμο μόνο μέσω ενός περιορισμένου προγράμματος στο πλαίσιο μιας στρατηγικής αξιολόγησης και μετριασμού κινδύνου (REMS) που ονομάζεται Πρόγραμμα YESCARTA και TECARTUS REMS. Τα απαιτούμενα στοιχεία του Προγράμματος REMS είναι:

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Μπορεί να εμφανιστούν αλλεργικές αντιδράσεις με την έγχυση του axicabtagene ciloleucel. Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, μπορεί να οφείλονται στο διμεθυλοσουλφοξείδιο (DMSO) ή στην υπολειμματική γενταμυκίνη στο axicabtagene ciloleucel.

Σοβαρές λοιμώξεις

Σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις εμφανίστηκαν σε ασθενείς μετά από έγχυση axicabtagene ciloleucel. Λοιμώξεις (όλων των βαθμών) εμφανίστηκαν στο 45% των ασθενών με NHL. Λοιμώξεις βαθμού 3 ή υψηλότερου εμφανίστηκαν στο 17% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων λοιμώξεων Βαθμού 3 ή υψηλότερου με μη καθορισμένο παθογόνο στο 12%, βακτηριακές λοιμώξεις στο 5%, ιογενείς λοιμώξεις στο 3% και μυκητιάσεις στο 1%. Το Axicabtagene ciloleucel δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με κλινικά σημαντικές ενεργές συστηματικές λοιμώξεις. Παρακολουθήστε τους ασθενείς για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης πριν και μετά την έγχυση axicabtagene ciloleucel και θεραπεύστε κατάλληλα. Χορηγήστε προφυλακτικά αντιμικροβιακά σύμφωνα με τις τοπικές οδηγίες.

Πύρετη ουδετεροπενία παρατηρήθηκε στο 36% των ασθενών με NHL μετά από έγχυση axicabtagene ciloleucel και μπορεί να είναι ταυτόχρονη με CRS. Σε περίπτωση εμπύρετης ουδετεροπενίας, αξιολογήστε για λοίμωξη και διαχειριστείτε με αντιβιοτικά ευρέος φάσματος, υγρά και άλλη υποστηρικτική φροντίδα όπως ενδείκνυται ιατρικά.

Σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που έχουν λάβει axicabtagene ciloleucel, είναι απειλητικό για τη ζωή. και θανατηφόρες ευκαιριακές λοιμώξεις συμπεριλαμβανομένων διάσπαρτων μυκητιασικών λοιμώξεων (π.χ., σηψαιμία από candida και λοιμώξεις από ασπέργιλλο) και ιική επανενεργοποίηση (π.χ., εγκεφαλίτιδα από τον ιό του ανθρώπινου έρπητα-6 [HHV-6] και προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια του ιού JC [PML]). Η πιθανότητα εγκεφαλίτιδας HHV-6 και PML θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς με νευρολογικά συμβάντα και θα πρέπει να γίνονται κατάλληλες διαγνωστικές αξιολογήσεις.

Επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV), σε ορισμένες περιπτώσεις έχει ως αποτέλεσμα κεραυνοβόλος ηπατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια και θάνατος, έχει συμβεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φάρμακα που στρέφονται κατά των Β κυττάρων, συμπεριλαμβανομένου του axicabtagene ciloleucel. Πραγματοποιήστε έλεγχο για HBV, HCV και HIV και διαχειριστείτε σύμφωνα με τις κλινικές οδηγίες πριν από τη συλλογή των κυττάρων για κατασκευή.

Παρατεινόμενες κυτταροπενίες

Οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν κυτταροπενίες για αρκετές εβδομάδες μετά από χημειοθεραπεία που καταστρέφει λεμφαδένες και έγχυση axicabtagene ciloleucel. Οι κυτταροπενίες βαθμού 3 ή υψηλότερου που δεν υποχώρησαν την Ημέρα 30 μετά την έγχυση axicabtagene ciloleucel εμφανίστηκαν στο 39% όλων των ασθενών με NHL και περιελάμβαναν ουδετεροπενία (33%), θρομβοπενία (13%) και αναιμία (8%). Παρακολουθήστε τις μετρήσεις αίματος μετά την έγχυση axicabtagene ciloleucel.

Υπογαμμασφαιριναιμία

Απλασία Β-κυττάρων και υπογαμμασφαιριναιμία μπορεί να εμφανιστούν σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με axicabtagene ciloleucel. Η υπογαμμασφαιριναιμία αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητη ενέργεια στο 14% όλων των ασθενών με NHL. Παρακολουθήστε τα επίπεδα ανοσοσφαιρίνης μετά τη θεραπεία με axicabtagene ciloleucel και διαχειριστείτε τη χρήση προφυλάξεων για τη μόλυνση, αντιβιοτική προφύλαξη και αντικατάσταση ανοσοσφαιρίνης.

Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με εμβόλια ζωντανών ιών κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με axicabtagene ciloleucel δεν έχει μελετηθεί. Ο εμβολιασμός με εμβόλια ζωντανού ιού δεν συνιστάται για τουλάχιστον 6 εβδομάδες πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας που καταστρέφει λεμφαδένες, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με axicabtagene ciloleucel και μέχρι την ανοσολογική αποκατάσταση μετά τη θεραπεία με axicabtagene ciloleucel.

Δευτερογενείς κακοήθειες

Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με axicabtagene ciloleucel μπορεί να αναπτύξουν δευτερογενείς κακοήθειες. Παρακολούθηση δια βίου για δευτερογενείς κακοήθειες. Σε περίπτωση που παρουσιαστεί δευτερογενής κακοήθεια, επικοινωνήστε με την Kite στο 1-844-454-KITE (5483) για να λάβετε οδηγίες σχετικά με δείγματα ασθενών που θα συλλεχθούν για εξέταση.

Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Λόγω της πιθανότητας για νευρολογικά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένης της μεταβολής της ψυχικής κατάστασης ή των επιληπτικών κρίσεων, οι ασθενείς που λαμβάνουν axicabtagene ciloleucel διατρέχουν κίνδυνο για αλλοίωση ή μειωμένη συνείδηση ​​ή συντονισμό στο 8 εβδομάδες μετά την έγχυση axicabtagene ciloleucel. Συμβουλέψτε τους ασθενείς να απέχουν από την οδήγηση και την ενασχόληση με επικίνδυνα επαγγέλματα ή δραστηριότητες, όπως ο χειρισμός βαρέων ή δυνητικά επικίνδυνων μηχανημάτων, κατά τη διάρκεια αυτής της αρχικής περιόδου.

Ειδικοί πληθυσμοί

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση του axicabtagene ciloleucel σε έγκυες γυναίκες. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγικής και αναπτυξιακής τοξικότητας σε ζώα με το axicabtagene ciloleucel για να εκτιμηθεί εάν μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Δεν είναι γνωστό εάν το axicabtagene ciloleucel έχει τη δυνατότητα να μεταφερθεί στο έμβρυο. Με βάση τον μηχανισμό δράσης, εάν τα μεταδιεγερθέντα κύτταρα διασχίσουν τον πλακούντα, μπορεί να προκαλέσουν εμβρυϊκή τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένης της λεμφοκυτταροπενίας των Β-κυττάρων. Ως εκ τούτου, το axicabtagene ciloleucel δεν συνιστάται για γυναίκες που είναι έγκυες και η εγκυμοσύνη μετά από έγχυση axicabtagene ciloleucel θα πρέπει να συζητηθεί με τον θεράποντα ιατρό.

Στον γενικό πληθυσμό των ΗΠΑ, ο εκτιμώμενος βασικός κίνδυνος σοβαρών γενετικών ανωμαλιών και αποβολής σε κλινικά αναγνωρισμένες εγκυμοσύνες είναι 2% – 4% και 15% – 20%, αντίστοιχα.

Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την παρουσία του axicabtagene ciloleucel στο ανθρώπινο γάλα, την επίδραση στο βρέφος που θηλάζει και επιπτώσεις στην παραγωγή γάλακτος. Τα αναπτυξιακά οφέλη και τα οφέλη για την υγεία του θηλασμού θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη μαζί με την κλινική ανάγκη της μητέρας για axicabtagene ciloleucel και τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες στο θηλάζον βρέφος από το axicabtagene ciloleucel ή από την υποκείμενη μητρική πάθηση.

Η κατάσταση εγκυμοσύνης των θηλυκών με αναπαραγωγική δυνατότητα θα πρέπει να επαληθεύεται. Οι σεξουαλικά ενεργές γυναίκες με αναπαραγωγικό δυναμικό θα πρέπει να κάνουν ένα τεστ εγκυμοσύνης πριν ξεκινήσουν τη θεραπεία με axicabtagene ciloleucel.

Δείτε τις πληροφορίες συνταγογράφησης για φλουδαραβίνη και κυκλοφωσφαμίδη για πληροφορίες σχετικά με την ανάγκη αποτελεσματικής αντισύλληψης σε ασθενείς που λαμβάνουν τη λεμφοκαταστροφική χημειοθεραπεία.

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα έκθεσης για την παροχή μιας σύστασης σχετικά με τη διάρκεια της αντισύλληψης μετά από θεραπεία με axicabtagene ciloleucel.

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση του axicabtagene ciloleucel στη γονιμότητα.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του axicabtagene ciloleucel δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Από τους 422 ασθενείς με NHL που έλαβαν axicabtagene ciloleucel σε κλινικές δοκιμές, 127 ασθενείς (30%) ήταν 65 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ηλικίας 65 ετών και μεγαλύτερων και νεότερων ασθενών.