Axicabtagene (Systemic)

Синдром высвобождения цитокинов

СВК, включая реакции со смертельным исходом или опасные для жизни, возник после лечения аксикабтагеном цилолеуцелом. СВК возник у 90% (379/422) пациентов с неходжкинской лимфомой (НХЛ), получавших аксикабтаген цилолеуцел, включая СВК ≥ 3 степени (по системе классификации Ли1) у 9%. СВК возник у 93% (256/276) пациентов с крупноклеточной В-клеточной лимфомой (LBCL), включая СВК ≥ 3 степени у 9%. Среди пациентов с LBCL, умерших после приема аксикабтагена цилолеуцела, у четырех на момент смерти наблюдались продолжающиеся явления СВК. Для пациентов с LBCL в исследовании ZUMA-1 среднее время до начала СВК составляло 2 дня после инфузии (диапазон: от 1 до 12 дней), а средняя продолжительность СВК составляла 7 дней (диапазон: от 2 до 58 дней). Для пациентов с LBCL в исследовании ZUMA-7 среднее время до начала СВК составляло 3 дня после инфузии (диапазон: от 1 до 10 дней), а средняя продолжительность — 7 дней (диапазон: от 2 до 43 дней).

СВК возник у 84% (123/146) пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ) в исследовании ZUMA-5, включая СВК ≥ 3 степени тяжести у 8%. Среди пациентов с иНХЛ, умерших после приема аксикабтагена цилолеуцела, у одного пациента на момент смерти наблюдался продолжающийся СВК. Среднее время до начала СВК составляло 4 дня (диапазон: от 1 до 20 дней), а средняя продолжительность — 6 дней (диапазон: от 1 до 27 дней) для пациентов с иНХЛ.

Основные проявления СВК ( ≥ 10%) у всех пациентов вместе взятых включали лихорадку (85%), гипотонию (40%), тахикардию (32%), озноб (22%), гипоксию (20%), головную боль (15%) и утомляемость (12%). ). Серьезные события, которые могут быть связаны с СВК, включают сердечные аритмии (включая фибрилляцию предсердий и желудочковую тахикардию), почечную недостаточность, сердечную недостаточность, дыхательную недостаточность, остановку сердца, синдром утечки капилляров, полиорганную недостаточность и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз/синдром активации макрофагов (HLH). /MAS).

Влияние тоцилизумаба и/или кортикостероидов на частоту и тяжесть СВК оценивалось в двух последующих группах пациентов с LBCL в ZUMA-1. Среди пациентов, получавших тоцилизумаб и/или кортикостероиды по поводу продолжающихся событий 1-й степени тяжести, СВК возник у 93% (38/41), включая 2% (1/41) с СВК 3-й степени тяжести; ни у одного пациента не наблюдалось событие 4 или 5 степени. Среднее время до начала СВК составляло 2 дня (диапазон: от 1 до 8 дней), а средняя продолжительность СВК составляла 7 дней (диапазон: от 2 до 16 дней).

Профилактическое лечение кортикостероидами было назначено группа из 39 пациентов в течение 3 дней, начиная со дня инфузии аксикабтагена цилолеуцела. У 31 из 39 пациентов (79%) развился СВК, после чего пациенты получали тоцилизумаб и/или терапевтические дозы кортикостероидов, при этом ни у одного пациента не развился СВК 3 степени или выше. Среднее время до начала СВК составляло 5 дней (диапазон: от 1 до 15 дней), а средняя продолжительность СВК — 4 дня (диапазон: от 1 до 10 дней). Хотя механистическое объяснение неизвестно, рассмотрите риск и пользу профилактического применения кортикостероидов в контексте ранее существовавших сопутствующих заболеваний у отдельного пациента и потенциального риска 4 степени и длительной неврологической токсичности.

Обеспечить что 2 дозы тоцилизумаба доступны до инфузии аксикабтагена цилолеуцела. Мониторируйте пациентов по крайней мере ежедневно в течение 7 дней в сертифицированном медицинском учреждении после инфузии на наличие признаков и симптомов СВК. Мониторируйте пациентов на наличие признаков или симптомов СВК в течение 4 недель после инфузии. Посоветуйте пациентам немедленно обратиться за медицинской помощью в случае появления признаков или симптомов СВК в любое время. При первых признаках СВК начните поддерживающее лечение тоцилизумабом или тоцилизумабом и кортикостероидами по показаниям.

Неврологическая токсичность

Неврологическая токсичность (включая ICANS), которая была фатальной или опасной для жизни, наблюдалась после лечения аксикабтагеном цилолеуцелом. Неврологическая токсичность возникла у 78% (330/422) пациентов с НХЛ, получавших аксикабтаген цилолеуцел, включая случаи ≥ 3 степени тяжести у 25%.

Неврологическая токсичность возникла у 87% (94/108) пациентов с LBCL. в ZUMA-1, включая случаи ≥ 3 степени в 31% и у 74% (124/168) пациентов в ZUMA-7, включая случаи ≥ 3 степени в 25%. Среднее время до начала заболевания составило 4 дня (диапазон: от 1 до 43 дней), а средняя продолжительность — 17 дней у пациентов с LBCL в ZUMA-1. Среднее время начала неврологической токсичности составляло 5 дней (диапазон: от 1 до 133 дней), а средняя продолжительность - 15 дней у пациентов с LBCL в ZUMA-7. Неврологическая токсичность наблюдалась у 77% (112/146) пациентов с иНХЛ, включая ≥ 3 степени у 21%. Среднее время до начала заболевания составило 6 дней (диапазон: от 1 до 79 дней), а средняя продолжительность — 16 дней. Девяносто восемь процентов всей неврологической токсичности у пациентов с LBCL и 99% всех неврологической токсичности у пациентов с иНХЛ произошли в течение первых 8 недель инфузии аксикабтагена цилолейцела. Неврологическая токсичность возникла в течение первых 7 дней после инфузии аксикабтагена цилолеуцела у 87% пациентов с LBCL и у 74% пациентов с иНХЛ.

Наиболее распространенная неврологическая токсичность (≥ 10%) у всех пациентов вместе взятых. включали энцефалопатию (50%), головную боль (43%), тремор (29%), головокружение (21%), афазию (17%), делирий (15%) и бессонницу (10%). Отмечалась длительная энцефалопатия длительностью до 173 дней. Серьезные явления, включая афазию, лейкоэнцефалопатию, дизартрию, летаргию и судороги, наблюдались при применении аксикабтагена цилолеуцела. У пациентов, получавших аксикабтаген цилолеуцел, наблюдались смертельные и серьезные случаи отека мозга и энцефалопатии, включая энцефалопатию с поздним началом.

Оценивалось влияние тоцилизумаба и/или кортикостероидов на частоту и тяжесть неврологической токсичности. в двух последующих когортах пациентов с LBCL в ZUMA-1. Среди пациентов, получавших кортикостероиды в начале токсичности 1 степени, неврологическая токсичность наблюдалась у 78% (32/41), а у 20% (8/41) была неврологическая токсичность 3 степени; ни у одного пациента не наблюдалось событие 4 или 5 степени. Среднее время до появления неврологической токсичности составило 6 дней (диапазон: от 1 до 93 дней) при средней продолжительности 8 дней (диапазон: от 1 до 144 дней). Профилактическое лечение кортикостероидами проводилось группе из 39 пациентов в течение 3 дней, начиная со дня инфузии аксикабтагена цилолеуцела. Из этих 39 пациентов у 85% (33/39) развилась неврологическая токсичность; У 8% (3/39) развилась неврологическая токсичность 3-й степени, а у 5% (2/39) - 4-й степени. Среднее время до появления неврологической токсичности составило 6 дней (диапазон: от 1 до 274 дней) при средней продолжительности 12 дней (диапазон: от 1 до 107 дней). Профилактическое применение кортикостероидов для лечения СВК и неврологической токсичности может привести к более высокой степени неврологической токсичности или продлению неврологической токсичности, задержать начало и уменьшить продолжительность СВК.

Наблюдайте за пациентами не реже одного раза в день в течение 7 дней. сертифицированное медицинское учреждение после инфузии на наличие признаков и симптомов неврологической токсичности. Контролируйте пациентов на наличие признаков или симптомов неврологической токсичности в течение 4 недель после инфузии и незамедлительно начните лечение.

Программа REMS

Из-за риска развития СВК и неврологической токсичности аксикабтаген цилолеуцел доступен только через ограниченную программу в рамках Стратегии оценки и смягчения рисков (REMS), называемую программой YESCARTA и TECARTUS REMS. Обязательными компонентами программы REMS являются:

Реакции гиперчувствительности

При введении аксикабтагена цилолеуцела могут возникнуть аллергические реакции. Серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, могут быть вызваны диметилсульфоксидом (ДМСО) или остаточным гентамицином в аксикабтагене цилолеуцеле.

Серьезные инфекции

У пациентов после инфузии аксикабтагена цилолеуцела возникали тяжелые или опасные для жизни инфекции. Инфекции (всех степеней) встречались у 45% пациентов с НХЛ. Инфекции 3-й степени и выше наблюдались у 17% пациентов, в том числе инфекции 3-й степени и выше с неуточненным возбудителем - у 12%, бактериальные инфекции - у 5%, вирусные инфекции - у 3% и грибковые инфекции - у 1%. Аксикабтаген цилолеуцел не следует назначать пациентам с клинически значимыми активными системными инфекциями. Мониторируйте пациентов на наличие признаков и симптомов инфекции до и после инфузии аксикабтагена цилолеуцела и назначайте соответствующее лечение. Назначать профилактические противомикробные препараты в соответствии с местными рекомендациями.

Фебрильная нейтропения наблюдалась у 36% пациентов с НХЛ после инфузии аксикабтагена цилолейцела и может сочетаться с СВК. В случае фебрильной нейтропении оцените наличие инфекции и назначьте антибиотики широкого спектра действия, жидкости и другую поддерживающую терапию по медицинским показаниям.

У пациентов с иммуносупрессией, включая тех, кто получил аксикабтаген цилолеуцел, опасен для жизни. Сообщалось о смертельных оппортунистических инфекциях, включая диссеминированные грибковые инфекции (например, кандидозный сепсис и аспергиллезные инфекции) и реактивацию вируса (например, энцефалит, вызванный вирусом герпеса человека-6 [ВГЧ-6] и прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, вызванную вирусом JC [ПМЛ]). У пациентов с иммуносупрессией и неврологическими явлениями следует учитывать возможность энцефалита HHV-6 и ПМЛ и проводить соответствующие диагностические оценки.

Реактивация вируса гепатита B (HBV), в некоторых случаях приводящая к У пациентов, получавших препараты, направленные против В-клеток, включая аксикабтаген цилолеуцел, наблюдались молниеносный гепатит, печеночная недостаточность и смерть. Прежде чем собирать клетки для производства, проводите скрининг на ВГВ, ВГС и ВИЧ и действуйте в соответствии с клиническими рекомендациями.

Длительная цитопения

У пациентов может наблюдаться цитопения в течение нескольких недель после лимфодеплетирующей химиотерапии и инфузии аксикабтагена цилолейцела. Цитопения 3-й степени или выше, не разрешившаяся к 30-му дню после инфузии аксикабтагена цилолеуцела, наблюдалась у 39% всех пациентов с НХЛ и включала нейтропению (33%), тромбоцитопению (13%) и анемию (8%). Контролируйте показатели крови после инфузии аксикабтагена цилолеуцела.

Гипогаммаглобулинемия

У пациентов, получающих лечение аксикабтагеном цилолеуцелом, могут возникать В-клеточная аплазия и гипогаммаглобулинемия. Гипогаммаглобулинемия была зарегистрирована как побочная реакция у 14% всех пациентов с НХЛ. Контролируйте уровни иммуноглобулина после лечения аксикабтагеном цилолеуцелом и контролируйте его, используя меры предосторожности от инфекций, профилактику антибиотиками и заместительную терапию иммуноглобулином.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами во время или после лечения аксикабтагеном цилолеуцелом не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется в течение как минимум 6 недель до начала лимфодеплетирующей химиотерапии, во время лечения аксикабтагеном цилолеуцелом и до восстановления иммунитета после лечения аксикабтагеном цилолеуцелом.

Вторичные злокачественные новообразования

У пациентов, получающих аксикабтаген цилолеуцел, могут развиться вторичные злокачественные новообразования. Пожизненный мониторинг вторичных злокачественных новообразований. В случае возникновения вторичного злокачественного новообразования свяжитесь с Kite по телефону 1-844-454-KITE (5483), чтобы получить инструкции по сбору образцов пациентов для тестирования.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Из-за возможности неврологических событий, включая изменение психического статуса или судороги, пациенты, получающие аксикабтаген цилолеуцел, подвергаются риску изменения или снижения сознания или координации в 8 недель после инфузии аксикабтагена цилолеуцела. Посоветуйте пациентам воздерживаться от вождения автомобиля и занятий опасными профессиями или видами деятельности, такими как работа с тяжелыми или потенциально опасными механизмами, в течение этого начального периода.

Конкретные группы населения

Данных о применении аксиабтагена цилолеуцела у беременных нет. Никаких исследований токсичности аксикабтагена цилолеуцела для репродуктивной функции и развития животных не проводилось, чтобы оценить, может ли он нанести вред плоду при введении беременной женщине. Неизвестно, может ли аксикабтаген цилолеуцел передаваться плоду. В зависимости от механизма действия, если трансдуцированные клетки проникают через плаценту, они могут вызвать токсичность для плода, включая В-клеточную лимфоцитопению. Поэтому аксикабтаген цилолеуцел не рекомендуется беременным женщинам, а беременность после инфузии аксикабтагена цилолеуцела следует обсудить с лечащим врачом.

В общей популяции США оценивается фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей. при клинически признанных беременностях составляет 2% – 4% и 15% – 20% соответственно.

Нет информации относительно присутствия аксикабтагена цилолеуцела в грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, и влияние на производство молока. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в аксикабтагене цилолеуцеле и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, от аксикабтагена цилолеуцела или основного заболевания матери.

Статус беременности женщин с репродуктивным потенциалом должен быть проверен. Сексуально активные женщины репродуктивного потенциала должны пройти тест на беременность перед началом лечения аксикабтагеном цилолеуцелом.

Информацию о необходимости эффективной контрацепции у пациенток, получающих лимфодеплетирующую химиотерапию, см. в инструкции по назначению флударабина и циклофосфамида.

Недостаточно данных о воздействии, чтобы дать рекомендации относительно продолжительности контрацепции после лечения аксикабтагеном цилолеуцелом.

Нет данных о влиянии аксикабтагена цилолеуцела на фертильность.

Безопасность и эффективность аксикабтагена цилолеуцела у педиатрических пациентов не установлена.

Из 422 пациентов с НХЛ, получавших аксикабтаген цилолеуцел в клинических исследованиях, 127 пациентов (30%) были 65 лет и старше. Никаких клинически значимых различий в безопасности и эффективности между пациентами в возрасте 65 лет, а также пациентами старше и моложе не наблюдалось.