Emodin

ΜΑΡΚΕΣ: 1,3,8-trihydroxy-6-methyl-anthraquinone, 1,3,8-trihydroxy-6-methylemodin, 3',4',5',7-tetrahydroxyflavone, Emodin

Χρήση του Emodin

Έχουν δημοσιευθεί ανασκοπήσεις της φαρμακολογίας και των παρατηρούμενων επιδράσεων της emodin από in vitro μελέτες και μελέτες σε ζώα. (Akkol 2021, Dong 2020)

Αντιινωτικά αποτελέσματα

Δεδομένα σε ζώα και in vitro

Το Emodin έδειξε προστατευτική δράση σε ζωικά μοντέλα ηπατικής βλάβης, παγκρεατίτιδας, νεφρικής ανεπάρκειας και πνευμονικής ίνωσης, (Chen 2009, Dang 2008 , Gui 2007, Li 2009, Wang 2007, Wang 2007, Wang 2007, Zhang 2005) καθώς και η ινωδολυτική δραστηριότητα μέσω ενεργοποίησης του ενεργοποιητή πλασμινογόνου in vitro. (Radha 2008)

Αντιφλεγμονώδεις/Επιδράσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα

Ζωικά και πειραματικά δεδομένα

Πειραματικά μοντέλα φλεγμονής, συμπεριλαμβανομένου του οιδήματος στο πόδι του αρουραίου και της φλεγμονής της οφθαλμικής επιφάνειας, έχουν χρησιμοποιηθεί για την επίδειξη των μηχανισμών δράση της εμοδίνης, η οποία περιλαμβάνει επιρροή στις κυτοκίνες και στους μεταγραφικούς παράγοντες. (Chen 2009, Kitano 2007, Liu 2009, Srinivas 2007) Μελέτες σε ζώα που διερευνούν την επίδραση της εμοδίνης στην αναδιαμόρφωση των οστών έχουν καταδείξει ανασταλτικές επιδράσεις στο φλεγμονώδες και στον πυρηνικό παράγοντα καπαπαλικό μέσο B (NF-KB). (Kim 2014) Η ρύθμιση της ενεργοποίησης της φλεγμαζόνης και της έκφρασης της ιντερλευκίνης 1 βήτα (IL-1 βήτα) σε ένα μοντέλο ποντικού σήψης επιβεβαίωσε in vitro ευρήματα αυτών των διεργασιών, οι οποίες είναι κατάντη της ενεργοποίησης NF-KB. (Han 2015 ) Ένα υδατικό εκχύλισμα P. multiflorum που περιείχε emodin προστάτευσε αποτελεσματικά το ήπαρ αρουραίων που έλαβαν θεραπεία με τετραχλωράνθρακα μειώνοντας την απελευθέρωση της IL-1 βήτα και του παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα (TNF-alpha). Δεν βρέθηκε διαφορά στα επίπεδα TNF-άλφα μεταξύ του υδατικού εκχυλίσματος P. multiflorum και του θετικού μάρτυρα, της σιλυμαρίνης. Το υδατικό εκχύλισμα παρατηρήθηκε ότι είναι ισχυρότερος αναστολέας του TNF-άλφα από την εμοδίνη μόνο, ενώ η επίδραση στην IL)-1 βήτα ήταν παρόμοια μεταξύ της εμοδίνης και του υδατικού εκχυλίσματος P. multiflorum. (Lee 2012) Άλλες πειραματικές μελέτες έχουν αναφέρει παρόμοια βελτιώσεις σε TNF-άλφα, IL-1 βήτα και άλλες φλεγμονώδεις κυτοκίνες στο πλάσμα καθώς και σε διάφορους ιστούς. (Alisi 2012, Lin 2015, Nemmar 2015, Tong 2011, Xue 2015)

Αντιμικροβιακή δράση

Δεδομένα σε ζώα και in vitro

Μελέτες in vitro σε κυτταροκαλλιέργειες έδειξαν ότι η εμοδίνη διαθέτει αντιβακτηριακά (Helicobacter pylori, EscheriChia coli, Pseudomonas aeruginosa, Bacilius cereus και ορισμένα στελέχη Staphylococcus aureus), ιοκτόνος (απλός έρπης) και αντιμυκητιακή (Candida) δραστηριότητα. in vitro και in vivo μελέτες. Το Emodin εμφάνισε δοσοεξαρτώμενες επιδράσεις συγκρίσιμες με τη λινεζολίδη και ανώτερες από την ιμιπενέμη και την κεφεπίμη, με ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MICs) μεταξύ 2 και 8 mcg/mL και ελάχιστες βακτηριακές συγκεντρώσεις (MBCs) μεταξύ 4 και 32 mcg/mL. Στα 8 και 16 mcg/mL (1 φορές και 2 φορές το MBC, αντίστοιχα), το emodin έδειξε μειωμένη βιωσιμότητα του MRSA σε 16 ώρες συγκρίσιμη με εκείνη με τη νορβανκομυκίνη 0,5 mcg/mL (1 φορές το MIC). Η αντίσταση δεν αναπτύχθηκε εύκολα με το emodin, καθώς δεν αναπτύχθηκε αύξηση στο MIC μετά από 20 περάσματα της δοκιμασίας επιλογής αντοχής, ενώ η νορβανκομυκίνη έδειξε διπλάσιες και 4 φορές αυξήσεις στο MIC μετά από 4 και 15 ανακαλλιέργειες, αντίστοιχα. Αυτά τα δεδομένα επιβεβαιώθηκαν χρησιμοποιώντας in vivo μοντέλα θανατηφόρων και υποθανατηφόρων ποντικών. Στα 5 και 10 mg/kg, το emodin είχε ως αποτέλεσμα 50% και 87,5% ποσοστά επιβίωσης, αντίστοιχα, σε σύγκριση με 12,5% με emodin 2,5 mg/kg και 0% για τους ελέγχους. Ο μηχανισμός φαίνεται να σχετίζεται με τη διαταραχή της ακεραιότητας της κυτταρικής μεμβράνης και όχι με τη συμμετοχή γονιδίων που σχετίζονται με τη σύνθεση, τη λύση, τη συσσώρευση φαρμάκου ή τη δραστηριότητα της βήτα-λακταμάσης. Επιπλέον, οι βακτηριοκτόνες συγκεντρώσεις δεν εμφάνισαν κυτταροτοξικότητα. (Liu 2015)

Έχει αναφερθεί αντιφυματική δράση της εμοδίνης που εκχυλίστηκε από το φύλλο της Αλόης βέρα, με MIC 6,25 mcg/mL έναντι του Mycobacterium tuberculosis. (Sharma 2017) vitro, η emodin έχει επίσης αποδειχθεί ότι αναστέλλει τη δέσμευση πρωτεΐνης κορωνοϊού ακίδα του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου (SARS) στο ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης 2, υποδηλώνοντας πιθανή εφαρμογή στη θεραπεία του SARS. (Lin 2015)

Αντιοξειδωτική δράση

Δεδομένα σε ζώα και in vitro

Αντιοξειδωτική δράση έχει παρατηρηθεί σε in vitro και in vivo μελέτες (Alisi 2012, Lee 2012, Liu 2014, Nemmar 2015, Xue 2015) που χρησιμοποίησαν κυτταρικές σειρές ήπατος αρουραίου και αρουραίους, αντίστοιχα. Η εμοδίνη και/ή το υδατικό εκχύλισμα της ρίζας P. multiflorum, με την εμοδίνη ως κύριο αντιοξειδωτικό, μείωσαν αποτελεσματικά την επαγόμενη από τον τετραχλωράνθρακα (CCl4) κυτταροτοξικότητα. Οι αυξήσεις που προκαλούνται από το CCl4 στα επίπεδα AST και ALT μειώθηκαν από την εμοδίνη και το εκχύλισμα νερού. Παρατηρήθηκε επίσης ανάκτηση βασικών αντιοξειδωτικών ενζύμων, συμπεριλαμβανομένης της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης, της αναγωγάσης της γλουταθειόνης, της S-τρανσφεράσης της γλουταθειόνης και της δισμουτάσης του υπεροξειδίου (SOD). Επιπλέον, η εμοδίνη και το υδατικό εκχύλισμα μείωσαν άλλους βιοδείκτες υπεροξείδωσης λιπιδίων όπως η μηλονοδιαδεΰδη. Οι προληπτικές επιδράσεις της ηπατοτοξικότητας παρατηρήθηκαν επίσης σε ιστολογικό επίπεδο και σε επίπεδο οργάνων. (Lee 2012) Παρόμοια αποτελέσματα εμφανίστηκαν σε ένα μοντέλο μη αλκοολικής λιπώδους ηπατικής νόσου σε αρουραίους που έδειξε επίσης βελτιωμένη μελλοντική ανταπόκριση στο οξειδωτικό στρες σε ομάδες που έλαβαν emodin καθώς και ενισχυμένη δραστηριότητα της ταυτόχρονης αντιοξειδωτική θεραπεία με εμοδίνη και Ν-ακετυλοκυστεΐνη. (Alisi 2012) Μια προσαρμοστική επίδραση της εμοδίνης έχει αποδειχθεί σε ένα μοντέλο εγκεφαλικού επεισοδίου αρουραίου, στο οποίο οι αρουραίοι εκτέθηκαν σε πνευμονικά σωματίδια καυσαερίων ντίζελ (DEP). Σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, η έκθεση σε DEP προκάλεσε τόσο μείωση του αντιοξειδωτικού SOD (P<0,01) όσο και αύξηση της αντιοξειδωτικής αναγωγάσης γλουταθειόνης (P<0,001). και οι δύο διαδικασίες αντιστράφηκαν σημαντικά από το emodin, υποδεικνύοντας την ικανότητα να παρέχει μια προσαρμοστική απόκριση. (Nemmar 2015)

Καρκίνος

Δεδομένα για ζώα και in vitro

Οι πιθανές εφαρμογές του emodin στη διαχείριση του καρκίνου έχουν αναθεωρηθεί. (Srinivas 2007). Αναστολή κυτταρικού κύκλου πολλών ανθρώπινων καρκινικών γραμμών έχει αναφερθεί in vitro.(Brown 2007, Cai 2008, Cha 2005, Chen 2009, Fu 2007, Guo 2009, Huang 2009, Kaneshiro 2006, Kuo 2008-Goldman 2009, Lev Olsen 2007, Wang 2006, Wang 2007, Yan 2008, Yu 2008) Ένας οριστικός μηχανισμός δράσης, ωστόσο, είναι ασαφής. Έχει προταθεί. (Chen 2009, Guo 2009) Έχει επίσης αποκαλυφθεί αντιαγγειογενετική δράση. και μικροσωμική ενεργοποίηση ενζύμων. (Kaneshiro 2006, Olsen 2007, Yan 2008) Δεδομένα από πιο πρόσφατες in vitro μελέτες καταδεικνύουν την ικανότητα της emodin να αναστέλλει την ανάπτυξη των κυττάρων του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) με τρόπο εξαρτώμενο από τη δόση και τον χρόνο. Οι μηχανισμοί περιλάμβαναν το μονοπάτι σηματοδότησης της ενεργοποιημένης από μονοφωσφορική αδενοσίνη πρωτεϊνικής κινάσης (AMPK) με επακόλουθη αναστολή της συνδεδεμένης με ιντεγκρίνη κινάσης, και οι δύο εκφράζονται σε μεγάλο βαθμό σε πολλές ανθρώπινες κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένου του NSCLC. Επιπλέον, ο συνδυασμός της εμοδίνης με τη μετφορμίνη, η οποία είναι επίσης αναστολέας της AMPK, ενίσχυσε τις επιδράσεις της εμοδίνης. (Tang 2015) Λίγα πειράματα σε ζώα έχουν διεξαχθεί (Guo 2009) και έχουν εντοπιστεί περιορισμένες κλινικές μελέτες. (Srinivas 2007, Sanders 2018 )

Σε μοντέλο ποντικού με καρκίνο του μαστού, η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση emodin 40 mg/kg/ημέρα για 18 ημέρες κατέστειλε σημαντικά τις μεταστάσεις στους πνεύμονες, αν και δεν βρέθηκε διαφορά μεταξύ της ομάδας ελέγχου και της ομάδας θεραπείας ως προς το μέγεθος, το βάρος και την ομάδα θεραπείας. ρυθμός ανάπτυξης πρωτοπαθών όγκων. Ένας νέος μηχανισμός μέσω μακροφάγων που σχετίζονται με όγκους προτάθηκε με βάση τη μειωμένη συσσώρευση μακροφάγων Μ2 στους πνεύμονες. Αυτά τα δεδομένα υπογραμμίζουν το ρόλο του μεταγραφικού ελέγχου της ενεργοποίησης και διαφοροποίησης των μακροφάγων ως μηχανισμός μετάστασης και ως πιθανός στόχος για θεραπεία. αντίστροφη επαγόμενη από ιστόνη επιγενετική δυσρύθμιση γονιδίων που σχετίζεται με την εξέλιξη του καρκίνου, την επιβίωση των κυττάρων και τον πολλαπλασιασμό. Το Emodin ανέστρεψε τις ογκογόνες επιγενετικές τροποποιήσεις, ανέστειλε τη συγγένεια δέσμευσης της RNA πολυμεράσης II και αποκατέστησε υγιείς κυτταρικές επιγενετικές διεργασίες. (Cha 2015) Ένας επιπλέον μηχανισμός μπορεί να είναι η αντιλυσοσωματική δραστηριότητα. Τα καρκινικά κύτταρα του τραχήλου της μήτρας HeLa που έλαβαν θεραπεία με Emodin κατέδειξαν λυσοσωμική αποικοδόμηση, συμπεριλαμβανομένων αυξημένων αυτοφαγικών κενοτοπίων και διαρροής καθεψίνης, προκαλώντας απόπτωση. (Trybus 2017)

Κλινικά δεδομένα

Μια κλινική μελέτη (N=240) ανέφερε ότι και η ένωση αλόης-εμοδίνης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βελτίωσε την υποχώρηση του συμπαγούς όγκου και τον χρόνο επιβίωσης 3 ετών. (Lissoni 2009)

Επιδράσεις στην καρδιά και στους λείους μυς

Δεδομένα σε ζώα και in vitro

Σε ζωικά μοντέλα οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου και τραυματισμού επαναιμάτωσης, η εμοδίνη φάνηκε να έχει προστατευτικό ρόλο στον καρδιακό ιστό με ασαφείς μηχανισμοί. (Du 2005, Wu 2007) Αντι- και προ-οξειδωτικές επιδράσεις έχουν περιγραφεί για την εμοδίνη. 2008, Wu 2009, Zheyu 2006)

Επειδή τα DEPs αποτελούν πηγή σωματιδιακής ατμοσφαιρικής ρύπανσης που έχουν συνδεθεί με διάφορες καρδιαγγειακές παθήσεις (π.χ. στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια), τα ζωικά μοντέλα DEP χρησιμοποιούνται για να διερευνήσει πιθανές θεραπείες και βασικούς υποκείμενους μηχανισμούς. Αυτοί οι μηχανισμοί περιλαμβάνουν οξειδωτικό στρες που οδηγεί σε προφλεγμονώδεις αποκρίσεις που σχετίζονται με την αθηρογένεση. Μελέτες σε αρουραίους, συμπεριλαμβανομένου ενός μοντέλου εγκεφαλικού επεισοδίου, έχουν δείξει ότι η σημαντική επιδείνωση των φλεγμονωδών (IL-1-βήτα, TNF-άλφα), των οξειδωτικών (SOD) και των θρομβωτικών (συσσωμάτωση αιμοπεταλίων, aPTT, PT) διεργασιών που προκαλούνται από την έκθεση στην πνευμονική DEP μετριάστηκαν σημαντικά με τη χορήγηση emodin 4 mg/kg. Η έκθεση DEP προκάλεσε τόσο προοξειδωτικά όσο και αντιοξειδωτικά αποτελέσματα, έτσι ώστε το αντιοξειδωτικό SOD μειώθηκε σημαντικά με την έκθεση (P<0,01) και η αντιοξειδωτική αναγωγάση γλουταθειόνης αυξήθηκε σημαντικά (P<0,001). Το Emodin ανέστρεψε σημαντικά και τις δύο αυτές διαδικασίες, υποδεικνύοντας την ικανότητα να παρέχει μια προσαρμοστική απόκριση. (Nemmar 2015)

Περιορισμένη από τοξικότητα, δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες για την επίδραση σε καρδιαγγειακές παθήσεις. (Li 2020)

Επιδράσεις στο ΚΝΣ

Emodin παρενέργειες

Σε κυτταρικές σειρές ήπατος και νεφρού in vitro, η τοξικότητα της εμοδίνης που εξαρτάται από τη συγκέντρωση και τον χρόνο έχει αποδειχθεί με πρόκληση απόπτωσης. (Lin 2015) Μια συστηματική ανασκόπηση των ανεπιθύμητων ενεργειών της αλόης-εμοδίνης ανθρακινόνης, προειδοποίηση κατά της χρήσης της χωρίς ισχυρά κλινικά στοιχεία. (Jangra 2022) Ομοίως, μια ανασκόπηση που περιλαμβάνει μελέτες έως τον Σεπτέμβριο του 2020 έχει δημοσιευθεί για το Radix polygoni multiflori. (Li 2020)

Πριν τη λήψη Emodin

Στις βλαστοκύστες ποντικών, η εμοδίνη έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζει την εμβρυϊκή ανάπτυξη μέσω των ενδογενών αποπτωτικών διεργασιών σηματοδότησης με αποτέλεσμα την εμβρυϊκή τοξικότητα σε δόσεις 25, 50 και 75 mcM.Lin 2015

Σε ανθρώπινα αρσενικά σπερματοζωάρια, μελέτες in vitro έχουν δείξει μια δοσοεξαρτώμενη ανασταλτική επίδραση της εμοδίνης στην κινητικότητα του σπέρματος αλλά όχι στη βιωσιμότητα του σπέρματος. Επιπλέον, μέσω των οδών σηματοδότησης της προγεστερόνης, η εμοδίνη μείωσε την ικανότητα του σπέρματος να διεισδύει στα παχύρρευστα μέσα που αντανακλούν τη γυναικεία αναπαραγωγική οδό. Οι μηχανισμοί φαίνεται να σχετίζονται με μειωμένη χωρητικότητα και αντίδραση ακροσωμάτων που προέκυψαν από τη μείωση τόσο των ενδοκυτταρικών επιπέδων ασβεστίου στις κεφαλές των σπερματοζωαρίων όσο και της φωσφορυλίωσης των διεργασιών πρωτεΐνης τυροσίνης που είναι απαραίτητες για την κινητικότητα. Luo 2015

Τρόπος χρήσης Emodin

Δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες για την παροχή συστάσεων για τη δοσολογία.

Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι το emodin υφίσταται εκτεταμένη γλυκουρονιδίωση μετά από χορήγηση από του στόματος που οδηγεί σε εξαιρετικά χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα (λιγότερο από 3%). Ωστόσο, η συγχορήγηση του emodin με πιπερίνη έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει κλινικά τη φαρμακοκινητική του emodin, με 221% αύξηση στην περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC), 258% αύξηση στη μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) και 230% μείωση στην κάθαρση λόγω αναστολή της γλυκουρονιδίωσης. (Di 2015) Μετά από χορήγηση από το στόμα σε αρουραίους, η βιοδιαθεσιμότητα της εμοδίνης και άλλων συστατικών των επεξεργασμένων προϊόντων P. multiflorum ήταν χαμηλότερη σε σύγκριση με το ακατέργαστο προϊόν. (Lin 2015)

Προειδοποιήσεις

In vitro, η μεταλλαξιγένεση της εμοδίνης αποδείχθηκε σε συγκεντρώσεις 80 και 120 mcg/mL μέσω ανάλυσης γονιδιακής μετάλλαξης κινάσης θυμιδίνης.Lin 2015

Η υπερδοσολογία καθαρτικών ανθρακινόνης έχει ως αποτέλεσμα εντερικό πόνο και έντονο διάρροια με επακόλουθη ανισορροπία ηλεκτρολυτών και αφυδάτωση. Η θεραπεία πρέπει να είναι συμπτωματική, με ιδιαίτερη προσοχή στα επίπεδα καλίου και άλλων ηλεκτρολυτών, ειδικά σε ηλικιωμένους ασθενείς και παιδιά. Cortex 2002

Η καρκινογένεση του emodin έχει μελετηθεί με αμφίβολα αποτελέσματα. Srinivas 2007 Το Emodin παρουσιάζει παράδοξα ένα αντιοξειδωτικό δράση καθώς και προοξειδωτική δράσηCai 2008 και έχει δείξει προστατευτικά και τοξικά αποτελέσματα σε κύτταρα γλοιώματος αρουραίου. μια 2ετής μελέτη που διεξήχθη από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου βρήκε αμφίβολα στοιχεία καρκινογένεσης σε αρουραίους.NTP 2001

Τι άλλα φάρμακα θα επηρεάσουν Emodin

Πιθανή παρεμβολή στην απορρόφηση άλλων φαρμάκων με φυτά που περιέχουν ανθρανοειδή, συμπεριλαμβανομένων της σέννας και της κασκάρας.Cortex 2002, Fugh-Berman 2000

Αποποίηση ευθυνών

Έχει καταβληθεί κάθε δυνατή προσπάθεια για να διασφαλιστεί ότι οι πληροφορίες που παρέχονται από το Drugslib.com είναι ακριβείς, μέχρι -ημερομηνία και πλήρης, αλλά δεν παρέχεται καμία εγγύηση για το σκοπό αυτό. Οι πληροφορίες φαρμάκων που περιέχονται εδώ μπορεί να είναι ευαίσθητες στο χρόνο. Οι πληροφορίες του Drugslib.com έχουν συγκεντρωθεί για χρήση από επαγγελματίες υγείας και καταναλωτές στις Ηνωμένες Πολιτείες και επομένως το Drugslib.com δεν εγγυάται ότι οι χρήσεις εκτός των Ηνωμένων Πολιτειών είναι κατάλληλες, εκτός εάν ρητά αναφέρεται διαφορετικά. Οι πληροφορίες φαρμάκων του Drugslib.com δεν υποστηρίζουν φάρμακα, δεν κάνουν διάγνωση ασθενών ή συνιστούν θεραπεία. Οι πληροφορίες για τα φάρμακα του Drugslib.com είναι ένας ενημερωτικός πόρος που έχει σχεδιαστεί για να βοηθά τους αδειοδοτημένους επαγγελματίες υγείας στη φροντίδα των ασθενών τους ή/και να εξυπηρετούν τους καταναλωτές που βλέπουν αυτήν την υπηρεσία ως συμπλήρωμα και όχι ως υποκατάστατο της τεχνογνωσίας, των δεξιοτήτων, της γνώσης και της κρίσης της υγειονομικής περίθαλψης επαγγελματίες.

Η απουσία προειδοποίησης για ένα δεδομένο φάρμακο ή συνδυασμό φαρμάκων σε καμία περίπτωση δεν πρέπει να ερμηνεύεται ως ένδειξη ότι το φάρμακο ή ο συνδυασμός φαρμάκων είναι ασφαλής, αποτελεσματικός ή κατάλληλος για οποιονδήποτε δεδομένο ασθενή. Το Drugslib.com δεν αναλαμβάνει καμία ευθύνη για οποιαδήποτε πτυχή της υγειονομικής περίθαλψης που παρέχεται με τη βοήθεια των πληροφοριών που παρέχει το Drugslib.com. Οι πληροφορίες που περιέχονται στο παρόν δεν προορίζονται να καλύψουν όλες τις πιθανές χρήσεις, οδηγίες, προφυλάξεις, προειδοποιήσεις, αλληλεπιδράσεις με φάρμακα, αλλεργικές αντιδράσεις ή ανεπιθύμητες ενέργειες. Εάν έχετε ερωτήσεις σχετικά με τα φάρμακα που παίρνετε, συμβουλευτείτε το γιατρό, τη νοσοκόμα ή τον φαρμακοποιό σας.

Δημοφιλείς λέξεις-κλειδιά