Entrectinib (Systemic)

Názvy značek: Rozlytrek
Třída drog: Antineoplastická činidla

Použití Entrectinib (Systemic)

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)

Léčba ROS-1-pozitivního metastatického NSCLC (založeno na míře objektivní odpovědi 78 % v kohortě pacientů s ROS-1-pozitivními lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC).

Orphan lék označený FDA pro léčbu TrkA-pozitivního, TrkB-pozitivního, TrkC-pozitivního, ROS-1-pozitivního a ALK-pozitivního NSCLC.

Potvrzení ROS Před zahájením léčby je nutná -1 fúze testem schváleným FDA. V klinických studiích byla přítomnost fúze ROS-1 stanovena fluorescenční in situ hybridizací (FISH) nebo sekvenováním nové generace (NGS).

Solidní nádory s fúzí genu pro tyrosinkinázu neurotrofického receptoru (NTRK)

Léčba solidních nádorů obsahujících fúzi genu NTRK (bez známé získané mutace pro rezistenci) u pacientů s metastatickým onemocněním nebo u pacientů, u kterých se může objevit závažná morbidita po chirurgické resekci a jejichž onemocnění po předchozí léčbě progredovalo nebo ti, kteří nejsou kandidáty na jiné možnosti léčby.

Urychlené schvalování na základě objektivní míry odezvy a trvání odezvy. Pokračování schválení může být podmíněno ověřením a popisem klinického přínosu v potvrzujících studiích.

Foodou pro potraviny a léky určilo léčivo pro vzácná onemocnění pro léčbu solidních nádorů obsahujících fúzi genu NTRK.

Potvrzení fúze NTRK před zahájením léčby je nutné provést test schválený FDA. V klinických studiích byla přítomnost stavu fúze NTRK stanovena NGS nebo jinými testy na bázi nukleových kyselin.

Související drogy

Jak používat Entrectinib (Systemic)

Obecné

Prověření před ošetřením

  • Před zahájením léčby ověřte přítomnost fúze ROS-1 testem schváleným FDA u pacientů s metastatickým NSCLC.
  • Potvrďte přítomnost fúze NTRK pomocí FDA- schválený test před zahájením terapie pro léčbu lokálně pokročilých nebo metastatických solidních nádorů.
  • LVEF u pacientů se symptomy nebo známými rizikovými faktory srdečního selhání.
  • Hladiny kyseliny močové v séru.
  • Interval QT a koncentrace elektrolytů v séru.
  • Ověřte stav těhotenství u žen s reprodukčním potenciálem.

    • Sledování pacienta

  • Sledování známek a příznaků srdečního selhání (např. dušnost , edém).
  • Monitorujte jaterní funkční testy (např. ALT, AST) každé 2 týdny během prvního měsíce léčby, poté měsíčně a podle klinické indikace.

  • Během terapie pravidelně vyhodnocujte hladiny kyseliny močové v séru.
  • Sledujte známky a příznaky hyperurikémie.
  • Během léčby pravidelně sledujte QT interval a koncentrace elektrolytů v séru. Častější sledování může být nezbytné u pacientů s již existujícím prodloužením QTc intervalu nebo rizikovými faktory pro rozvoj prodloužení QTc intervalu (např. QT interval).

    • Opatření při výdeji a podávání

  • Na základě Institutu pro bezpečnou medikační praxi (ISMP) je entrektinib velmi varovný lék, který má zvýšené riziko, že způsobí významné poškození pacienta, když je použit omylem.

    • Podávání

    Perorální podání

    Podávejte perorálně jednou denně bez ohledu na jídlo.

    Tobolky polykejte celé; neotvírejte, nedrťte, nežvýkejte ani nerozpouštějte.

    Dávkování

    Pediatričtí pacienti

    Solidní nádory s NTRK Fusion Oral

    Dospívající ≥12 let s povrchem těla plocha (BSA) >1,5 m2: 600 mg jednou denně. Pokud se nelze vyhnout současnému užívání se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A, upravte dávkování entrektinibu.

    Adolescenti ≥12 let s BSA 1,11–1,5 m2: 500 mg jednou denně.

    Dospívající ve věku ≥12 let s BSA 0,91–1,1 m2: 400 mg jednou denně.

    Pokračujte v terapii, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě.

    Úprava dávkování pro toxicitu perorálně

    Může být nutné dočasné přerušení léčby, snížení dávky a/nebo trvalé vysazení léku ( viz tabulka 2). Pokud je u pediatrických pacientů nutná úprava dávkování, snižte dávkování entrektinibu, jak je popsáno.

    Tabulka 1: Snížení dávky pro toxicitu entrektinibu u pediatrických pacientů

    Úroveň snížení dávky

    Doporučené dávkování u pediatrických pacientů ≥12 let s BSA >1,5 m2

    Doporučené dávkování u pediatrických pacientů ≥12 let s BSA 1,11 až 1,5 m2

    Doporučené dávkování u pediatrických pacientů ≥12 let s BSA 0,91 až 1,1 m2

    Snížení první dávky

    400 mg jednou denně

    400 mg jednou denně

    300 mg jednou denně

    Druhé snížení dávky

    200 mg jednou denně

    200 mg jednou denně

    200 mg jednou denně

    Následné úpravy

    Trvale přerušit léčbu

    Trvale přerušit léčbu

    Trvale přerušit léčbu

    Pokud se objeví nežádoucí reakce, upravte odpovídajícím způsobem léčbu (viz tabulka 2).

    Tabulka 2. Úprava dávkování pro toxicitu entrektinibu

    Nežádoucí reakce a závažnost

    Úprava

    Srdeční selhání

    Stupeň 2 nebo 3

    Přerušit terapii; když toxicita vymizí na stupeň 1 nebo méně, pokračujte ve sníženém dávkování

    Stupeň 4

    Trvale přerušte léčbu

    Účinky na CNS

    Stupeň 2 (nesnesitelné)

    Přerušit léčbu; když toxicita vymizí na výchozí hodnotu nebo stupeň 1 nebo nižší, pokračujte ve stejné nebo snížené dávce

    Stupeň 3

    Přerušte léčbu; když toxicita odezní na výchozí hodnotu nebo stupeň 1 nebo nižší, pokračujte ve sníženém dávkování

    Stupeň 4

    Trvale přerušte léčbu

    Hepatotoxicita

    Stupeň 3

    Přerušit léčbu. Pokud se toxicita upraví na výchozí hodnotu nebo stupeň 1 nebo nižší do 4 týdnů, pokračujte ve stejné dávce; pokud toxicita neustoupí do 4 týdnů, trvale přerušte léčbu

    Obnovte se sníženou dávkou u rekurentních příhod 3. stupně, které vymizí do 4 týdnů

    4. stupně

    Odmítnout terapii. Pokud se toxicita upraví na výchozí hodnotu nebo stupeň 1 nebo nižší do 4 týdnů, pokračujte ve sníženém dávkování; pokud toxicita neustoupí do 4 týdnů, trvale přerušte léčbu

    Trvale přerušte léčbu u rekurentních příhod 4. stupně

    Zvýšené koncentrace ALT nebo AST > 3násobek ULN se současnými koncentracemi celkového bilirubinu > 1,5násobek ULN bez přítomnosti cholestázy nebo hemolýzy

    Trvale přerušit léčbu

    Hyperurikémie

    Symptomatická

    Přerušit léčbu a zahájit léčbu snižující uráty; když se toxicita zlepší, pokračujte ve stejné nebo snížené dávce

    Stupeň 4

    Přerušte léčbu a začněte léčbu snižující uráty; když se toxicita zlepší, pokračujte ve stejné nebo snížené dávce

    Prodloužení QT intervalu

    QTc interval >500 ms

    Pokud je jiná etiologie prodloužení QT intervalu je přítomno: Přestaňte terapii a opravte jiné příčiny prodloužení QT intervalu; pokračovat ve stejné dávce, když se toxicita upraví na výchozí hodnotu

    Pokud není přítomna žádná jiná etiologie prodloužení QT intervalu: Přerušte léčbu; pokračujte ve sníženém dávkování, když toxicita odezní na výchozí hodnotu

    Torsades de pointes, polymorfní komorová tachykardie nebo známky a/nebo příznaky závažné arytmie

    Trvale přerušte léčbu

    Poruchy zraku

    Nové vizuální symptomy, včetně změn, které narušují aktivity každodenního života

    Přestat terapii; když se toxicita zlepší nebo stabilizuje, pokračujte ve stejné nebo snížené dávce

    Stupeň 2 nebo vyšší

    Přerušte léčbu; když se toxicita zlepší nebo stabilizuje, pokračujte ve stejné nebo snížené dávce

    Hematologická toxicita

    Anémie nebo neutropenie 3. nebo 4. stupně

    Přerušit terapie; když se toxicita zlepší na stupeň 2 nebo méně, pokračujte ve stejné nebo snížené dávce

    Jiná toxicita

    Stupeň 3 nebo 4 (klinicky významné)

    Přerušit terapii; pokud se toxicita upraví na výchozí hodnotu nebo stupeň 1 během 4 týdnů, pokračujte ve stejné nebo snížené dávce; pokud toxicita neustoupí do 4 týdnů, trvale přerušte léčbu

    Trvale přerušte u rekurentních příhod 4. stupně

    Dospělí

    NSCLC perorálně

    600 mg jednou denně. Pokračujte v léčbě, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě.

    Pokud se nelze vyhnout současnému užívání se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A, upravte dávkování entrektinibu.

    Solidní nádory s NTRK Fusion Oral

    600 mg jednou denně. Pokračujte v léčbě, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě.

    Pokud se nelze vyhnout současnému užívání se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A, upravte dávkování entrektinibu.

    Úprava dávkování pro toxicitu perorálně

    Dočasné přerušení může být nezbytné snížení dávky a/nebo trvalé vysazení léku. Doporučení pro úpravu dávkování pro toxicitu u pediatrických pacientů platí také pro dospělé (viz tabulka 2). Pokud je u dospělých nutná úprava dávkování, snižte dávku entrektinibu, jak je popsáno v tabulce 3.

    Tabulka 3. Snížení dávky pro toxicitu entrektinibu u dospělých.1

    Úroveň snížení dávky

    Doporučené dávkování

    Snížení první dávky

    400 mg jednou denně

    Druhé snížení dávky

    200 mg jednou denně

    Následná úprava

    Trvale vysadit entrektinib

    Speciální populace

    Poškození jater

    Mírné poškození jater (celková koncentrace bilirubinu ≤1,5násobek ULN): Není nutná úprava dávkování.

    Poškození ledvin

    Mírné nebo středně těžké poškození ledvin (Clcr 30 až <90 ml/min): Není nutná žádná úprava dávkování.

    Geriatričtí pacienti

    Žádná konkrétní doporučení ohledně dávkování.

    Varování

    Kontraindikace
  • VýroBCe neuvádí žádné známé.
    • Varování/Opatření

    Srdeční selhání

    Bylo hlášeno srdeční selhání; střední doba do nástupu je 2 měsíce. Vymizí u 75 % pacientů po zahájení vhodné léčby srdečního selhání a přerušení nebo vysazení léku.

    Před zahájením léčby zhodnoťte LVEF u pacientů se symptomy nebo známými rizikovými faktory srdečního selhání. Sledujte známky a příznaky srdečního selhání (např. dušnost, edém). U pacientů s myokarditidou se sníženou ejekční frakcí nebo bez ní může diagnóza vyžadovat zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo srdeční biopsii. Pokud dojde k novému propuknutí nebo zhoršení srdečního selhání, přerušte léčbu, zahajte vhodnou léčbu srdečního selhání a znovu zhodnoťte LVEF; může být nezbytné snížení dávky nebo trvalé přerušení léčby. a

    Účinky na CNS

    Entrectinib může způsobit řadu nežádoucích účinků na CNS včetně kognitivních poruch, poruch nálady, závratí a poruch spánku.

    Informujte pacienty a jejich pečovatele o riziku nežádoucí účinky na CNS. Poraďte pacientům, aby neřídili nebo neobsluhovali nebezpečné stroje, pokud pociťují nežádoucí účinky na CNS. Pokud se vyskytnou nežádoucí účinky na CNS, může být nutné přerušit léčbu, snížit dávku nebo léčbu trvale přerušit.

    Zlomeniny

    Byly hlášeny zlomeniny, většinou postihující dolní končetinu (např. kyčelní, femorální nebo tibiální diafýza). Někdy spojeno s traumatem (např. pádem) u dospělých a s minimálním nebo žádným traumatem u dětských pacientů. Radiografické abnormality, které potenciálně indikují kostní metastázy hlášené u některých pacientů.

    Okamžitě vyhodnoťte pacienty se známkami nebo příznaky zlomeniny (např. bolest, změny pohyblivosti, deformace). Vliv na hojení známých zlomenin nebo dlouhodobé riziko zlomenin není známo.

    Hepatotoxicita

    Hepatotoxicita hlášena; střední doba do nástupu zvýšených koncentrací AST nebo ALT je 2 týdny.

    Monitorujte jaterní funkční testy (např. ALT, AST) každé 2 týdny během prvního měsíce léčby, poté měsíčně a podle klinické indikace . Pokud se objeví hepatotoxicita, může být nutné přerušit léčbu, snížit dávku nebo léčbu trvale přerušit.

    Hyperurikémie

    Hlášená hyperurikémie, někdy symptomatická. Hyperurikémie 4. stupně (spojená se syndromem rozpadu tumoru) vedla u jednoho pacienta k úmrtí.

    Před zahájením léčby entrektinibem a poté pravidelně v průběhu léčby stanovte hladiny kyseliny močové v séru. Sledujte u pacientů známky a příznaky hyperurikémie. U pacientů se známkami nebo příznaky hyperurikémie zahajte léčbu snižující uráty podle klinické indikace a přerušte léčbu entrektinibem; může být nutné snížení dávky.

    Prodloužení QT intervalu

    Bylo hlášeno prodloužení QTc intervalu.

    Monitorujte QT interval a koncentrace elektrolytů na začátku a pravidelně během léčby. Častější sledování může být nezbytné u pacientů s již existujícím prodloužením QTc intervalu nebo rizikovými faktory pro rozvoj prodloužení QTc intervalu (např. QT interval). Pokud dojde k prodloužení QTc intervalu, může být nutné dočasné přerušení léčby entrektinibem, snížení dávky nebo trvalé přerušení léčby.

    Poruchy zraku

    Hlášené poruchy vidění (tj. rozmazané vidění, fotofobie, diplopie, zhoršení zraku, fotopsie, šedý zákal, sklivce).

    U pacientů, kteří hlásí nové zrakové příznaky , včetně změn, které narušují aktivity každodenního života, dočasně přerušit léčbu entrektinibem a provést oftalmologické vyšetření, jak je klinicky vhodné; může být nutné snížení dávky.

    Fetální/neonatální morbidita a mortalita

    Může způsobit poškození plodu. Teratogenita a embryofetální toxicita (tj. snížená hmotnost plodu, snížená osifikace skeletu) prokázaná u zvířat.

    Zprávy v literatuře u jedinců s vrozenými mutacemi v dráze tropomyosinového receptoru kinázy (Trk) naznačují, že může být snížená signalizace zprostředkovaná Trk spojené s obezitou, opožděným vývojem, kognitivní poruchou, necitlivostí na bolest a anhidrózou.

    Během terapie se vyvarujte těhotenství. Před zahájením léčby entrektinibem u žen s reprodukčním potenciálem proveďte těhotenský test. Ženy s reprodukčním potenciálem by měly během užívání léku a ≥ 5 týdnů po poslední dávce používat účinné metody antikoncepce. Muži, kteří jsou partnery takových žen, by měli během užívání léku a po dobu 3 měsíců po poslední dávce používat účinné metody antikoncepce. Pokud se používá během těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní, upozorněte pacientku na potenciální riziko pro plod.

    Specifické populace

    Těhotenství

    Může způsobit poškození plodu.

    Kojení

    Není známo, zda se entrektinib nebo jeho metabolity distribuují do lidského mléka nebo ovlivňují produkci mléka nebo kojení.

    Přerušte kojení během léčby a na 1 týden po poslední dávce.

    Pediatrické použití

    Bezpečnost a účinnost nebyla stanovena u pediatrických pacientů s NSCLC.

    Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů ≥12 let se solidními nádory obsahujícími fúzi genu NTRK jsou podpořeny extrapolací údajů ze 3 nesrovnávacích studií u dospělých a omezenými údaji o bezpečnosti u 30 dětských pacientů. Neutropenie 3. nebo 4. stupně, zlomeniny, přírůstek hmotnosti, trombocytopenie, lymfopenie, zvýšení koncentrací γ-glutamyltransferázy (GGT, γ-glutamyltranspeptidáza, GGTP) a infekce související se zařízením se vyskytovaly častěji u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými.

    Geriatrické použití

    Nedostatečné zkušenosti u pacientů ve věku ≥ 65 let, aby bylo možné určit, zda je účinnost a bezpečnost podobná jako u mladších dospělých.

    Poškození jater

    Mírné poškození jater (celková koncentrace bilirubinu ≤ 1,5 násobek ULN): Žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku.

    Účinek středně těžkého poškození jater (celkový bilirubin > 1,5–3násobek ULN při jakékoli aspartátaminotransferáze) nebo těžkého poškození jater (celkový bilirubin > 3násobek ULN při jakémkoli aspartátaminotransferáza) na farmakokinetice nebyla stanovena.

    Zvažte poměr rizika a přínosu u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater. U těchto pacientů sledujte častěji nežádoucí účinky, protože u nich může být zvýšené riziko nežádoucích účinků.

    Renální poškození

    Mírné až středně těžké poškození ledvin (Clcr 30 až <90 ml/min): Žádný klinicky významný účinek na farmakokinetika.

    Vliv těžkého poškození ledvin (Clcr <30 ml/min) na farmakokinetiku nebyl stanoven.

    Časté nežádoucí účinky

    Nežádoucí účinky (≥20 %): únava, zácpa, dysgeuzie, edém, závratě, průjem, nevolnost, dysestézie, dyspnoe, myalgie, kognitivní poruchy, zvýšená hmotnost, kašel , zvracení, pyrexie, artralgie a poruchy zraku.

    Co ovlivní další léky Entrectinib (Systemic)

    Metabolizován hlavně CYP3A4 za vzniku M5 (hlavní aktivní metabolit) a v menší míře izoenzymy CYP 2C9 a 1C19.

    Entrectinib není substrátem P-glykoproteinu (P-gp) ani protein rezistence rakoviny prsu (BCRP), ale M5 je substrátem P-gp i BCRP.

    Entrectinib ani M5 nejsou substrátem transportního proteinu organického aniontu (OATP) 1B1 nebo 1B3.

    Léky a potraviny ovlivňující jaterní mikrozomální enzymy

    Silné inhibitory CYP3A: Možná zvýšená systémová expozice a zvýšená toxicita entrektinibu. Vyhněte se současnému užívání. Pokud se nelze vyhnout současnému užívání u dospělých a pediatrických pacientů ve věku ≥12 let s BSA >1,5 m2, snižte dávkování entrektinibu na 100 mg jednou denně. Když je současné užívání silného inhibitoru CYP3A přerušeno, vraťte dávkování entrektinibu (po 3–5 poločasech eliminace inhibitoru CYP3A) na dávkování používané před zahájením podávání silného inhibitoru CYP3A.

    Středně silné inhibitory CYP3A: Možná zvýšená systémová expozice a zvýšená toxicita entrektinibu. Vyhněte se současnému užívání. Pokud se nelze vyhnout současnému užívání u dospělých a pediatrických pacientů ve věku ≥12 let s BSA >1,5 m2, snižte dávkování entrektinibu na 200 mg jednou denně. Když je současné užívání středně silného inhibitoru CYP3A přerušeno, vraťte dávkování entrektinibu (po 3–5 eliminačních poločasech inhibitoru CYP3A) na dávkování používané před zahájením léčby středně silným inhibitorem CYP3A.

    Induktory CYP3A : Možná snížená systémová expozice a snížená terapeutická účinnost entrektinibu. Vyhněte se současnému užívání.

    Léky, které prodlužují QT interval

    Protože entrektinib je spojován s prodloužením QT intervalu, vyhněte se současnému užívání s jinými léky, o kterých je známo, že mohou prodlužovat QT interval.

    Specifické léky a potraviny

    Léky nebo potraviny

    Interakce

    Komentáře

    Digoxin

    Maximální koncentrace digoxinu vzrostly o 28 % a AUC o 18 %.

    Efavirenz

    Očekává se snížení systémové expozice entrektinibu

    Vyhněte se současnému užívání

    Erythromycin

    Očekává se zvýšená systémová expozice entrektinibu

    Vyhněte se současnému užívání; pokud se nelze vyhnout současnému užívání u dospělých a pediatrických pacientů ve věku ≥12 let s BSA >1,5 m2, snižte dávkování entrektinibu na 200 mg jednou denně

    Když je erytromycin vysazen, vraťte dávkování entrektinibu (po 3–5 eliminační poločasy erythromycinu) k předchozímu dávkování

    Grapfruitová šťáva

    Možná zvýšená systémová expozice entrektinibu

    Vyhněte se současnému užívání

    Itrakonazol

    Zvýšení maximální plazmatické koncentrace a AUC entrektinibu 1,7krát a 6krát, v tomto pořadí

    Vyhněte se současnému užívání; pokud se nelze vyhnout současnému užívání u dospělých a pediatrických pacientů ve věku ≥12 let s BSA >1,5 m2, snižte dávkování entrektinibu na 100 mg jednou denně

    Když je itrakonazol vysazen, vraťte dávkování entrektinibu (po 3–5 eliminační poločasy itrakonazolu) po předchozí dávce

    Lansoprazol

    Maximální koncentrace entrektinibu a AUC se snížily o 23 a 25 %, v tomto pořadí

    Midazolam

    Maximální koncentrace midazolamu klesly o 21 % a AUC se zvýšily o 50 %

    Rifampin

    Maximální koncentrace entrektinibu poklesly o 56 % a AUC o 77 %.

    Vyhněte se současnému užívání

    Odmítnutí odpovědnosti

    Vynaložili jsme veškeré úsilí, abychom zajistili, že informace poskytované na webu Drugslib.com jsou přesné a aktuální -datum a úplné, ale v tomto smyslu není poskytována žádná záruka. Informace o léčivech zde uvedené mohou být časově citlivé. Informace Drugslib.com byly sestaveny pro použití zdravotnickými lékaři a spotřebiteli ve Spojených státech, a proto Drugslib.com nezaručuje, že použití mimo Spojené státy jsou vhodné, pokud není výslovně uvedeno jinak. Informace o drogách na webu Drugslib.com nepodporují léky, nediagnostikují pacienty ani nedoporučují terapii. Informace o lécích na webu Drugslib.com jsou informačním zdrojem, který má pomáhat licencovaným lékařům v péči o jejich pacienty a/nebo sloužit spotřebitelům, kteří tuto službu vnímají jako doplněk, a nikoli náhradu za odborné znalosti, dovednosti, znalosti a úsudek zdravotní péče. praktikující.

    Neexistence varování pro daný lék nebo lékovou kombinaci by v žádném případě neměla být vykládána tak, že naznačuje, že lék nebo léková kombinace je pro daného pacienta bezpečná, účinná nebo vhodná. Drugslib.com nepřebírá žádnou odpovědnost za jakýkoli aspekt zdravotní péče poskytované s pomocí informací, které poskytuje Drugslib.com. Informace obsažené v tomto dokumentu nejsou určeny k pokrytí všech možných použití, pokynů, opatření, varování, lékových interakcí, alergických reakcí nebo nežádoucích účinků. Máte-li otázky týkající se léků, které užíváte, zeptejte se svého lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka.

    Populární klíčová slova