Entrectinib (Systemic)

Торговые марки: Rozlytrek
Класс препарата: Противоопухолевые агенты

Использование Entrectinib (Systemic)

Немелкоклеточный рак легких (НМРЛ)

Лечение ROS-1-положительного метастатического НМРЛ (на основе частоты объективного ответа 78% в когорте пациентов с ROS-1-положительным локально) распространенный или метастатический НМРЛ).

Назначен FDA орфанным препаратом для лечения TrkA-положительного, TrkB-положительного, TrkC-положительного, ROS-1-положительного и ALK-положительного НМРЛ.

Подтверждение АФК. Перед началом терапии необходимо слияние -1 с помощью теста, одобренного FDA. В клинических исследованиях наличие слияния ROS-1 определялось с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или секвенирования следующего поколения (NGS).

Солидные опухоли со слиянием генов нейротрофических рецепторов тирозинкиназы (NTRK)

Лечение солидных опухолей, несущих слияние генов NTRK (без известной приобретенной мутации, вызывающей резистентность), у пациентов с метастатическим заболеванием или у тех, у кого может возникнуть тяжелые заболевания после хирургической резекции и чье заболевание прогрессировало после предшествующей терапии, или те, кто не является кандидатом на другие варианты лечения.

Ускоренное одобрение на основе объективной частоты ответов и продолжительности ответа. Дальнейшее одобрение может зависеть от проверки и описания клинической пользы в подтверждающих исследованиях.

FDA назначило препарат-орфан для лечения солидных опухолей, несущих слияние генов NTRK.

Подтверждение слияния NTRK. до начала терапии необходимо пройти одобренный FDA тест. В клинических исследованиях наличие статуса слияния NTRK определялось с помощью NGS или других тестов на основе нуклеиновых кислот.

Родственные наркотики

Как использовать Entrectinib (Systemic)

Общие

Скрининг перед лечением

  • Подтвердите наличие слияния ROS-1 с помощью теста, одобренного FDA, у пациентов с метастатическим НМРЛ до начала терапии.
  • Подтвердите наличие слияния NTRK с FDA- одобренный тест перед началом терапии для лечения местно-распространенных или метастатических солидных опухолей.
  • ФВ ЛЖ у пациентов с симптомами или известными факторами риска сердечной недостаточности.
  • Уровни мочевой кислоты в сыворотке.
  • Интервал QT и концентрации электролитов в сыворотке.
  • Проверить статус беременности у женщин репродуктивного потенциала.

    • Мониторинг пациента

  • Отслеживание признаков и симптомов сердечной недостаточности (например, одышки) , отеки).
  • Мониторируйте функциональные пробы печени (например, АЛТ, АСТ) каждые 2 недели в течение первого месяца терапии, затем ежемесячно и по клиническим показаниям.

    >
  • Периодически оценивайте уровень мочевой кислоты в сыворотке крови во время терапии.
  • Отслеживайте признаки и симптомы гиперурикемии.

  • Во время терапии периодически контролируйте интервал QT и концентрацию электролитов в сыворотке. Более частый мониторинг может быть необходим пациентам с ранее существовавшим удлинением интервала QTc или факторами риска развития удлинения интервала QTc (например, синдромом удлиненного интервала QT, клинически значимой брадиаритмией, тяжелой или неконтролируемой сердечной недостаточностью, электролитными нарушениями, одновременным приемом препаратов, которые, как известно, удлиняют интервал QTc). Интервал QT).

    • Меры предосторожности при дозировании и применении

  • По данным Института безопасной медицинской практики (ISMP), энтектиниб является препарат повышенной готовности, который имеет повышенный риск причинения значительного вреда пациенту при ошибочном применении.

    • Применение

    Прием внутрь

    Принимать перорально один раз в день независимо от еды.

    Капсулы глотать целиком; не открывайте, не раздавливайте, не разжевывайте и не растворяйте.

    Дозировка

    Детские пациенты

    Солидные опухоли со слиянием NTRK Оральный

    Подростки ≥12 лет с поверхностью тела площадь (BSA) > 1,5 м2: 600 мг один раз в день. Если нельзя избежать одновременного применения с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A, скорректируйте дозу энтректиниба.

    Подростки ≥12 лет с ППБ 1,11–1,5 м2: 500 мг один раз в день.

    Подростки ≥12 лет с ППБ 0,91–1,1 м2: 400 мг однократно ежедневно.

    Продолжайте терапию до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    Изменение дозы в связи с токсичностью. Пероральный

    Может потребоваться временное прерывание терапии, снижение дозы и/или постоянное прекращение приема препарата ( см. таблицу 2). Если у педиатрических пациентов требуется изменение дозировки, уменьшите дозу энтректиниба, как описано.

    Таблица 1. Снижение дозы при токсичности энтректиниба у педиатрических пациентов

    Уровень снижения дозы

    Рекомендуемая дозировка для педиатрических пациентов ≥12 лет с ППТ >1,5 м2

    Рекомендуемая дозировка для педиатрических пациентов ≥12 лет с ППТ от 1,11 до 1,5 м2

    Рекомендуемая дозировка для детей в возрасте ≥12 лет с ППТ от 0,91 до 1,1 м2

    Снижение первой дозы

    400 мг один раз в день

    400 мг один раз в день

    300 мг один раз в день

    Второе снижение дозы

    200 мг один раз в день

    200 мг один раз в день

    200 мг один раз в день

    Последующие изменения

    Навсегда прекратить терапию

    Навсегда прекратить терапию

    Навсегда прекратить терапию

    При возникновении нежелательной реакции измените лечение соответствующим образом (см. Таблицу 2).

    Таблица 2. Изменение дозировки с учетом токсичности энтректиниба

    Побочные реакции и тяжесть

    Модификация

    Сердечная недостаточность

    2 или 3 степень

    Отказаться от терапии; когда токсичность снижается до степени 1 или ниже, возобновите терапию в пониженной дозировке.

    Степень 4

    Навсегда прекратите терапию

    Влияние на ЦНС

    2 степень (непереносимая)

    Отказаться от терапии; когда токсичность снижается до исходного уровня или степени 1 или ниже, возобновите терапию в той же или уменьшенной дозе.

    Степень 3

    Приостановить терапию; когда токсичность снижается до исходного уровня или степени 1 или ниже, возобновите терапию в уменьшенной дозе

    Степень 4

    Навсегда прекратите терапию

    Гепатотоксичность

    3 степень

    Отменить терапию. Если токсичность снижается до исходного уровня или степени 1 или менее в течение 4 недель, возобновите прием в той же дозировке; если токсичность не проходит в течение 4 недель, полностью прекратите терапию.

    Возобновите терапию в пониженной дозе при рецидивирующих явлениях 3-й степени, которые проходят в течение 4 недель.

    4-я степень

    Отказаться от терапии. Если токсичность снижается до исходного уровня или степени 1 или менее в течение 4 недель, возобновите прием в уменьшенной дозировке; если токсичность не проходит в течение 4 недель, полностью прекратите терапию.

    Навсегда прекратите терапию при рецидивирующих явлениях 4-й степени.

    Повышение концентрации АЛТ или АСТ > в 3 раза превышает верхнюю границу нормы с сопутствующими концентрациями общего билирубина > В 1,5 раза выше ВГН при отсутствии холестаза или гемолиза.

    Навсегда прекратить терапию

    Гиперурикемия

    Симптоматично

    Отменить терапию и начать уратснижающую терапию; при улучшении токсичности возобновить прием в той же или уменьшенной дозе

    Степень 4

    Отказаться от терапии и начать уратснижающую терапию; когда токсичность улучшится, возобновите прием в той же или уменьшенной дозе.

    Удлинение интервала QT

    Интервал QTc >500 мс

    При другой этиологии удлинения интервала QT: приостановить терапию и устранить другие причины удлинения интервала QT; возобновите прием в той же дозировке, когда токсичность нормализуется до исходного уровня.

    Если нет другой этиологии удлинения интервала QT: приостановить терапию; возобновить прием в пониженной дозе, когда токсичность нормализуется до исходного уровня.

    Пуантистая тахикардия, полиморфная желудочковая тахикардия или признаки и/или симптомы серьезной аритмии.

    Навсегда прекратить терапию

    Нарушения зрения

    Новые зрительные симптомы, включая изменения, мешающие повседневной жизни

    Отказаться от терапии; когда токсичность улучшится или стабилизируется, возобновите терапию в той же или уменьшенной дозе.

    Степень 2 или выше

    Приостановить терапию; когда токсичность улучшится или стабилизируется, возобновите прием в той же или уменьшенной дозе

    Гематологическая токсичность

    Анемия или нейтропения 3 или 4 степени

    Отложить терапия; когда токсичность улучшится до 2-й степени или ниже, возобновите лечение в той же или уменьшенной дозе

    Другая токсичность

    3-я или 4-я степень (клинически значимая)

    Отказаться от терапии; если токсичность снижается до исходного уровня или степени 1 в течение 4 недель, возобновите прием в той же или уменьшенной дозе; если токсичность не проходит в течение 4 недель, окончательно прекратите терапию.

    Навсегда прекратите лечение при рецидивирующих явлениях 4 степени.

    Взрослые

    НМРЛ Перорально

    600 мг один раз в день. Продолжайте терапию до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

    Если невозможно избежать одновременного применения с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A, скорректируйте дозировку энтректиниба.

    Солидные опухоли с NTRK Fusion Перорально

    600 мг раз в день. Продолжайте терапию до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

    Если невозможно избежать одновременного применения с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A, скорректируйте дозировку энтректиниба.

    Изменение дозы в зависимости от токсичности Пероральный

    Временное прекращение приема может потребоваться терапия, снижение дозировки и/или постоянное прекращение приема препарата. Рекомендации по изменению дозировки в связи с токсичностью у детей также применимы и к взрослым (см. Таблицу 2). Если у взрослых требуется изменение дозировки, уменьшите дозу энтректиниба, как описано в Таблице 3.

    Таблица 3. Снижение дозы при токсичности энтректиниба у взрослых.1

    Уровень снижения дозы

    Рекомендуемая дозировка

    Снижение первой дозы

    400 мг один раз в день

    Второе снижение дозы

    200 мг один раз в день

    Последующая модификация

    Постоянная отмена энтректиниба

    Особые группы населения

    Нарушение функции печени

    Легкое нарушение функции печени (концентрация общего билирубина в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы): коррекция дозы не требуется.

    Почечная недостаточность

    Легкая или умеренная почечная недостаточность (клиренс от 30 до <90 мл/мин): коррекция дозы не требуется.

    Гериатрические пациенты

    Конкретных рекомендаций по дозировке нет.< /п>

    Предупреждения

    Противопоказания
  • Производитель заявляет, что они неизвестны.
    • Предупреждения/меры предосторожности

    Сердечная недостаточность

    Сообщено о сердечной недостаточности; среднее время до начала заболевания составляет 2 месяца. Регрессирует у 75% пациентов после начала соответствующего лечения сердечной недостаточности и прерывания или отмены препарата.

    Оцените ФВЛЖ до начала терапии у пациентов с симптомами или известными факторами риска сердечной недостаточности. Следите за признаками и симптомами сердечной недостаточности (например, одышка, отеки). У пациентов с миокардитом со сниженной фракцией выброса или без нее для диагностики может потребоваться магнитно-резонансная томография (МРТ) или биопсия сердца. При возникновении или ухудшении сердечной недостаточности прервите терапию, начните соответствующую терапию сердечной недостаточности и повторно оцените ФВЛЖ; Может потребоваться снижение дозировки или постоянное прекращение терапии. и

    Воздействие на ЦНС

    Энтректиниб может вызывать различные неблагоприятные эффекты на ЦНС, включая когнитивные нарушения, расстройства настроения, головокружение и нарушения сна.

    Информируйте пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними, о риске неблагоприятное воздействие на ЦНС. Посоветуйте пациентам не управлять автомобилем и не работать с опасными механизмами, если они испытывают неблагоприятные последствия для ЦНС. При возникновении побочных эффектов со стороны ЦНС может потребоваться прерывание терапии, снижение дозы или окончательное прекращение терапии.

    Переломы

    Сообщалось о переломах, в основном затрагивающих нижние конечности (например, бедра, бедренной или большеберцовой кости). Иногда связано с травмой (например, падением) у взрослых и с минимальной травмой или ее отсутствием у детей. У некоторых пациентов наблюдались рентгенологические отклонения, потенциально указывающие на метастазы в кости.

    Незамедлительно обследуйте пациентов с признаками или симптомами перелома (например, боль, изменения подвижности, деформация). Влияние на заживление известных переломов или долгосрочный риск переломов неизвестно.

    Гепатотоксичность

    Сообщается о гепатотоксичности; среднее время до появления повышенных концентраций АСТ или АЛТ составляет 2 недели.

    Мониторируйте функциональные тесты печени (например, АЛТ, АСТ) каждые 2 недели в течение первого месяца терапии, затем ежемесячно и по клиническим показаниям. . При возникновении гепатотоксичности может потребоваться прерывание терапии, снижение дозы или окончательное прекращение терапии.

    Гиперурикемия

    Сообщалось о гиперурикемии, иногда симптоматической. Гиперурикемия 4 степени (связанная с синдромом лизиса опухоли) привела к смерти одного пациента.

    Оценивайте уровень мочевой кислоты в сыворотке крови до начала приема энтректиниба, а затем периодически во время терапии. Мониторинг пациентов на наличие признаков и симптомов гиперурикемии. У пациентов с признаками или симптомами гиперурикемии следует начать уратснижающую терапию по клиническим показаниям и прервать терапию энтректинибом; может потребоваться снижение дозировки.

    Удлинение интервала QT

    Сообщается об удлинении интервала QTc.

    Мониторируйте интервал QT и концентрацию электролитов на исходном уровне и периодически во время терапии. Более частый мониторинг может быть необходим пациентам с ранее существовавшим удлинением интервала QTc или факторами риска развития удлинения интервала QTc (например, синдромом удлиненного интервала QT, клинически значимой брадиаритмией, тяжелой или неконтролируемой сердечной недостаточностью, электролитными нарушениями, одновременным приемом препаратов, которые, как известно, удлиняют интервал QTc). интервал QT). Если происходит удлинение интервала QTc, может потребоваться временное прекращение терапии энтректинибом, снижение дозы или постоянное прекращение терапии.

    Нарушения зрения

    Сообщается о нарушениях зрения (т. е. нечеткость зрения, светобоязнь, диплопия, нарушения зрения, фотопсия, катаракта, помутнения в стекловидном теле).

    У пациентов, которые сообщают о новых зрительных симптомах , включая изменения, которые мешают повседневной деятельности, временно прервать терапию энтректинибом и провести офтальмологическое обследование, если это клинически целесообразно; может потребоваться снижение дозировки.

    Заболеваемость и смертность плода/неонатального периода

    Может нанести вред плоду. Тератогенность и эмбриофетальная токсичность (т.е. снижение массы плода, снижение скелетной оссификации) продемонстрированы на животных.

    Литературные сообщения о людях с врожденными мутациями в пути киназы тропомиозинового рецептора (Trk) предполагают, что снижение Trk-опосредованной передачи сигналов может быть связано с ожирением, задержкой развития, когнитивными нарушениями, нечувствительностью к боли и ангидрозом.

    Избегайте беременности во время терапии. Перед началом применения энтректиниба у женщин репродуктивного потенциала выполните тест на беременность. Женщинам репродуктивного потенциала следует использовать эффективные методы контрацепции во время приема препарата и в течение ≥5 недель после приема последней дозы. Мужчинам, являющимся партнерами таких женщин, следует использовать эффективные методы контрацепции во время приема препарата и в течение 3 месяцев после приема последней дозы. При использовании во время беременности или если пациентка забеременела, сообщите пациентке о потенциальной опасности для плода.

    Особые группы населения

    Беременность

    Может нанести вред плоду.

    Лактация

    Неизвестно, проникают ли энтректиниб или его метаболиты в грудное молоко или влияют ли на выработку молока или кормление грудью младенцев.

    Прекратите кормление грудью во время терапии и в течение 1 недели после приема последней дозы.

    Использование в педиатрических целях

    Безопасность и эффективность не установлены у педиатрических пациентов с НМРЛ.

    Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов ≥12 лет с солидными опухолями, содержащими слияние генов NTRK, подтверждается экстраполяцией данных 3 несравнительных исследований у взрослых и ограниченными данными по безопасности у 30 пациентов детского возраста. Нейтропения 3 или 4 степени, переломы, увеличение массы тела, тромбоцитопения, лимфопения, повышение концентрации γ-глутамилтрансферазы (GGT, γ-глутамилтранспептидазы, GGTP) и инфекции, связанные с устройством, возникали чаще у педиатрических пациентов по сравнению со взрослыми.

    Гериатрическое применение

    Недостаточный опыт у пациентов в возрасте ≥65 лет, чтобы определить, аналогичны ли эффективность и безопасность таковым у более молодых людей.

    Печеночная недостаточность

    Легкая печеночная недостаточность (общая концентрация билирубина <1,5). раз выше ВГН): нет клинически значимого влияния на фармакокинетику.

    Влияние умеренного нарушения функции печени (общий билирубин > 1,5–3 раз выше ВГН при применении любой аспартатаминотрансферазы) или тяжелой печеночной недостаточности (общий билирубин > в 3 раза выше ВГН при применении любой аспартатаминотрансфераза) фармакокинетика не установлена.

    Рассмотрите соотношение риск/польза у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. Чаще наблюдайте за побочными реакциями у этих пациентов, поскольку они могут подвергаться повышенному риску возникновения побочных реакций.

    Нарушение функции почек

    Легкая или умеренная почечная недостаточность (клиренс от 30 до <90 мл/мин): нет клинически значимого влияния на фармакокинетика.

    Влияние тяжелой почечной недостаточности (клиренс <30 мл/мин) на фармакокинетику не установлено.

    Распространенные побочные эффекты

    Побочные эффекты (≥20%): утомляемость, запор, нарушение вкуса, отеки, головокружение, диарея, тошнота, дизестезия, одышка, миалгия, когнитивные нарушения, увеличение веса, кашель. , рвота, лихорадка, артралгия и нарушения зрения.

    На какие другие лекарства повлияют Entrectinib (Systemic)

    Метаболизируется преимущественно CYP3A4 с образованием M5 (основной активный метаболит) и в меньшей степени изоферментами CYP 2C9 и 1C19.

    Энтректиниб не является субстратом P-гликопротеина (P-gp) или белок устойчивости к раку молочной железы (BCRP), но M5 является субстратом как P-gp, так и BCRP.

    Ни энтректиниб, ни M5 не являются субстратами белка-переносчика органических анионов (OATP) 1B1 или 1B3.

    Лекарственные средства и пищевые продукты, влияющие на микросомальные ферменты печени

    Мощные ингибиторы CYP3A: возможно усиление системного воздействия и повышенная токсичность энтректиниба. Избегайте одновременного применения. Если нельзя избежать одновременного применения у взрослых и детей в возрасте ≥12 лет с ППТ >1,5 м2, уменьшите дозу энтректиниба до 100 мг один раз в день. При прекращении одновременного применения мощного ингибитора CYP3A верните дозу энтректиниба (после 3–5 периодов полувыведения ингибитора CYP3A) к дозе, использовавшейся до начала приема мощного ингибитора CYP3A.

    Умеренные ингибиторы CYP3A.

    Умеренные ингибиторы CYP3A CYP3A: возможно повышенное системное воздействие и повышенная токсичность энтректиниба. Избегайте одновременного применения. Если нельзя избежать одновременного применения у взрослых и детей старше 12 лет с ППТ >1,5 м2, уменьшите дозу энтректиниба до 200 мг один раз в день. При прекращении одновременного применения умеренного ингибитора CYP3A верните дозу энтректиниба (после 3–5 периодов полувыведения ингибитора CYP3A) к дозе, использовавшейся до начала приема умеренного ингибитора CYP3A.

    Индукторы CYP3A. : Возможно снижение системного воздействия и снижение терапевтической эффективности энтректиниба. Избегайте одновременного применения.

    Препараты, удлиняющие интервал QT

    Поскольку энтректиниб связан с удлинением интервала QT, избегайте одновременного применения с другими препаратами с известным потенциалом удлинения интервала QT.

    Конкретные лекарства и продукты питания

    Лекарства или продукты питания

    Взаимодействие

    Комментарии

    Дигоксин

    Пиковые концентрации дигоксина и AUC увеличились на 28 и 18% соответственно

    Эфавиренз

    Ожидается снижение системного воздействия энтректиниба

    Избегайте одновременного применения

    Эритромицина

    Ожидается повышенное системное воздействие энтректиниба

    Избегайте одновременного применения; если одновременного применения нельзя избежать у взрослых и детей в возрасте ≥12 лет с BSA >1,5 м2, уменьшите дозу энтректиниба до 200 мг один раз в день

    При отмене эритромицина верните дозу энтректиниба (через 3–5 период полувыведения эритромицина) до предыдущей дозы

    Грейпфрутовый сок

    Возможно повышенное системное воздействие энтректиниба

    Избегайте одновременного применения

    Итраконазола

    Повышение пиковой концентрации в плазме и AUC энтректиниба в 1,7 и 6 раз соответственно

    Избегайте одновременного применения; если одновременного применения нельзя избежать у взрослых и детей в возрасте ≥12 лет с BSA >1,5 м2, уменьшите дозу энтректиниба до 100 мг один раз в день

    При отмене итраконазола верните дозу энтректиниба (через 3–5 период полувыведения итраконазола) по сравнению с предыдущей дозой

    Лансопразол

    Пиковые концентрации энтектиниба и AUC снизились на 23 и 25 % соответственно

    Мидазолам

    Пиковая концентрация мидазолама снизилась на 21 %, а AUC увеличилась на 50 %

    Рифампицин

    Пиковые концентрации энтректиниба и AUC снизились на 56 и 77% соответственно

    Избегайте одновременного применения

    Отказ от ответственности

    Мы приложили все усилия, чтобы гарантировать, что информация, предоставляемая Drugslib.com, является точной и соответствует -дата и полная информация, но никаких гарантий на этот счет не предоставляется. Содержащаяся здесь информация о препарате может меняться с течением времени. Информация Drugslib.com была собрана для использования медицинскими работниками и потребителями в Соединенных Штатах, и поэтому Drugslib.com не гарантирует, что использование за пределами Соединенных Штатов является целесообразным, если специально не указано иное. Информация о лекарствах на сайте Drugslib.com не рекламирует лекарства, не диагностирует пациентов и не рекомендует терапию. Информация о лекарствах на сайте Drugslib.com — это информационный ресурс, предназначенный для помощи лицензированным практикующим врачам в уходе за своими пациентами и/или для обслуживания потребителей, рассматривающих эту услугу как дополнение, а не замену опыта, навыков, знаний и суждений в области здравоохранения. практики.

    Отсутствие предупреждения для данного препарата или комбинации препаратов никоим образом не должно быть истолковано как указание на то, что препарат или комбинация препаратов безопасны, эффективны или подходят для конкретного пациента. Drugslib.com не несет никакой ответственности за какой-либо аспект здравоохранения, администрируемый с помощью информации, предоставляемой Drugslib.com. Информация, содержащаяся в настоящем документе, не предназначена для охвата всех возможных вариантов использования, направлений, мер предосторожности, предупреждений, взаимодействия лекарств, аллергических реакций или побочных эффектов. Если у вас есть вопросы о лекарствах, которые вы принимаете, проконсультируйтесь со своим врачом, медсестрой или фармацевтом.

    Популярные ключевые слова