Etranacogene Dezaparvovec

Αντιδράσεις στην έγχυση

Μπορεί να εμφανιστούν αντιδράσεις έγχυσης, συμπεριλαμβανομένων των αντιδράσεων υπερευαισθησίας και της αναφυλαξίας. Τα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν σφίξιμο στο στήθος, πονοκεφάλους, κοιλιακό άλγος, ζαλάδα, συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη, ρίγος, έξαψη, εξάνθημα και υπέρταση. Παρακολουθήστε στενά τους ασθενείς για σημεία ή συμπτώματα αντίδρασης στην έγχυση καθ' όλη την περίοδο της έγχυσης και για τουλάχιστον 3 ώρες μετά το τέλος της έγχυσης. Μην εγχύετε το προϊόν ταχύτερα από 500 mL/ώρα.

Σε περίπτωση αντίδρασης στην έγχυση κατά τη χορήγηση, η έγχυση μπορεί να επιβραδυνθεί ή να σταματήσει. Εάν η έγχυση διακοπεί, επανεκκινήστε με πιο αργό ρυθμό όταν υποχωρήσει η αντίδραση έγχυσης. Εξετάστε το ενδεχόμενο θεραπείας με κορτικοστεροειδές ή αντιισταμινικό για τη διαχείριση μιας αντίδρασης έγχυσης.

Ηπατοτοξικότητα

Η IV χορήγηση ενός φορέα AAV κατευθυνόμενου από το ήπαρ θα μπορούσε ενδεχομένως να οδηγήσει σε αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών (τρανσαμινίτιδα). Η τρανσαμινίτιδα, ιδιαίτερα όταν παρατηρείται κατά τους πρώτους 3 μήνες μετά τη χορήγηση του etranacogene dezaparvovec, θεωρείται ότι συμβαίνει λόγω βλάβης που προκαλείται από το ανοσοποιητικό σύστημα των μεταδιεγερθέντων ηπατοκυττάρων και μπορεί να μειώσει τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα της γονιδιακής θεραπείας που βασίζεται σε φορέα AAV.

Σε κλινικές μελέτες με etranacogene dezaparvovec-drlb, τα περισσότερα άτομα είχαν ασυμπτωματικές και κυρίως ήπιες αυξήσεις στις τρανσαμινάσες. Αυξημένα επίπεδα ALT εμφανίστηκαν συχνότερα κατά τους πρώτους 4 μήνες μετά τη χορήγηση του etranacogene dezaparvovec-drlb. Υπήρχαν ορισμένα άτομα που είχαν καθυστερημένη έναρξη αυξημένων επιπέδων ALT μεταξύ 6-24 μηνών (εύρος = 42 IU/L-193 IU/L). Ωστόσο, όλες αυτές οι τιμές ALT ήταν <2× ULN με εξαίρεση ένα άτομο. Τρία επιπλέον άτομα είχαν αυξήσεις AST με έναρξη και ανάλυση μεταξύ 6 και 12 μηνών (εύρος = 41 IU/L – 96 IU/L).

Σε ένα άτομο, μια αύξηση ALT >5× ULN εμφανίστηκε 24 ημέρες μετά τη χορήγηση του etranacogene dezaparvovec-drlb και υποχώρησε 51 ημέρες μετά τη χορήγηση. Υπήρχε ένα άτομο που είχε αύξηση AST > 5× ULN που εμφανίστηκε 11 μήνες μετά τη χορήγηση του ετρανακογόνου dezaparvovec-drlb και υποχώρησε σε <2× ULN 8 ημέρες αργότερα.

Η πλειονότητα των αυξημένων τιμών ALT επέστρεψε στην πλειονότητά τους. στην αρχική τιμή, ωστόσο σε 9 άτομα, οι τιμές της ALT δεν υποχώρησαν ποτέ στο φυσιολογικό (εύρος παρακολούθησης 2 ετών = 48 IU/L – 193 IU/L).

Παρακολουθήστε στενά τα επίπεδα τρανσαμινασών μία φορά την εβδομάδα για 3 μήνες μετά τη χορήγηση του etranacogene dezaparvovec για τον μετριασμό του κινδύνου πιθανής ηπατοτοξικότητας. Συνεχίστε να παρακολουθείτε τις τρανσαμινάσες σε όλους τους ασθενείς που ανέπτυξαν αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων έως ότου τα ηπατικά ένζυμα επιστρέψουν στην αρχική τους τιμή. μαζί με την παρακολούθηση της δραστηριότητας του ανθρώπινου παράγοντα IX.

Εξουδετέρωση του Καψιδίου Φορέα ΑΑ5 με τη μεσολάβηση του ανοσοποιητικού συστήματος

Στις γονιδιακές θεραπείες που βασίζονται σε φορέα AAV, τα προϋπάρχοντα εξουδετερωτικά αντισώματα αντι-ΑΑν μπορεί να εμποδίσουν την έκφραση διαγονιδίων στα επιθυμητά θεραπευτικά επίπεδα. Μετά από θεραπεία με etranacogene dezaparvovec-drlb, όλα τα άτομα ανέπτυξαν εξουδετερωτικά αντισώματα κατά του AAV. Επί του παρόντος, δεν υπάρχει επικυρωμένος προσδιορισμός εξουδετερωτικού αντισώματος κατά AAV5.

Στις κλινικές μελέτες με το etranacogene dezaparvovec-drlb, χρησιμοποιήθηκε ένας μη επικυρωμένος προσδιορισμός κλινικής δοκιμής για την αξιολόγηση των προϋπαρχόντων εξουδετερωτικών αντισωμάτων κατά του AAV5. Η υποομάδα του θέματος με ανιχνεύσιμα προϋπάρχοντα εξουδετερωτικά αντισώματα αντι-ΑΑν5 έως τίτλους 1:678 έδειξε μέση δραστικότητα Παράγοντα IX που ήταν αριθμητικά χαμηλότερη σε σύγκριση με αυτήν την υποομάδα του θέματος χωρίς ανιχνεύσιμα προϋπάρχοντα εξουδετερωτικά αντισώματα αντι-ΑΑν5. Τα άτομα, με και χωρίς προϋπάρχοντα εξουδετερωτικά αντισώματα κατά του AAV5, επέδειξαν αιμοστατική προστασία. Σε ένα άτομο με προϋπάρχοντα τίτλο εξουδετερωτικού αντισώματος αντι-AAV5 1:3212, δεν παρατηρήθηκε έκφραση ανθρώπινου παράγοντα IX και χρειαζόταν επανέναρξη της προφύλαξης του εξωγενούς παράγοντα IX για αιμορραγικά συμβάντα.

Ασθενείς που σκοπεύουν να λαμβάνουν θεραπεία με ετρανακογόνο dezaparvovec-drlb ενθαρρύνονται να εγγραφούν σε μια μελέτη για τη μέτρηση προϋπαρχόντων αντισωμάτων εξουδετέρωσης κατά του AAV5 καλώντας το CSL Behring στο 1-800-504-5434. Η μελέτη αξιολογεί την επίδραση των προϋπαρχόντων αντισωμάτων εξουδετέρωσης κατά του AAV5 στον κίνδυνο αιμορραγίας.

Ηπατοκυτταρική καρκινογένεση

Η ενσωμάτωση του DNA του φορέα AAV που στοχεύει το ήπαρ στο γονιδίωμα μπορεί να ενέχει τον θεωρητικό κίνδυνο ανάπτυξης ηπατοκυτταρικού καρκινώματος.

Το Etranacogene dezaparvovec-drlb αποτελείται από ένα μη γονιδίωμα. -αντιγραφή φορέα AAV5 του οποίου το DNA παραμένει σε μεγάλο βαθμό σε επισωματική μορφή. Είναι δυνατή η τυχαία ενσωμάτωση του DNA του φορέα etranacogene dezaparvovec στο ανθρώπινο DNA σε χαμηλή συχνότητα. Δεν παρατηρήθηκε κλωνική επέκταση ή καρκινογένεση σχετιζόμενη με το ετρανακόγονο dezaparvovec σε κλινικές μελέτες. Ένα άτομο με προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη ηπατικού καρκίνου ανέπτυξε ένα ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, το οποίο εκτιμήθηκε ότι δεν σχετίζεται πιθανότατα με τη θεραπεία με ετρανακόγονο dezaparvovec με βάση τις αναλύσεις θέσεων ολοκλήρωσης φορέα και την αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματος.

Ασθενείς με προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου για ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (π.χ. ασθενείς με κίρρωση, προχωρημένη ηπατική ίνωση, ηπατίτιδα C ή B, μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος, χρόνια κατανάλωση αλκοόλ, μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα, προχωρημένη ηλικία) θα πρέπει να λαμβάνουν υπερηχογράφημα κοιλίας και να παρακολουθούνται τακτικά (π.χ. ετησίως ) για αυξήσεις της άλφα-εμβρυοπρωτεΐνης (AFP) στα 5 χρόνια μετά τη χορήγηση.

Εργαστηριακές εξετάσεις παρακολούθησης

Μετά τη χορήγηση του etranacogene dezaparvovec, παρακολουθείτε τακτικά τα επίπεδα δραστηριότητας του παράγοντα IX του ασθενούς.

Όταν χρησιμοποιείτε ένα in vitro ενεργοποιημένο μερικό χρόνο θρομβοπλαστίνης (aPTT) ενός σταδίου προσδιορισμός πήξης (OSA) για τον προσδιορισμό της δραστικότητας του παράγοντα IX, τα αποτελέσματα της δραστηριότητας του παράγοντα IX πλάσματος μπορούν να επηρεαστούν τόσο από τον τύπο του αντιδραστηρίου aPTT όσο και από το πρότυπο αναφοράς που χρησιμοποιείται στον προσδιορισμό. Αυτό είναι σημαντικό να λαμβάνεται υπόψη ιδιαίτερα κατά την αλλαγή του εργαστηρίου ή/και των αντιδραστηρίων που χρησιμοποιούνται στον προσδιορισμό. Επομένως, συνιστάται η χρήση της ίδιας ανάλυσης και αντιδραστηρίων για την παρακολούθηση της δραστικότητας του Παράγοντα IX με την πάροδο του χρόνου.

Τα αποτελέσματα των δοκιμών δραστικότητας του παράγοντα IX είναι χαμηλότερα εάν μετρηθούν με ανάλυση χρωμογόνου υποστρώματος (CSA) σε σύγκριση με την OSA.

Στη μελέτη κλινικής αποτελεσματικότητας με το etranacogene dezaparvovec-drlb, η δράση του Παράγοντα IX μετά τη δόση που μετρήθηκε με CSA επέστρεψε χαμηλότερες τιμές με τη μέση αναλογία δραστικότητας CSA προς OSA παράγοντα IX να κυμαίνεται από 0,41 έως 0,55.

Παρακολουθήστε τους ασθενείς μέσω κατάλληλων κλινικών παρατηρήσεων και εργαστηριακών εξετάσεων για την ανάπτυξη αναστολέων του Παράγοντα IX μετά τη χορήγηση του etranacogene dezaparvovec. Πραγματοποιήστε μια δοκιμασία που ανιχνεύει αναστολείς του παράγοντα IX εάν η αιμορραγία δεν ελέγχεται ή τα επίπεδα δραστηριότητας του παράγοντα IX στο πλάσμα μειωθούν.

Ειδικοί πληθυσμοί

Το Etranacogene dezaparvovec δεν προορίζεται για χορήγηση σε γυναίκες. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στον ρυθμό ζευγαρώματος και στους δείκτες γονιμότητας ή στο βάρος του εμβρύου σε υγιή θηλυκά ποντίκια που ζευγαρώθηκαν με υγιή αρσενικά ποντίκια στα οποία χορηγήθηκε ενδοφλεβίως ένα προκάτοχο του προϊόντος etranacogene dezaparvovec-drlb 6 ημέρες πριν από το ζευγάρωμα. Το DNA του φορέα δεν ανιχνεύθηκε στη μήτρα, τον πλακούντα ή το έμβρυο.

Στον γενικό πληθυσμό των ΗΠΑ, ο εκτιμώμενος κίνδυνος για σοβαρές συγγενείς ανωμαλίες και αποβολή σε κλινικά αναγνωρισμένες εγκυμοσύνες είναι 2 έως 4% και 15 έως 20 %, αντίστοιχα.

Το Etranacogene dezaparvovec-drlb δεν προορίζεται για χορήγηση σε γυναίκες.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές μελέτες για την αξιολόγηση των επιδράσεων του etranacogene dezaparvovec -drlb για τη γονιμότητα στον άνθρωπο. Είκοσι ημέρες μετά την ενδοφλέβια χορήγηση ενός προκατόχου του προϊόντος etranacogene dezaparvovec-drlb σε υγιή αρσενικά ποντίκια, ανιχνεύθηκε DNA φορέας σε όλους τους αναπαραγωγικούς ιστούς που εξετάστηκαν (επιδιδυμίδα, σπερματικά κυστίδια, όρχεις και σπέρμα). Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στα ποσοστά ζευγαρώματος και στους δείκτες γονιμότητας σε υγιή θηλυκά ποντίκια που δεν είχαν λάβει δόση μετά το ζευγάρωμα με τα αρσενικά που είχαν λάβει δόση.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ετρανακογόνου dezaparvovec-drlb σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Οι κλινικές μελέτες περιελάμβαναν συνολικά 6 γηριατρικά άτομα ηλικίας 68 έως 75 ετών με αιμορροφιλία Β κατά τη στιγμή της εγγραφής. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στο προφίλ ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε αυτά τα άτομα σε σύγκριση με άτομα ηλικίας 18 έως 65 ετών και δεν έγινε προσαρμογή της δόσης.

Περιορισμένα κλινικά δεδομένα σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία υποδεικνύουν αριθμητικά χαμηλότερη δραστηριότητα FIX σε σύγκριση με άτομα χωρίς ηπατική δυσλειτουργία. Στις κλινικές μελέτες, δεν έγινε προσαρμογή της δόσης σε άτομα με ηπατικές παθολογίες. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε άτομα με προχωρημένη ηπατική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της κίρρωσης, της προχωρημένης ηπατικής ίνωσης ή της μη ελεγχόμενης ηπατίτιδας Β και C, δεν έχουν μελετηθεί.

Περιορισμένα κλινικά δεδομένα είναι διαθέσιμα σε άτομα με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Στις κλινικές μελέτες, δεν έγινε προσαρμογή της δόσης σε αυτά τα άτομα. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και νεφρική νόσο τελικού σταδίου δεν έχουν μελετηθεί.