Gossypol

Nome generico: Gossypium Spp.
Marchi: ApoG2, AT-101, Gossypol

Utilizzo di Gossypol

Antifertilità/contraccettivo

Il gossipolo è un composto non steroideo che inibisce la produzione e la motilità degli spermatozoi in una varietà di animali maschi e nell'uomo, ma non influisce sui livelli degli ormoni sessuali o sulla libido. Il gossipolo esercita la sua azione contraccettiva inibendo i sistemi enzimatici che svolgono un ruolo cruciale nel metabolismo energetico negli spermatozoi e nelle cellule spermatogeniche. Coutinho 2002, Wang 2009

Dati animali

Il gossipolo è stato utilizzato come agente antifertilità attivo in una varietà di animali maschi, inclusi topi, ratti, criceti, scimmie, conigli e tori. Wang 2009

Dati clinici

In studi clinici su larga scala condotti da Secondo gli investigatori cinesi, il gossipolo si è dimostrato attivo per via orale ed efficace come contraccettivo negli uomini. I test clinici sul gossipolo iniziarono all’inizio degli anni ’70 in Cina e da allora il farmaco è stato ampiamente studiato su migliaia di uomini. Sono state pubblicate recensioni degli studi clinici sul gossipolo. Lopez 2005, Wu 1989

Gli studi clinici si concentrano sulla definizione di dosaggi più bassi nel tentativo di ridurre il potenziale di ipokaliemia e gli effetti irreversibili sulla fertilità maschile. Gli studi hanno utilizzato 10, 12,5 e 15 mg al giorno per 2 o 3 mesi per raggiungere l'azoospermia, con dosaggi di mantenimento da 35 a 43,75 mg a settimana e da 7,5 a 10 mg al giorno testati per un massimo di 2 anni. Coutinho 2002, Gu 2000

La conta spermatica ritorna normalmente alla normalità in circa il 50% degli uomini entro 3 mesi dalla conclusione della terapia e gli uomini trattati con gossipolo hanno generato figli sani. Tuttavia, studi di follow-up a lungo termine indicano che l’inibizione della spermatogenesi può continuare fino al 50% degli uomini dopo 2 anni dalla sospensione. In alcuni uomini la spermatogenesi non ritorna alla normalità. Le preoccupazioni riguardanti la mancanza di effetti prevedibili e reversibili hanno ritardato l'ulteriore sviluppo clinico del gossipolo nei paesi occidentali. Coutinho 2002 È stato suggerito l'uso del gossipolo come alternativa non ormonale agli estrogeni ad alte dosi nei pazienti transessuali. Yurekli 2009

Attività antivirale, antibatterica e antiprotozoaria

Il gossipolo e i suoi derivati ​​hanno dimostrato attività antivirale, antibatterica e antiprotozoaria. Wang 2009

Cancro

Il gossipolo inibisce la crescita di varie linee cellulari tumorali in vitro, tra cui mammella, colon, prostata e leucemia. I meccanismi d'azione proposti sono l'inibizione degli enzimi citoplasmatici e mitocondriali (compresi gli enzimi chiave per la replicazione e la riparazione del DNA), il disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa e l'esaurimento dell'ATP cellulare. Azmi 2009, Banerjee 2010, Cheson 2009, Liu 2009, Reddish 2010, Rodríguez- Enríquez 2009, Van Poznak 2001, Wang 2009, Xu 2009, Yan 2010, Zhang 2010

Dati sugli animali

Il gossipolo ha inibito la crescita del tumore nei topi entro 7 giorni in 1 esperimento e ha ridotto le dimensioni del tumore del 65% in un altro a dosaggi di 30 mg/kg/giorno. Rodríguez-Enríquez 2009, Yan 2010, Zhang 2010

In un modello murino di cancro ovarico, 50 mg/kg di gossipolo combinato con Carboplatino hanno dimostrato maggiori diminuzioni delle dimensioni del tumore (94%) rispetto a entrambi i trattamenti da soli (rispettivamente 64% e 51%).Qu 2017

Dati clinici

Studi clinici di fase 1 e 2 sono in corso condotto utilizzando l'enantiomero del gossipolo AT-101 nei linfomi non Hodgkin e nel cancro al seno e alla prostata. Cheson 2009, Liu 2009, Van Poznak 2001 È stata dimostrata un'efficacia limitata, con effetti su esiti surrogati come l'espressione della proteina Rb e della ciclina D1 in un cancro al seno studio e diminuzione dell’antigene prostatico specifico in uno studio sul cancro alla prostata. I dosaggi massimi tollerati sembravano essere 40 mg/giorno. Gli studi di fase 2 di Van Poznak 2001 condotti su uomini con cancro alla prostata metastatico hanno indicato un leggero peggioramento della risposta e/o un aumento degli eventi avversi con l'aggiunta di AT-101 alla terapia standard. Sonpavde 2012, Stein 2016 Nel tentativo di ritardare la progressione verso una malattia resistente alla castrazione, AT-101 è stato aggiunto alla terapia di deprivazione androgenica negli uomini con carcinoma prostatico metastatico sensibile alla castrazione di nuova diagnosi in uno studio di fase 2 a braccio singolo (n=33). Dopo 7,5 mesi, la percentuale di uomini che hanno raggiunto un livello non rilevabile di antigene prostatico specifico è stata del 31%, inferiore al benchmark del 48%. Stein 2016 In un altro studio di fase 2, 221 uomini con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione sono stati randomizzati in un doppio studio. -in cieco per ricevere docetaxel e prednisolone più AT-101 o placebo per un massimo di 1 anno. Non è stata osservata alcuna differenza nei tassi di sopravvivenza globale o libera da progressione tra i gruppi. L’incidenza di eventi avversi è stata maggiore nel gruppo AT-101, il che ha portato a una percentuale maggiore di pazienti che hanno richiesto la sospensione (27,3% vs 16,4%) e riduzioni della dose (21,8% vs 13,6%) rispetto al placebo. Gli effetti avversi che si sono verificati con un'incidenza maggiore nel gruppo di trattamento rispetto al placebo includevano embolia polmonare (6% vs 2%), eventi cardiaci (5% vs 2%), linfopenia (23% vs 16%), neutropenia (47% vs 40 %), ileo (2% vs 0%) e neuropatia periferica (24% vs 13%). Sonpavde 2012 Risultati simili di studi di fase 1/2 sono stati riportati con la terapia di combinazione AT-101 in pazienti con malattia in stadio esteso, refrattaria, o carcinoma polmonare a piccole cellule ricorrente, con 3 studi interrotti precocemente a causa della mancanza di efficacia nell'analisi provvisoria. Baggstrom 2011, Heist 2010, Ready 2011, Schleman 2014

Tollerabilità dell'AT-101 in aggiunta allo standard La chemioradioterapia a base di cisplatino è in fase di valutazione in pazienti adulti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo inoperabile in uno studio di fase 1/2 in corso. In secondo luogo, la valutazione dei parametri farmacocinetici ha rivelato un aumento dose-dipendente dei livelli plasmatici, che ha raggiunto il picco tra 1,5 e 2,5 ore dopo la somministrazione a concentrazioni di 300 e 700 ng/ml per dosi di 10 (n=13) e 20 mg (n=1). , rispettivamente. I livelli di picco corrispondevano a 0,6-1,35 mcM di AT-101. Non sono stati riportati risultati riguardo alla tollerabilità. I risultati di studi concomitanti in vitro hanno supportato il ruolo dell'AT-101 come potente potenziatore dell'apoptosi indotta dalle radiazioni.Zerp 2015

Un esperimento di 5 anni su 1 paziente con leucemia linfocitica cronica ha suggerito che il consumo quotidiano di latte da mucche alimentate con semi di cotone e/o olio di semi di cotone supplementari determina una riduzione maggiore della conta dei linfociti (riduzione del 54%) rispetto al latte proveniente da mucche a cui non è stato somministrato l'integratore (riduzione del 28,5%). Inoltre, l'integrazione della dieta del paziente con olio di semi di cotone commestibile raffinato contenente 455 mg/kg di gossipolo libero e senza latte bovino per 34 giorni ha portato a una riduzione del 36% della conta dei linfociti. Anche in questo paziente, era stato precedentemente dimostrato che il latte con un contenuto di vitamina D più elevato riduceva la conta dei linfociti più del latte bovino con livelli più bassi di vitamina D.Politzer 2008

Colesterolo

Dati sugli animali

Un effetto sul colesterolo plasmatico è stato dimostrato negli animali. Wang 2009

Contraccezione femminile

Dati sugli animali

Sebbene il gossipolo sia generalmente considerato un agente antifertilità maschile, è efficace anche se somministrato ad animali femmine. Cameron 1982

< h4>Dati clinici

Il gossipolo è stato valutato come spermicida topico nelle donne; tuttavia questa linea di studi non è stata perseguita. Ratsula 1983

Gossypol effetti collaterali

Gli effetti talvolta irreversibili del gossipolo sulla fertilità maschile sono stati ben documentati, così come l'incidenza dell'ipokaliemia. Wang 2009

Studi clinici che hanno valutato l'AT-101 nel cancro hanno riportato effetti avversi come nausea, vomito , anoressia, diarrea, alterazione della sensazione del gusto, ostruzione dell'intestino tenue e affaticamento. Liu 2009, Van Poznak 2001 Aumenti dose-limitanti degli enzimi epatici sono stati notati a dosi totali di 60 mg/giorno per AT-101. Heist 2010 Sebbene clinicamente importante non sono state osservate tossicità ematologiche quando l'AT-101 è utilizzato come agente singolo negli studi sul cancro, sembra che si verifichi un'ulteriore soppressione del midollo con l'AT-101 quando combinato con agenti chemioterapici e varia a seconda del regime chemioterapico utilizzato. In uno studio di fase 1, l'aumento dell'incidenza di tossicità ematologica con 40 mg di AT-101 è stato mitigato con l'aggiunta di filgrastim al regime di trattamento con cisplatino-etoposide. Schleman 2014

In uno studio scientifico dell'American Heart Association del 2016 dichiarazione relativa ai farmaci che possono causare o esacerbare l'insufficienza cardiaca, il gossipolo è stato riconosciuto come un prodotto con effetti cardiovascolari potenzialmente dannosi (ad esempio, aumento degli effetti dei diuretici) che potrebbero essere potenzialmente dannosi nei pazienti con insufficienza cardiaca. Nella dichiarazione si sottolinea che i nutraceutici non sono raccomandati per la gestione dei sintomi dell'insufficienza cardiaca o per la prevenzione secondaria di eventi cardiovascolari e che gli integratori alimentari non sono raccomandati per il trattamento dell'insufficienza cardiaca.Pagina 2016

Prima di prendere Gossypol

Evitare l'uso. Effetti abortivi documentati.

L'iniezione intramuscolare di gossipolo nelle femmine di ratto ha inibito l'impianto e il mantenimento di una gravidanza normale, molto probabilmente a causa degli effetti sui livelli dell'ormone luteinizzante. Lin 1985

Secondo indagini a livello statale in California, Texas e Carolina del Nord, il gossipolo era una delle erbe più comuni utilizzate dalle ostetriche certificate o autorizzate per l'induzione del travaglio e/o il travaglio disfunzionale.Dennehy 2010

Come usare Gossypol

Antifertilità

Non esistono raccomandazioni sul dosaggio del gossipolo a causa dei suoi potenziali effetti irreversibili sulla fertilità maschile. Studi clinici hanno utilizzato gossipolo 10, 12,5 e 15 mg al giorno per 2 o 3 mesi per raggiungere l'azoospermia, con dosaggi di mantenimento da 35 a 43,75 mg a settimana e da 7,5 a 10 mg al giorno per un massimo di 2 anni. Coutinho 2002, Gu 2000

Cancro

La dose massima tollerata sembra essere 40 mg/giorno di gossipolo (come AT-101).Van Poznak 2001

Avvertenze

La tossicità acuta, suBCronica e cronica dose-dipendente è stata dimostrata negli animali.

L'insufficienza circolatoria e l'edema polmonare sono conseguenti alla cardiotossicità del gossipolo, ritenuta dovuta alla prevenzione del rilascio di ossigeno dall'ossiemoglobina e dell'interferenza nei processi enzimatici. In alcuni studi sugli animali è stata osservata epatotossicità.de Peyster 1979, Final Report 2001, Kovacic 2003, Wang 2009

L'olio di semi di cotone non è risultato tossico negli studi di somministrazione orale a breve termine nei ratti perché il contenuto di gossipolo era generalmente basso, con processi di estrazione che potrebbero influenzare la quantità di gossipolo ottenuto. Tuttavia, in alcuni studi è stato osservato un aumento dell’incidenza dei tumori mammari. Si suggerisce che l'apogossipolo abbia un profilo di tossicità inferiore.de Peyster 1979, Wang 2009

Il composto non era mutageno quando testato nel test del microsoma Ames Salmonella, ma rimangono dubbi sulle sue caratteristiche genotossiche.de Peyster 1979 Studi di teratogenicità non è stato riscontrato alcun effetto avverso sui feti o sulla gravidanza nei ratti a cui sono stati somministrati 40 mg/kg di peso corporeo. Coutinho 2002

Quali altri farmaci influenzeranno Gossypol

Nessuno ben documentato.

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