Linezolid

Гематологические эффекты

Сообщается о миелосупрессии (анемия, лейкопения, панцитопения, тромбоцитопения).

Исследования токсичности на взрослых и молодых собаках и крысах указывают на миелосупрессию (гипоцеллюлярность костного мозга/снижение кроветворения); снижение экстрамедуллярного кроветворения в селезенке и печени, снижение уровня циркулирующих эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов) и лимфоидное истощение в тимусе, лимфатических узлах и селезенке.

Еженедельно мониторируйте общий анализ крови во время лечения линезолидом, особенно у тех, кто получает прием препарата в течение >2 недель, а также у тех, у кого уже имеется миелосупрессия, кто одновременно принимает препараты, связанные с подавлением функции костного мозга, или имеет хроническую инфекцию, которую лечили или лечат сопутствующей противоинфекционной терапией.

Рассмотрите возможность прекращения приема препарата. линезолид, если развивается или ухудшается миелосупрессия. После прекращения приема препарата гематологические параметры обычно повышались до значений, наблюдавшихся до лечения.

Периферическая и оптическая невропатия

Периферические и оптические невропатии наблюдались у взрослых и детей, получавших линезолид, главным образом у тех, кто получал препарат в течение >28 дней. Оптическая нейропатия, прогрессирующая до потери зрения, отмечалась при применении линезолида в течение >28 дней. У некоторых пациентов, принимавших препарат в течение <28 дней, сообщалось о нечеткости зрения.

Если у пациента возникают симптомы нарушения зрения (например, изменения остроты зрения или цветового зрения, нечеткость зрения, дефект полей зрения), немедленно выполните офтальмологическая оценка. Контролируйте зрительную функцию у всех пациентов, получающих линезолид в течение длительного периода времени (т.е. ≥3 месяцев). Кроме того, контролируйте зрительную функцию у всех пациентов, сообщающих о новых зрительных симптомах, независимо от продолжительности лечения линезолидом.

При возникновении периферической или оптической нейропатии взвесьте потенциальную пользу и риск продолжения лечения линезолидом.

Серотониновый синдром

Серотониновый синдром (включая некоторые смертельные случаи) наблюдался у пациентов, получавших линезолид одновременно с серотонинергическими препаратами. Признаки и симптомы серотонинового синдрома включают психические изменения (путаница сознания, гиперактивность, проблемы с памятью), мышечные подергивания, повышенное потоотделение, дрожь, дрожь, диарею, потерю координации и/или лихорадку.

Большинство зарегистрированных случаев наблюдалось. у пациентов, получающих линезолид одновременно с СИОЗС или СИОЗСН. FDA не пришло к выводу, связано ли одновременное применение линезолида с другими препаратами с меньшей степенью серотонинергической активности (например, трициклическими антидепрессантами, ингибиторами МАО) с риском, сопоставимым с риском, который сообщалось при применении СИОЗС или СИОЗСН.

Если не рассмотрено клинически целесообразно, и пациентов можно тщательно наблюдать на предмет признаков и/или симптомов серотонинового синдрома или реакций, подобных злокачественному нейролептическому синдрому (НМС-подобные), не используйте линезолид у пациентов с карциноидным синдромом или у пациентов, получающих СИОЗС, трициклические антидепрессанты, серотонин 5. - Агонисты HT1-рецепторов (триптаны), меперидин, бупропион или буспирон. (См. «Конкретные препараты» в разделе «Взаимодействие»).

В случаях, когда пациент уже получает серотонинергический антидепрессант или буспирон и требуется срочное лечение линезолидом (например, опасная для жизни инфекция, вызванная MRSA или ванкомицин-резистентной E. faecium) и альтернативы линезолиду недоступны, а потенциальные преимущества препарата перевешивают риск серотонинового синдрома или НМС-подобных реакций, немедленно прекратите прием серотонинергического антидепрессанта и назначьте линезолид. Следить за проявлениями серотонинового синдрома или НМС-подобными реакциями (например, гипертермией, ригидностью, миоклонией, вегетативной нестабильностью, изменениями психического статуса, включая сильное возбуждение, прогрессирующее до делирия и комы) в течение 2 недель (5 недель, если принимался флуоксетин) или до 24 лет. часов после последней дозы линезолида, в зависимости от того, что наступит раньше. Также следите за симптомами, связанными с прекращением приема антидепрессанта.

Смертность

В исследовании тяжелобольных пациентов с внутрисосудистыми катетер-ассоциированными инфекциями † [не по назначению] смертность была выше у пациентов, получавших линезолид, чем у пациентов, получавших противоинфекционный препарат сравнения (ванкомицин). , оксациллин, диклоксациллин); пациенты также могли получать сопутствующую терапию грамотрицательной инфекции. Не было различий в смертности между режимами лечения линезолидом и препаратом сравнения у пациентов, у которых в исходной культуре были выявлены только грамположительные бактерии; смертность была выше у пациентов, получавших линезолид, с грамотрицательными бактериальными инфекциями, смешанными грамположительными и грамотрицательными инфекциями или с отсутствием патогена, выявленного на исходном уровне. Причинно-следственная связь не установлена.

Не одобрен FDA для лечения катетер-ассоциированной бактериемии или инфекций в месте катетера; не одобрен для лечения грамотрицательных бактериальных инфекций.

Ингибирование моноаминоксидазы

Линезолид является слабым, неселективным, обратимым ингибитором МАО и потенциально может взаимодействовать с ингибиторами МАО, а также адренергическими и серотонинергическими агентами. (См. «Конкретные препараты» в разделе «Взаимодействия»).

О значительном прессорном ответе сообщалось при применении доз тирамина > 100 мг у взрослых, получающих линезолид. Попросите пациентов избегать употребления большого количества продуктов и напитков с высоким содержанием тирамина во время лечения линезолидом. К продуктам с высоким содержанием тирамина относятся те, белок которых мог подвергнуться изменениям в результате старения, ферментации, маринования или копчения для улучшения вкуса (например, выдержанные сыры, ферментированное или вяленое мясо, квашеная капуста, соевый соус, разливное пиво, красное вино). Учтите, что содержание тирамина в любой богатой белком пище может увеличиться, если ее хранить в течение длительного времени или неправильно хранить в холодильнике.

Риск гипертонии

Если не контролировать потенциальное повышение АД, не используйте линезолид у пациентов с неконтролируемой гипертензией, феохромоцитомой или тиреотоксикозом или у пациентов, получающих симпатомиметики прямого или непрямого действия (например, псевдоэфедрин), вазопрессорные средства (например, адреналин, норадреналин) или дофаминергические средства (например, дофамин, добутамин). (См. «Конкретные препараты» в разделе «Взаимодействие».)

Лактоацидоз

Сообщается о лактоацидозе, характеризующемся периодической тошнотой и рвотой. Пациенты, у которых на фоне приема линезолида развиваются рецидивирующая тошнота и рвота, необъяснимый ацидоз или низкая концентрация бикарбоната, должны немедленно пройти медицинское обследование.

Приступы

Сообщалось о припадках; в некоторых случаях отмечались судороги в анамнезе или факторы риска возникновения судорог.

Гипогликемия

Симптоматическая гипогликемия отмечалась у пациентов с сахарным диабетом, получавших линезолид одновременно с инсулином или пероральными гипогликемическими средствами.

Хотя причинно-следственная связь между линезолидом и гипогликемией не установлена, следует с осторожностью относиться к пациентам с диабетом. mellitus о возможности возникновения гипогликемии во время лечения линезолидом.

При возникновении гипогликемии может потребоваться снижение дозы инсулина или пероральных противодиабетических средств или прекращение приема линезолида, инсулина или пероральных противодиабетических средств.

Реакции чувствительности

Сообщалось об анафилаксии, ангионевротическом отеке и буллезных кожных заболеваниях, включая тяжелые кожные побочные реакции (SCAR), такие как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона.

Обесцвечивание зубов

Сообщалось о поверхностном изменении цвета зубов и языке. В случаях с известным исходом изменение цвета зубов можно было устранить с помощью профессиональной чистки зубов (ручное удаление накипи).

Фенилкетонурия

Пероральная суспензия содержит аспартам, который метаболизируется в желудочно-кишечном тракте с образованием 20 мг фенилаланина на 5 мл суспензии.

Таблетки линезолида не содержат аспартам и их следует применять лицам с фенилкетонурией (т. е. гомозиготным генетическим дефицитом фенилаланингидроксилазы) и другим лицам, которым необходимо ограничить потребление фенилаланина.

Суперинфекция/диарея и колит, вызванные Clostridioides difficile (CDAD)

Возможно появление и чрезмерный рост невосприимчивых микроорганизмов. Внимательно следить; в случае возникновения суперинфекции назначьте соответствующую терапию.

Лечение противоинфекционными препаратами изменяет нормальную флору толстой кишки и может привести к чрезмерному росту Clostridioides difficile (ранее Clostridium difficile).

С. difficile-инфекция (CDI) и C. difficile-ассоциированная диарея и колит (CDAD; также известная как антибиотик-ассоциированная диарея и колит или псевдомембранозный колит), которые наблюдаются практически при применении всех противоинфекционных препаратов, включая линезолид, и могут варьировать по степени тяжести от легкой диареи до фатального колита. C. difficile вырабатывает токсины А и В, которые способствуют развитию CDAD; Штаммы C. difficile, продуцирующие гипертоксин, связаны с повышенной заболеваемостью и смертностью, поскольку они могут быть невосприимчивы к противоинфекционным препаратам и может потребоваться колэктомия.

Рассмотрите возможность CDAD, если во время или после терапии развивается диарея, и назначьте соответствующее лечение. Соберите тщательный медицинский анамнез, поскольку CDAD может возникнуть уже через ≥2 месяца или дольше после прекращения противоинфекционной терапии.

При подозрении или подтверждении CDAD следует прекратить прием противоинфекционных препаратов, не направленных против C. difficile, когда это возможно. . Начать соответствующую противоинфекционную терапию, направленную против C. difficile (например, фидаксомицин, ванкомицин, метронидазол), поддерживающую терапию (например, контроль жидкости и электролитов, белковые добавки) и хирургическое обследование по клиническим показаниям.

Выбор и использование противоинфекционных средств

Линезолид показан только для лечения определенных инфекций, вызванных определенными грамположительными бактериями. Препарат не обладает клинической активностью в отношении грамотрицательных бактерий и не показан для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями.

Обязательно одновременно применять противоинфекционные средства, активные в отношении грамотрицательных бактерий. если документально подтвержденные или предполагаемые патогены также включают грамотрицательные бактерии. (См. раздел «Использование»).

Безопасность и эффективность линезолида, принимаемого в течение >28 дней, не оценивалась в контролируемых клинических исследованиях. (См. «Дозировка» в разделе «Дозировка и способ применения».)

Чтобы уменьшить развитие устойчивых к лекарствам бактерий и сохранить эффективность линезолида и других антибактериальных препаратов, используйте их только для лечения инфекций, которые, как доказано или есть подозрение, вызваны чувствительными бактериями.

При выборе или изменении противоинфекционной терапии используйте результаты посева и тестирования чувствительности in vitro. При отсутствии таких данных при выборе противоинфекционных препаратов для эмпирической терапии учитывайте местную эпидемиологию и особенности чувствительности.

Информация о методах испытаний и стандартах контроля качества для тестирования чувствительности in vitro к антибактериальным препаратам и конкретных критериях интерпретации таких препаратов. тестирование, признанное FDA, доступно на [Интернет]. Для большинства антибактериальных препаратов, включая линезолид, FDA признает стандарты, опубликованные Институтом клинических и лабораторных стандартов (CLSI).

Конкретные группы населения

Доступные данные из опубликованных и постмаркетинговых отчетов о случаях применения линезолида беременными женщинами не выявили связанного с препаратом риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода

У мышей, крыс и кроликов линезолид не оказывал тератогенного действия; однако сообщалось об эмбриофетальной токсичности (например, постимплантационная гибель эмбриона, снижение массы тела плода, увеличение частоты сращения реберных хрящей, снижение окостенения).

Проникает в грудное молоко; неизвестно, влияет ли препарат на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или влияет на выработку молока.

Рассмотрите преимущества грудного вскармливания и важность линезолида для женщины, а также потенциальные побочные эффекты на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, со стороны препарата или основного заболевания матери.

При использовании кормящей женщиной производитель рекомендует контролировать ребенка, находящегося на грудном вскармливании, на наличие диареи и рвоты, поскольку это наиболее распространенные побочные реакции, возникающие у детей, получающих линезолид.

На основании результатов исследований на животных линезолид может обратимо нарушать фертильность у самцов.

У взрослых самцов крыс сообщалось об обратимом снижении фертильности и репродуктивной способности. Влияние на фертильность было опосредовано изменением сперматогенеза; Пораженные сперматиды содержали аномально сформированные и ориентированные митохондрии и были нежизнеспособными. Гипертрофия и гиперплазия эпителиальных клеток в придатках яичка наблюдаются в сочетании со снижением фертильности.

Безопасность и эффективность при лечении ВП, внутрибольничной пневмонии, осложненных инфекциях кожи и кожных структур, а также ванкомицин-резистентных инфекциях, вызванных E. faecium. у педиатрических пациентов подтверждаются адекватными и хорошо контролируемыми исследованиями у взрослых, фармакокинетическими исследованиями у педиатрических пациентов, а также дополнительными данными сравнительного исследования грамположительных инфекций у новорожденных и детей в возрасте до 11 лет. Безопасность и эффективность лечения ВП у детей также подтверждена данными неконтролируемого исследования у пациентов в возрасте от 8 месяцев до 12 лет.

Безопасность и эффективность лечения неосложненных инфекций кожи и структур кожи у детей у детей в возрасте 5–17 лет, установленных в контролируемом сравнительном исследовании.

У детей с субоптимальным ответом на линезолид, особенно с инфекциями, вызванными возбудителями с МПК линезолида 4 мкг/мл, учитывать неадекватное системное воздействие, локализацию и тяжесть инфекции, а также основные заболевания.

Производитель заявляет, что не рекомендуется эмпирическое лечение инфекций ЦНС у педиатрических пациентов. (См. «Распределение» в разделе «Фармакокинетика».)

Фармакокинетические профили, безопасность и эффективность аналогичны профилям у более молодых людей. Нельзя исключить возможность повышения чувствительности у некоторых пожилых людей.

Легкая или умеренная печеночная недостаточность (класс A или B по Чайлд-Пью): фармакокинетика не изменена.

Тяжелая печеночная недостаточность. нарушения: фармакокинетика не оценивалась.

Хотя клиническое значение не установлено, два основных метаболита линезолида могут накапливаться у пациентов с нарушениями функции почек; количество накопления увеличивается с тяжестью почечной недостаточности. Взвесьте потенциальные преимущества и потенциальные риски накопления метаболитов линезолида. (См. «Почечная недостаточность» в разделе «Дозировка и применение»).