Nattokinase

Nombres de marca: Cardiokinase, Fermented Soybeans, Natto, Subtilisin NAT, Subtilisin Natto

Uso de Nattokinase

Un estudio de dosis única evaluó la farmacocinética de la nattoquinasa oral (cápsulas que contienen aproximadamente 100 mg de nattoquinasa [2000 FU]) en 11 voluntarios sanos. Las concentraciones séricas máximas se alcanzaron a las 13,3 ± 2,5 horas después de la dosificación. Debido a que la natoquinasa se detectó en el suero con un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima utilizando un anticuerpo policlonal que reacciona tanto con la natoquinasa como con sus metabolitos, no está claro si la natoquinasa detectada en este estudio era biológicamente activa. Ero 2013

Placa amiloide

Datos en animales e in vitro

En un estudio in vitro, la nattoquinasa degradó las fibrillas de amiloide, lo que sugiere un papel potencial en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el amiloide, como el Alzheimer. enfermedad.Hsu 2009 En un modelo de rata con enfermedad de Alzheimer, la natoquinasa aumentó los niveles de expresión de los genes de los dominios 9 y 10 de la desintegrina A y la metaloproteinasa (ADAM9 y ADAM10), particularmente en dosis más altas.Fadl 2013 En teoría, el aumento de la actividad de ADAM10 podría desempeñar un papel en el manejo Enfermedad de Alzheimer.

Actividad antiplaquetaria

Datos ex vivo, in vivo e in vitro

Los estudios ex vivo sugieren que la natoquinasa puede tener actividad antiplaquetaria. La nattoquinasa inhibió la agregación plaquetaria inducida por colágeno y trombina en un estudio con plaquetas de conejo. La nattoquinasa pareció inhibir la producción de tromboxano A2 por las plaquetas activadas. Jang 2013 En plaquetas de rata, la natoquinasa aumentó el monofosfato de adenosina cíclico, que inhibe la agregación plaquetaria. En las plaquetas humanas, la natoquinasa parecía inhibir la movilización de las reservas de calcio dentro de las plaquetas en respuesta a la activación plaquetaria por la trombina. Ji 2014

Dislipidemia

Datos clínicos

En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que evaluó los efectos de las cápsulas de 50 mg de nattokinasa (ya sea sola o en combinación con levadura roja arroz) en 47 pacientes con hiperlipidemia, se observaron disminuciones significativas en el colesterol total, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad y la relación colesterol total/colesterol de lipoproteínas de alta densidad en el grupo de combinación en comparación con el valor inicial y con el placebo (P <0,0001); sin embargo, no se demostraron diferencias entre el grupo de nattoquinasa sola y el grupo de placebo. Yang 2009 En un estudio que evaluó los efectos fibrinolíticos de la nattoquinasa (2 cápsulas [2000 FU por cápsula] al día durante 8 semanas) en 45 sujetos (sanos, con riesgo cardiovascular factores, o sometidos a diálisis), no se observaron efectos sobre el perfil lipídico. Hsia 2009 En un estudio comparativo cruzado que evaluó el extracto de soja fermentada (natto) y NKCP (cuyos componentes principales son la subtilisina NAT y la bacilopeptidasa F, respectivamente), no se observaron efectos significativos. sobre el perfil lipídico.Hitosugi 2014

Efectos fibrinolíticos y trombolíticos

Datos en animales e in vitro

La acción fibrinolítica de la natoquinasa se ha estudiado ampliamente in vitro. A diferencia de la estreptoquinasa, la natoquinasa no actúa directamente sobre el plasminógeno. La enzima parece escindir el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1, aumentando así la actividad del activador del plasminógeno tisular y promoviendo la conversión de plasminógeno en plasmina, con el consiguiente aumento de la lisis del coágulo. La nattoquinasa también actúa directamente sobre los trombos lisando la fibrina reticulada con la actividad Fibrinogenolítica anterior Dependiente de la serina proteasa. Según se informa, la acción fibrinolítica de la nattoquinasa es 4 veces mayor que la de la plasmina. Al utilizar sangre entera humana expuesta a natoquinasa, también se han demostrado disminuciones dosis dependientes en la agregación de glóbulos rojos y en la viscosidad de baja cizalla. Pais 2006, Peng 2005, Sumi 1987, Tai 2006, Urano 2001, Wu 2019

La nattoquinasa es una proteína de unión a heparina. Zhang 2015 La eficacia trombolítica de la nattoquinasa sola y en combinación con heparina se exploró en un experimento in vitro de "coágulo envejecido" destinado a respaldar el uso clínico de dosis más bajas de heparina. La nattoquinasa sola redujo la masa del coágulo de manera dosis-dependiente en sangre de conejo, en contraste con dosis bajas y moderadas de heparina sola. Se produjo un aumento leve pero importante de la trombólisis con la combinación de nattoquinasa y dosis altas de heparina (12.500 unidades o 90 unidades/kg). Los efectos más destacados ocurrieron en momentos tempranos (dentro de 2 a 4 horas) y disminuyeron con el tiempo, posiblemente debido a la afinidad de unión reversible y relativamente baja entre estos 2 agentes para modificar la eficacia lítica de la natoquinasa. Se observaron efectos anticoagulantes sinérgicos similares sobre el tiempo de coagulación para la combinación, con aumentos de una tasa basal de 41 segundos a aproximadamente 175, 207 y 510 segundos para la natoquinasa sola, la heparina sola y la combinación, respectivamente. Este efecto se duplicó en ratones in vivo.Wu 2019

La nattoquinasa se absorbió a través del intestino de la rata. La actividad fibrinolítica y trombolítica de la nattoquinasa se ha evaluado en experimentos con animales que indujeron trombos y lesión endotelial en las arterias femorales y la arteria carótida común en ratas. La suplementación dietética con natoquinasa suprimió el engrosamiento de la íntima, moduló la lisis de los trombos murales y mejoró el flujo sanguíneo arterial de manera más efectiva que la plasmina y la elastasa. En perros, la administración oral de nattoquinasa disolvió completamente los coágulos inducidos de las venas principales de las piernas dentro de las 5 horas posteriores a la administración, mientras que los coágulos en los perros que recibieron placebo no mostraron trombólisis hasta por 18 horas. Chang 2010, Fujita 1995, Peng 2005, Suzuki 2003, Suzuki 2003 Dos estudios evaluaron la nattoquinasa en un modelo de trombosis inducida por carragenina en ratas. En el primer estudio, la inyección de nattoquinasa en colas de rata antes de la trombosis acortó la duración de la trombosis de la cola en aproximadamente un 15%. Kamiya 2010 En el segundo estudio, el área de trombosis se redujo mediante la administración de nattoquinasa después de la trombosis. Xu 2014 Estos estudios sugieren que la natoquinasa puede afectar la formación y resolución de coágulos.

Debido a que se ha observado un exceso de fibrina en el tejido de los pólipos nasales y en el moco de pacientes con rinosinusitis crónica y/o asma, se llevaron a cabo experimentos in vitro e in vivo con natoquinasa. en muestras recolectadas de 14 pacientes con rinosinusitis crónica y pólipos nasales para determinar cualquier efecto fibrinolítico. En comparación con el control (solución salina), la natoquinasa redujo significativamente el tejido de los pólipos nasales de manera dependiente del tiempo y la dosis (P <0,001) a través de la actividad fibrinolítica, no de la actividad anticoagulante o proteolítica. La viscosidad y la apariencia macroscópica de las muestras de moco de estos pacientes, incluidos aquellos con asma, también mejoraron significativamente con nattokinasa pero no con el control (P<0,01). Takabayashi 2017

Datos clínicos

Los ensayos clínicos limitados no han producido resultados definitivos con respecto a la eficacia de la nattoquinasa como fibrinolítico. Lee 2006, Tai 2006 En un estudio de 12 adultos japoneses sanos que tomaban 200 g de natto al día, las pruebas de plasma sanguíneo mostraron una mayor actividad fibrinolítica que duró de 2 a 8 horas después administración. Se registraron aumentos en la actividad fibrinolítica de la euglobulina, los productos de degradación de la fibrina y el activador del plasminógeno tisular. Sin embargo, no se publicaron datos de todos los sujetos. Peng 2005, Tai 2006 En otro estudio realizado en hombres japoneses sanos, una dosis oral única de nattoquinasa (2000 FU) en forma de cápsula de gelatina blanda prolongó el tiempo de tromboplastina parcial activada, redujo el factor VIII y aumento de antitrombina dentro de las 8 horas posteriores a la administración en comparación con placebo; los niveles aumentados se mantuvieron de forma segura dentro del rango normal. Kurosawa 2015 En un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo (N = 79) de 8 semanas de duración que investigó los efectos de la nattoquinasa oral (encapsulada en cápsulas vegetales con 100 mg por cápsula y estandarizada hasta al menos 2000 FU por cada dosis diaria de 100 mg) sobre la presión arterial en adultos sanos, se observó una reducción leve pero no estadísticamente significativa para el factor von Willebrand. No se observaron cambios en los niveles del factor 4 plaquetario. Jensen 2016

Un ensayo abierto evaluó el efecto de las cápsulas orales de nattoquinasa administradas durante 2 meses en sujetos sanos o en pacientes con factores de riesgo cardiovascular o en diálisis. Se observaron disminuciones en el fibrinógeno plasmático y en los factores de coagulación VII y VIII con el tiempo en cada grupo; sin embargo, no se estableció ningún efecto grupal. El tamaño de la muestra (N=45) fue demasiado pequeño para sacar conclusiones firmes. Hsia 2009

En otro estudio, pacientes moderadamente hipercolesterolémicos (N=76) que no tomaban terapias antihiperlipidémicas, antiinflamatorias o medicamentos que afectaran las plaquetas función recibió nattokinasa 100 mg/día (2000 FU) o placebo durante 8 semanas. El grupo de nattoquinasa demostró aumentos significativos en el tiempo de tromboplastina parcial activada, el tiempo de protrombina y el tiempo de cierre de colágeno-epinefrina.Yoo 2019

Hipertensión

Datos en animales e in vitro

La natoquinasa inhibió la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en un estudio in vitro. La inhibición de la ECA parecía estar mediada por fragmentos de péptidos de natoquinasa y no estaba relacionada con la actividad proteolítica de la nattoquinasa intacta. Murakami 2012

Un estudio en ratas espontáneamente hipertensas evaluó el mecanismo de acción antihipertensivo de la nattoquinasa intacta y los fragmentos de péptidos de natoquinasa. .Fujita 2011 Aunque tanto la enzima intacta como los fragmentos redujeron la presión arterial, sólo la nattoquinasa intacta redujo los niveles de fibrinógeno en plasma. La nattoquinasa intacta no tuvo ningún efecto sobre el sistema renina-angiotensina. Los fragmentos del péptido natoquinasa redujeron la angiotensina II plasmática pero no tuvieron ningún efecto sobre la renina o la actividad de la ECA. Los autores propusieron que la actividad fibrinolítica de la nattoquinasa intacta reducía la presión arterial al reducir la viscosidad de la sangre; el mecanismo de los fragmentos del péptido natoquinasa no estaba claro. En un segundo estudio, el polvo de natto que contenía ácido gamma-aminobutírico y nattoquinasa redujo la presión arterial en ratas espontáneamente hipertensas, pero no en ratas con presión arterial normal. Suwanmanon 2014 Captopril redujo la presión arterial más que el polvo de natto.

Clínico datos

En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, diseñado para evaluar el efecto hipotensor de la administración diaria de nattokinasa (una cápsula al día [2000 FU por cápsula] durante 8 semanas) en sujetos con prehipertensión o hipertensión en etapa 1 con una presión arterial media de aproximadamente 145/95 mm Hg al inicio del estudio (N = 86), se observaron disminuciones en la presión arterial sistólica y diastólica a las 8 semanas, pero no a las 4 semanas. Se obtuvieron resultados contradictorios para los valores de renina plasmática. Kim 2008 Un estudio cruzado doble ciego comparó los efectos del extracto de natto y la bacilopeptidasa F sobre la presión arterial en 20 pacientes con enfermedades del "estilo de vida", incluida la hipertensión, la hiperlipidemia y la diabetes tipo 2. El estudio informó que la presión arterial disminuyó después del tratamiento con bacilopeptidasa F pero no después del tratamiento con nattoquinasa. La importancia clínica de estos resultados no está clara porque los pacientes no eran hipertensos al inicio del estudio. Hitosugi 2014 No se encontró ningún efecto hipotensor en un estudio que evaluó el efecto fibrinolítico de las cápsulas orales de nattoquinasa en sujetos sanos o en pacientes con factores de riesgo cardiovascular o en diálisis, Hsia 2009 o en otro estudio que evaluó los efectos sobre el perfil lipídico en pacientes con hiperlipidemia. Yang 2009

En otro estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo (N=79), se determinó la presión arterial diastólica pero no la sistólica. disminuyó significativamente en adultos sanos después de 8 semanas de nattokinasa 100 mg/día (2000 FU/día) en forma de cápsula oral, en comparación con placebo (P<0,04). Aunque los niveles de factor von Willebrand disminuyeron levemente, no se observaron diferencias estadísticamente significativas para el factor von Willebrand o el factor plaquetario 4. Jensen 2016 Un análisis de subgrupo de pacientes con presión arterial "normal alta" observó resultados similares, con mayores reducciones para la presión diastólica que para la presión sistólica en los hombres y una menor reducción general en las mujeres. Watanabe 2019

Vitreólisis

Datos en animales

En un experimento realizado en conejos, la natoquinasa intravítrea indujo el desprendimiento del vítreo posterior mediante la hidrólisis de fibras de colágeno, lo que sugiere que la natoquinasa puede ser una enzima útil para la vitreólisis farmacológica. Takano 2006

Nattokinase efectos secundarios

Los ensayos clínicos que evaluaron la nattoquinasa e incluyeron un pequeño número de pacientes durante un máximo de 7 meses no informaron reacciones adversas. Health Canada 2012, Hitosugi 2014, Homma 2006, Hsia 2009, Kim 2008, Peng 2005 En un ensayo de 4 semanas, la nattoquinasa no tuvo ningún efecto sustancial en las pruebas de laboratorio de la función hematológica, renal o hepática. Pequeños aumentos en el hematocrito, el recuento de plaquetas y la colinesterasa sérica permanecieron dentro del rango normal. Hitosugi 2014

El potencial de un mayor riesgo de hemorragia con la nattoquinasa no se ha fundamentado claramente. Un informe de caso describió una hemorragia cerebelosa aguda en una mujer de 52 años con antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico que tomaba aspirina diariamente y había comenzado con nattoquinasa a 400 mg al día. No se puede establecer la causalidad debido a sus antecedentes. Chang 2008 Sin embargo, dado el riesgo teórico de hemorragia, las personas con accidente cerebrovascular isquémico, úlcera péptica o trastornos de la coagulación no deben tomar nattoquinasa; por quienes reciben tratamiento anticoagulante concomitante; o antes o después de la cirugía. Dado que el contenido de vitamina K2 del natto puede compensar el riesgo potencial de hemorragia, Health Canada ha expresado su preocupación de que la eliminación de la vitamina K2 de los suplementos de nattokinasa podría, en teoría, aumentar el riesgo de hemorragia. Health Canada 2012 Los datos de seguridad actuales para los suplementos de nattokinase no abordan esta preocupación.

Un informe de caso ilustra el daño potencial de reemplazar un anticoagulante con nattokinasa. Un paciente con una válvula aórtica mecánica desarrolló una trombosis que requirió reemplazo valvular aproximadamente un año después de sustituir la warfarina por 100 mg/día de nattoquinasa. Elahi 2015

En raras ocasiones, Natto puede causar anafilaxia de inicio tardío, y los síntomas aparecen entre 4 y 4 años. 15 horas después de la ingestión. Ikezawa 2015, Inomata 2011 Las pruebas cutáneas han implicado al ácido poligamma-glutámico, un producto del proceso de fermentación, como la causa. Aunque el contenido de ácido poligamma-glutámico se puede reducir en el proceso de fabricación, los pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad al natto deben evitar los suplementos de nattoquinasa.Wei 2012

antes de tomar Nattokinase

Evite su uso. Falta información sobre seguridad y eficacia durante el embarazo y la lactancia.

Cómo utilizar Nattokinase

Faltan estudios clínicos que orienten la dosificación segura y eficaz de la nattoquinasa. En algunos estudios se ha utilizado nattokinasa 100 mg/día (equivalente a 2000 FU), normalmente durante 8 semanas, para evaluar los efectos trombolíticos/fibrinolíticos y sobre la presión arterial.Jensen 2016, Kim 2008, Yoo 2019

Advertencias

El fabricante informó que una formulación de nattoquinasa no era mUTAgénica en la prueba de Ames utilizando 5 cepas de bacterias, así como en un estudio de aberración cromosómica basado en células realizado en células CHL/IU. La nattoquinasa no fue tóxica en estudios con roedores que administraron dosis de hasta 1000 mg/kg/día durante un máximo de 90 días. En un estudio con roedores se determinó que la dosis letal media era de más de 20 000 FU/kg (más de 1000 mg/kg). Japan Bio 2014

¿Qué otras drogas afectarán? Nattokinase

Las actividades antitrombóticas, fibrinolíticas y antiplaquetarias observadas con la natoquinasa in vitro y en estudios con animales plantean la preocupación de que la natoquinasa pueda aumentar el riesgo de hemorragia cuando se administra con agentes anticoagulantes y antiplaquetarios. Ji 2014, Suzuki 2003, Xu 2014 En un estudio no publicado , 12 pacientes hospitalizados por accidente cerebrovascular isquémico que estaban recibiendo heparina y aspirina en dosis bajas o clopidogrel también recibieron nattokinasa 6000 FU/día durante 7 días. ACNFP 2012, Japan Bio 2014 Se informó que la coadministración de nattokinase aumentó el tiempo de sangrado y el tiempo de coagulación y disminuyó el tiempo de protrombina. tiempo de tromboplastina y niveles de dímero D. Se informaron tres reacciones adversas temporales no especificadas. En otro estudio no publicado, se administraron 1700 FU de nattoquinasa al día a 30 pacientes tratados con warfarina durante 26 semanas. ACNFP 2012, Japan Bio 2014 Se informó que la coadministración de nattoquinasa estabilizó los INR, pero los detalles fueron insuficientes para la evaluación.

Un estudio en El experimento de nattoquinasa in vitro, destinado a respaldar el uso clínico de dosis más bajas de heparina, se evaluó combinando los 2 agentes. La combinación de nattoquinasa y dosis altas de heparina (12 500 unidades o 90 unidades/kg), pero no dosis bajas o moderadas de heparina, produjo un aumento leve pero importante de la trombólisis. Los efectos más destacados ocurrieron temprano (entre 2 y 4 horas) después de la administración. Se observaron efectos anticoagulantes sinérgicos similares sobre el tiempo de coagulación para la combinación, con aumentos de una tasa basal de 41 segundos a aproximadamente 175, 207 y 510 segundos para la natoquinasa sola, la heparina sola y la combinación, respectivamente. Este efecto se duplicó en ratones in vivo.Wu 2019

Los pacientes tratados con warfarina deben evitar consumir natto porque puede disminuir el INR. Los aumentos sustanciales y sostenidos de la vitamina K2 sérica se atribuyen a las altas concentraciones de vitamina K2 en el natto y a la larga vida media de la vitamina K2. Además, el natto contiene B. subtilis vivo, que continúa sintetizando vitamina K2 en el intestino durante varios días después del consumo de natto. Homma 2006, Kaneki 2001 Lavar y hervir el natto antes de comer puede prevenir aumentos sostenidos en las concentraciones séricas de vitamina K2 y reducir la vitamina B. recuperación subtilis de las heces. Hitosugi 2015 La vitamina K2 se elimina de algunos suplementos de nattoquinasa para eliminar esta preocupación.

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