Nattokinase

Marchi: Cardiokinase, Fermented Soybeans, Natto, Subtilisin NAT, Subtilisin Natto

Utilizzo di Nattokinase

Uno studio a dose singola ha valUTAto la farmacocinetica dElla nattokinasi orale (capsule contenenti circa 100 mg di nattokinase [2.000 FU]) in 11 volontari sani. Le concentrazioni sieriche di picco sono state raggiunte 13,3±2,5 ore dopo la somministrazione. Poiché la nattochinasi è stata rilevata nel siero con un test immunoassorbente enzimatico utilizzando un anticorpo policlonale che reagisce sia con la nattochinasi che con i metaboliti, non è chiaro se la nattochinasi rilevata in questo studio fosse biologicamente attiva.Ero 2013

Placca amiloide

Dati su animali e in vitro

In uno studio in vitro, la nattokinasi ha degradato le fibrille amiloidi, suggerendo un potenziale ruolo nel trattamento di malattie correlate all'amiloide come l'Alzheimer Disease.Hsu 2009 In un modello di ratto affetto da malattia di Alzheimer, la nattochinasi ha aumentato i livelli di espressione dei geni della disintegrina A e dei domini 9 e 10 della metalloproteinasi (ADAM9 e ADAM10), in particolare a dosi più elevate. Fadl 2013 In teoria, l'aumento dell'attività di ADAM10 potrebbe svolgere un ruolo nella gestione Morbo di Alzheimer.

Attività antipiastrinica

Dati ex vivo, in vivo e in vitro

Studi ex vivo suggeriscono che la nattochinasi può avere attività antipiastrinica. La nattokinasi ha inibito l'aggregazione piastrinica indotta da collagene e trombina in uno studio utilizzando piastrine di coniglio. La nattokinasi sembrava inibire la produzione di trombossano A2 da parte delle piastrine attivate.Jang 2013 Nelle piastrine di ratto, la nattokinasi ha aumentato l'adenosina monofosfato ciclico, che inibisce l'aggregazione piastrinica. Nelle piastrine umane, la nattochinasi sembra inibire la mobilitazione delle riserve di calcio all'interno delle piastrine in risposta all'attivazione piastrinica da parte della trombina.Ji 2014

Dislipidemia

Dati clinici

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato gli effetti delle capsule di nattokinase da 50 mg (da solo o in combinazione con lievito rosso riso) in 47 pazienti con iperlipidemia, sono state osservate diminuzioni significative del colesterolo totale, del colesterolo lipoproteico a bassa densità e del rapporto colesterolo totale/colesterolo lipoproteico ad alta densità nel gruppo di combinazione rispetto al basale e al placebo (P<0,0001); tuttavia, non è stata dimostrata alcuna differenza tra il gruppo trattato con sola nattokinasi e il gruppo placebo. Yang 2009 In uno studio che ha valutato gli effetti fibrinolitici della nattokinasi (2 capsule [2.000 FU per capsula] al giorno per 8 settimane) in 45 soggetti (sani, con rischio cardiovascolare fattori o sottoposti a dialisi), non sono stati osservati effetti sul profilo lipidico.Hsia 2009 In uno studio comparativo crossover che ha valutato l'estratto di soia fermentata (natto) e l'NKCP (i cui componenti principali sono rispettivamente la subtilisina NAT e la bacillopeptidasi F), non sono stati osservati effetti significativi sul profilo lipidico sono stati osservati.Hitosugi 2014

Effetti fibrinolitici e trombolitici

Dati sugli animali e in vitro

L'azione fibrinolitica della nattochinasi è stata ampiamente studiata in vitro. A differenza della streptochinasi, la nattochinasi non agisce direttamente sul plasminogeno. L'enzima sembra scindere l'inibitore dell'attivatore del plasminogeno di tipo 1, aumentando così l'attività dell'attivatore tissutale del plasminogeno e promuovendo la conversione del plasminogeno in plasmina, con un conseguente aumento della lisi del coagulo. La nattokinasi agisce anche direttamente sui trombi lisando la fibrina reticolata con la precedente attività Fibrinogenolitica dipendente dalla serina proteasi. Secondo quanto riferito, l'azione fibrinolitica della nattochinasi è 4 volte quella della plasmina. Utilizzando sangue intero umano esposto alla nattochinasi, sono state anche dimostrate diminuzioni dose-dipendenti dell'aggregazione dei globuli rossi e della viscosità a basso taglio. Pais 2006, Peng 2005, Sumi 1987, Tai 2006, Urano 2001, Wu 2019

La nattokinasi è una proteina legante l'eparina. Zhang 2015 L'efficacia trombolitica della nattokinase da sola e in combinazione con eparina è stata esplorata in un esperimento in vitro su "coagulo invecchiato" volto a supportare l'uso clinico di dosi inferiori di eparina. La sola nattokinasi ha ridotto la massa del coagulo in modo dose-dipendente nel sangue di coniglio, in contrasto con dosi basse e moderate di eparina da sola. Un lieve ma importante aumento della trombolisi si è verificato con la combinazione di nattochinasi ed eparina ad alte dosi (12.500 unità o 90 unità/kg). Gli effetti più importanti si sono verificati nei primi momenti (entro 2-4 ore) e sono diminuiti nel tempo, probabilmente a causa dell'affinità di legame reversibile e relativamente bassa tra questi 2 agenti nel modificare l'efficacia litica della nattochinasi. Simili effetti anticoagulanti sinergici sul tempo di coagulazione sono stati osservati per la combinazione, con aumenti da una velocità basale di 41 secondi a circa 175, 207 e 510 secondi rispettivamente per la sola nattochinasi, la sola eparina e la combinazione. Questo effetto è stato duplicato nei topi in vivo.Wu 2019

La nattokinasi è stata assorbita attraverso l'intestino del ratto. L'attività fibrinolitica e trombolitica della nattochinasi è stata valutata in esperimenti su animali che hanno indotto trombi e lesioni endoteliali nelle arterie femorali e nell'arteria carotide comune nei ratti. L’integrazione alimentare con nattochinasi ha soppresso l’ispessimento intimale, ha modulato la lisi dei trombi murali e ha migliorato il flusso sanguigno arterioso in modo più efficace rispetto alla plasmina e all’elastasi. Nei cani, la somministrazione orale di nattokinasi ha indotto coaguli completamente disciolti nelle vene principali delle gambe entro 5 ore dalla somministrazione, mentre i coaguli nei cani trattati con placebo non hanno mostrato trombolisi fino a 18 ore. Chang 2010, Fujita 1995, Peng 2005, Suzuki 2003, Suzuki 2003 Due studi hanno valutato la nattochinasi in un modello di trombosi indotta da carragenina nel ratto. Nel primo studio, l'iniezione di nattokinasi nelle code dei ratti prima della trombosi ha ridotto la lunghezza della trombosi della coda di circa il 15%.Kamiya 2010 Nel secondo studio, l'area della trombosi è stata ridotta dalla somministrazione di nattokinase dopo la trombosi.Xu 2014 Questi studi suggeriscono che la nattokinasi può influenzare la formazione e la risoluzione del coagulo.

Poiché è stato osservato un eccesso di fibrina nel tessuto dei polipi nasali e nel muco di pazienti con rinosinusite cronica e/o asma, sono stati condotti esperimenti in vitro e in vivo con nattokinase su campioni raccolti da 14 pazienti con rinosinusite cronica con polipi nasali per determinare eventuali effetti fibrinolitici. Rispetto al controllo (soluzione salina), la nattochinasi ha ridotto significativamente il tessuto dei polipi nasali in modo dipendente dal tempo e dalla dose (P <0,001) attraverso l'attività fibrinolitica, non l'attività anticoagulante o proteolitica. Anche la viscosità e l'aspetto grossolano dei campioni di muco di questi pazienti, compresi quelli con asma, sono migliorati significativamente con nattokinasi ma non con il controllo (P<0,01). Takabayashi 2017

Dati clinici

Studi clinici limitati non hanno prodotto risultati definitivi riguardo all'efficacia della nattokinasi come fibrinolitico. Lee 2006, Tai 2006 In uno studio su 12 adulti giapponesi sani che assumevano natto 200 g al giorno, i test del plasma sanguigno hanno mostrato un'attività fibrinolitica aumentata che durava da 2 a 8 ore dopo amministrazione. Sono stati registrati aumenti dell'attività fibrinolitica dell'euglobulina, dei prodotti di degradazione della fibrina e dell'attivatore tissutale del plasminogeno. Tuttavia, i dati per tutti i soggetti non sono stati pubblicati.Peng 2005, Tai 2006 In un altro studio condotto su maschi giapponesi sani, una singola dose orale di nattokinasi (2.000 FU) sotto forma di capsula softgel ha prolungato il tempo di tromboplastina parziale attivata, ha ridotto il fattore VIII e aumento dell'antitrombina entro 8 ore dalla somministrazione rispetto al placebo; i livelli aumentati sono rimasti con sicurezza entro l'intervallo normale. Kurosawa 2015 In uno studio multicentrico in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, della durata di 8 settimane (N = 79) che ha valutato gli effetti della nattokinasi orale (incapsulata in capsule vegetali con 100 mg per capsula e standardizzata ad almeno 2.000 FU per ogni dose giornaliera di 100 mg) sulla pressione sanguigna negli adulti sani, è stata osservata una riduzione lieve ma non statisticamente significativa per il fattore di von Willebrand. Non è stato osservato alcun cambiamento nei livelli del fattore piastrinico 4.Jensen 2016

Uno studio in aperto ha valutato l'effetto delle capsule orali di nattokinasi somministrate per 2 mesi in soggetti sani o in pazienti con fattori di rischio cardiovascolare o in dialisi. Diminuzioni del fibrinogeno plasmatico e dei fattori VII e VIII della coagulazione sono state osservate nel tempo in ciascun gruppo; tuttavia, non è stato stabilito alcun effetto di gruppo. La dimensione del campione (N=45) era troppo piccola per trarre conclusioni definitive.Hsia 2009

In un altro studio, pazienti moderatamente ipercolesterolemici (N=76) che non assumevano terapie antiiperlipidemiche, antinfiammatori o farmaci che influiscono sulle piastrine hanno ricevuto nattokinasi 100 mg/giorno (2.000 FU) o placebo per 8 settimane. Il gruppo nattokinase ha dimostrato aumenti significativi del tempo di tromboplastina parziale attivata, del tempo di protrombina e del tempo di chiusura del collagene-epinefrina.Yoo 2019

Ipertensione

Dati sugli animali e in vitro

L'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) è stato inibito dalla nattochinasi in uno studio in vitro. L'ACE inibizione sembrava essere mediata da frammenti peptidici di nattokinasi e non era correlata all'attività proteolitica della nattokinasi intatta. Murakami 2012

Uno studio su ratti spontaneamente ipertesi ha valutato il meccanismo d'azione antipertensivo della nattokinasi intatta e dei frammenti peptidici di nattokinasi .Fujita 2011 Sebbene sia l'enzima intatto che i frammenti abbiano ridotto la pressione sanguigna, solo la nattokinasi intatta ha ridotto i livelli di fibrinogeno plasmatico. La nattochinasi intatta non ha avuto alcun effetto sul sistema renina-angiotensina. I frammenti peptidici della nattochinasi hanno ridotto l’angiotensina II plasmatica ma non hanno avuto alcun effetto sulla renina o sull’attività dell’ACE. Gli autori hanno proposto che l'attività fibrinolitica della nattochinasi intatta riducesse la pressione sanguigna riducendo la viscosità del sangue; il meccanismo dei frammenti peptidici della nattochinasi non era chiaro. In un secondo studio, la polvere di natto che conteneva acido gamma-aminobutirrico e nattochinasi ha ridotto la pressione sanguigna in ratti spontaneamente ipertesi ma non in ratti con pressione sanguigna normale. Suwanmanon 2014 Captopril ha ridotto la pressione sanguigna più della polvere di natto.

Clinico dati

In uno studio clinico randomizzato in doppio cieco progettato per valutare l'effetto ipotensivo della somministrazione giornaliera di nattochinasi (una capsula al giorno [2.000 FU per capsula] per 8 settimane) in soggetti con preipertensione o ipertensione di stadio 1 con una pressione arteriosa media di circa 145/95 mmHg al basale (N=86), sono state osservate diminuzioni della pressione arteriosa sistolica e diastolica a 8 settimane, ma non a 4 settimane. Sono stati ottenuti risultati contrastanti per i valori di renina plasmatica. Kim 2008 Uno studio crossover in doppio cieco ha confrontato gli effetti dell'estratto di natto e della bacillopeptidasi F sulla pressione sanguigna in 20 pazienti con malattie "dello stile di vita", tra cui ipertensione, iperlipidemia e diabete di tipo 2. Lo studio ha riportato che la pressione sanguigna è diminuita dopo il trattamento con bacillopeptidasi F ma non dopo il trattamento con nattokinasi. L'importanza clinica di questi risultati non è chiara perché i pazienti non erano ipertesi al basale. Hitosugi 2014 Nessun effetto ipotensivo è stato riscontrato in uno studio che valutava l'effetto fibrinolitico delle capsule orali di nattokinasi in soggetti sani o in pazienti con fattori di rischio cardiovascolare o in dialisi, Hsia 2009 o in un altro studio che valutava gli effetti sul profilo lipidico in pazienti con iperlipidemia. Yang 2009

In un altro studio multicentrico in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo (N = 79), la pressione sanguigna diastolica ma non quella sistolica era significativamente ridotto negli adulti sani dopo 8 settimane di nattokinase 100 mg/giorno (2.000 FU/giorno) in forma di capsule orali, rispetto al placebo (P<0,04). Sebbene i livelli del fattore von Willebrand siano diminuiti leggermente, non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa per il fattore von Willebrand o il fattore piastrinico. per la pressione sistolica nei maschi e una riduzione complessiva inferiore nelle femmine. Watanabe 2019

Vitreolisi

Dati sugli animali

In un esperimento condotto sui conigli, la nattochinasi intravitreale ha indotto il distacco del vitreo posteriore tramite idrolisi delle fibre di collagene, suggerendo che la nattochinasi può essere un enzima utile per la vitreolisi farmacologica. Takano 2006

Nattokinase effetti collaterali

Studi clinici che hanno valutato la nattokinasi e arruolato un piccolo numero di pazienti per un massimo di 7 mesi non hanno segnalato reazioni avverse. Health Canada 2012, Hitosugi 2014, Homma 2006, Hsia 2009, Kim 2008, Peng 2005 In uno studio di 4 settimane, nattokinase non ha avuto effetti sostanziali sui test di laboratorio per la funzionalità ematologica, renale o epatica. Piccoli aumenti dell'ematocrito, della conta piastrinica e della colinesterasi sierica sono rimasti nell'intervallo normale. Hitosugi 2014

Il potenziale aumento del rischio di sanguinamento con la nattochinasi non è stato chiaramente dimostrato. Un caso clinico descriveva un'emorragia cerebellare acuta in una donna di 52 anni con una storia di ictus ischemico che stava assumendo aspirina ogni giorno e aveva iniziato la nattokinasi a 400 mg al giorno. La causalità non può essere stabilita a causa della sua storia.Chang 2008 Tuttavia, dato il rischio teorico di sanguinamento, la nattokinasi non dovrebbe essere assunta da individui con ictus ischemico, ulcera peptica o disturbi della coagulazione; da soggetti sottoposti a concomitante terapia anticoagulante; o prima o dopo l'intervento chirurgico. Dato che il contenuto di vitamina K2 del natto può compensare il potenziale rischio di sanguinamento, Health Canada ha sollevato la preoccupazione che la rimozione della vitamina K2 dagli integratori di nattokinasi potrebbe teoricamente aumentare il rischio di sanguinamento. Health Canada 2012 Gli attuali dati sulla sicurezza degli integratori di nattokinase non affrontano questa preoccupazione.

Un caso clinico illustra il potenziale danno derivante dalla sostituzione di un anticoagulante con nattokinasi. Un paziente con una valvola aortica meccanica ha sviluppato una trombosi che ha richiesto la sostituzione della valvola circa un anno dopo aver sostituito nattokinase 100 mg/die con warfarin. 15 ore dopo l'ingestione. Ikezawa 2015, Inomata 2011 I test cutanei hanno implicato come causa l'acido poli-gamma-glutammico, un prodotto del processo di fermentazione. Sebbene il contenuto di acido poli-gamma-glutammico possa essere ridotto durante il processo di produzione, i pazienti con una storia di reazioni di ipersensibilità al natto dovrebbero evitare gli integratori di nattochinasi. Wei 2012

Prima di prendere Nattokinase

Evitare l'uso. Mancano informazioni relative alla sicurezza e all'efficacia durante la gravidanza e l'allattamento.

Come usare Nattokinase

Mancano studi clinici per guidare un dosaggio sicuro ed efficace di nattokinasi. Nattokinase 100 mg/giorno (equivalenti a 2.000 FU), tipicamente per una durata di 8 settimane, è stato utilizzato in alcuni studi che hanno valutato gli effetti trombolitici/fibrinolitici e sulla pressione sanguigna.Jensen 2016, Kim 2008, Yoo 2019

Avvertenze

Una formulazione di nattokinasi è stata segnalata dal produttore come non mutagena nel test di Ames utilizzando 5 ceppi di batteri, nonché in uno studio cellulare sull'aberrazione cromosomica condotto su cellule CHL/IU. Nattokinase si è rivelato non tossico negli studi sui roditori che hanno somministrato dosi fino a 1.000 mg/kg/giorno per un massimo di 90 giorni. La dose letale media in uno studio sui roditori è stata determinata essere superiore a 20.000 FU/kg (più di 1.000 mg/kg). Japan Bio 2014

Quali altri farmaci influenzeranno Nattokinase

Le attività antitrombotiche, fibrinolitiche e antipiastriniche osservate con la nattochinasi in vitro e negli studi sugli animali sollevano dubbi sul fatto che la nattochinasi possa aumentare il rischio di sanguinamento quando somministrata con agenti anticoagulanti e antipiastrinici.Ji 2014, Suzuki 2003, Xu 2014 In uno studio non pubblicato , 12 pazienti ricoverati in ospedale per ictus ischemico che stavano ricevendo eparina e aspirina a basso dosaggio o clopidogrel hanno ricevuto anche nattokinasi 6.000 FU/giorno per 7 giorni. ACNFP 2012, Japan Bio 2014 La somministrazione concomitante di nattokinase ha aumentato il tempo di sanguinamento e il tempo di coagulazione e ha diminuito il tempo di protrombina, tempo di tromboplastina e livelli di D-dimero. Sono state segnalate tre reazioni avverse temporanee non specificate. In un altro studio non pubblicato, 1.700 FU di nattokinasi al giorno sono stati somministrati a 30 pazienti trattati con warfarin per 26 settimane. ACNFP 2012, Japan Bio 2014 La somministrazione concomitante di nattokinase ha stabilizzato gli INR, ma i dettagli non erano sufficienti per la valutazione.

An in esperimento in vitro nattokinase, volto a supportare l'uso clinico di dosi più basse di eparina, valutato combinando i 2 agenti. La combinazione di nattochinasi ed eparina ad alte dosi (12.500 unità o 90 unità/kg), ma non di eparina a dosi basse o moderate, ha determinato un lieve ma importante aumento della trombolisi. Gli effetti più evidenti si sono verificati precocemente (entro 2-4 ore) dopo la somministrazione. Simili effetti anticoagulanti sinergici sul tempo di coagulazione sono stati osservati per la combinazione, con aumenti da una velocità basale di 41 secondi a circa 175, 207 e 510 secondi rispettivamente per la sola nattochinasi, la sola eparina e la combinazione. Questo effetto è stato duplicato nei topi in vivo.Wu 2019

I pazienti trattati con warfarin dovrebbero evitare di consumare natto perché può ridurre l'INR. Aumenti sostanziali e sostenuti della vitamina K2 nel siero sono attribuiti alle elevate concentrazioni di vitamina K2 nel natto e alla lunga emivita della vitamina K2. Inoltre, il natto contiene B. subtilis vivente, che continua a sintetizzare la vitamina K2 nell'intestino per diversi giorni dopo il consumo di natto. Homma 2006, Kaneki 2001 Lavare e bollire il natto prima del consumo può prevenire aumenti sostenuti delle concentrazioni sieriche di vitamina K2 e ridurre la vitamina B. subtilis recupero dalle feci.Hitosugi 2015 La vitamina K2 viene rimossa da alcuni integratori di nattokinasi per eliminare questo problema.

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