Nattokinase
Nomes de marcas: Cardiokinase, Fermented Soybeans, Natto, Subtilisin NAT, Subtilisin Natto
Uso de Nattokinase
Um estudo de dose única avaliou a farmacocinética da nattoquinase oral (cápsulas contendo aproximadamente 100 mg de nattoquinase [2.000 FU]) em 11 voluntários saudáveis. As concentrações séricas máximas foram atingidas 13,3±2,5 horas após a administração. Como a nattoquinase foi detectada no soro com um ensaio imunoenzimático usando um anticorpo policlonal que reage tanto com a nattoquinase quanto com metabólitos, não está claro se a nattoquinase detectada neste estudo era biologicamente ativa.Ero 2013
Placa amilóide
Dados em animais e in vitro
Em um estudo in vitro, a nattoquinase degradou as fibrilas amilóides, sugerindo um papel potencial no tratamento de doenças relacionadas à amilóide, como Alzheimer doença.Hsu 2009 Em um modelo de rato com doença de Alzheimer, a nattoquinase aumentou os níveis de expressão dos genes A desintegrina e dos domínios de metaloproteinase 9 e 10 (ADAM9 e ADAM10), particularmente em doses mais altas.Fadl 2013 Em teoria, o aumento da atividade de ADAM10 poderia desempenhar um papel no gerenciamento Doença de Alzheimer.
Atividade antiplaquetária
Dados ex vivo, in vivo e in vitro
Estudos ex vivo sugerem que a nattoquinase pode ter atividade antiplaquetária. A nattoquinase inibiu a agregação plaquetária induzida por colágeno e trombina em um estudo utilizando plaquetas de coelho. A nattoquinase pareceu inibir a produção de tromboxano A2 pelas plaquetas ativadas. Jang 2013 Nas plaquetas de ratos, a nattoquinase aumentou o monofosfato de adenosina cíclico, que inibe a agregação plaquetária. Nas plaquetas humanas, a nattoquinase pareceu inibir a mobilização dos estoques de cálcio nas plaquetas em resposta à ativação plaquetária pela trombina.Ji 2014
Dislipidemia
Dados clínicos
Em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que avaliou os efeitos das cápsulas de 50 mg de nattoquinase (sozinha ou em combinação com levedura vermelha arroz) em 47 pacientes com hiperlipidemia, foram observadas reduções significativas no colesterol total, colesterol de lipoproteína de baixa densidade e relação colesterol total/colesterol de lipoproteína de alta densidade no grupo de combinação em comparação com o valor basal e com placebo (P<0,0001); no entanto, nenhuma diferença foi demonstrada entre o grupo de nattoquinase isoladamente e o grupo de placebo. Yang 2009 Em um estudo que avaliou os efeitos fibrinolíticos da nattoquinase (2 cápsulas [2.000 FU por cápsula] diariamente durante 8 semanas) em 45 indivíduos (saudáveis, com risco cardiovascular fatores ou em diálise), não foram observados efeitos no perfil lipídico. Hsia 2009 Em um estudo de comparação cruzada avaliando extrato fermentado de soja (natto) e NKCP (cujos principais componentes são subtilisina NAT e bacilopeptidase F, respectivamente), não houve efeitos significativos no perfil lipídico foram observados.Hitosugi 2014
Efeitos fibrinolíticos e trombolíticos
Dados em animais e in vitro
A ação fibrinolítica da nattoquinase foi extensivamente estudada in vitro. Ao contrário da estreptoquinase, a nattoquinase não atua diretamente no plasminogênio. A enzima parece clivar o inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1, aumentando assim a atividade do ativador do plasminogênio tecidual e promovendo a conversão do plasminogênio em plasmina, com um aumento resultante na lise do coágulo. A nattoquinase também atua diretamente nos trombos através da lise da fibrina reticulada com a atividade Fibrinogenolítica anterior Dependente da serina protease. A ação fibrinolítica da nattoquinase é supostamente 4 vezes maior que a da plasmina. Usando sangue total humano exposto à nattoquinase, também foram demonstradas diminuições dependentes da dose na agregação de glóbulos vermelhos e na viscosidade de baixo cisalhamento.Pais 2006, Peng 2005, Sumi 1987, Tai 2006, Urano 2001, Wu 2019
Nattokinase é uma proteína de ligação à heparina. Zhang 2015 A eficácia trombolítica da nattokinase isoladamente e em combinação com heparina foi explorada em um experimento in vitro de "coágulo envelhecido" com o objetivo de apoiar o uso clínico de doses mais baixas de heparina. A nattoquinase isoladamente reduziu a massa do coágulo de forma dose-dependente no sangue de coelho, em contraste com doses baixas e moderadas de heparina isoladamente. Um aumento leve, mas importante, na trombólise ocorreu com a combinação de nattoquinase e heparina em altas doses (12.500 unidades ou 90 unidades/kg). Os efeitos mais proeminentes ocorreram nos momentos iniciais (dentro de 2 a 4 horas) e diminuíram ao longo do tempo, possivelmente devido à afinidade de ligação reversível e relativamente baixa entre estes 2 agentes na modificação da eficácia lítica da nattoquinase. Foram observados efeitos anticoagulantes sinérgicos semelhantes no tempo de coagulação para a combinação, com aumentos de uma taxa basal de 41 segundos para aproximadamente 175, 207 e 510 segundos para nattoquinase isoladamente, heparina isoladamente e a combinação, respectivamente. Este efeito foi duplicado em camundongos in vivo. Wu 2019 A nattoquinase foi absorvida pelo intestino do rato. A atividade fibrinolítica e trombolítica da nattoquinase foi avaliada em experimentos com animais que induziram trombos e lesão endotelial nas artérias femorais e na artéria carótida comum em ratos. A suplementação dietética com nattoquinase suprimiu o espessamento da íntima, modulou a lise dos trombos murais e melhorou o fluxo sanguíneo arterial de forma mais eficaz do que a plasmina e a elastase. Em cães, a administração oral de nattoquinase completamente dissolvida induziu coágulos nas principais veias das pernas dentro de 5 horas após a administração, enquanto os coágulos em cães que receberam placebo não apresentaram trombólise por até 18 horas. 2003 Dois estudos avaliaram a nattoquinase em um modelo de rato com trombose induzida por carragenina. No primeiro estudo, a injeção de nattoquinase nas caudas dos ratos antes da trombose encurtou o comprimento da trombose na cauda em aproximadamente 15%. Kamiya 2010 No segundo estudo, a área de trombose foi reduzida pela administração de nattoquinase após a trombose.Xu 2014 Esses estudos sugerem que a nattoquinase pode afetar a formação e resolução do coágulo.
Como foi observado excesso de fibrina no tecido dos pólipos nasais e no muco de pacientes com rinossinusite crônica e/ou asma, foram realizados experimentos in vitro e in vivo com nattoquinase em amostras coletadas de 14 pacientes com rinossinusite crônica com pólipos nasais para determinar qualquer efeito fibrinolítico. Em comparação com o controle (solução salina), a nattoquinase reduziu significativamente o tecido do pólipo nasal de maneira dependente do tempo e da dose (P<0,001) através da atividade fibrinolítica, e não da atividade anticoagulante ou proteolítica. A viscosidade e a aparência macroscópica das amostras de muco desses pacientes, incluindo aqueles com asma, também melhoraram significativamente com a nattoquinase, mas não com o controle (P<0,01).Takabayashi 2017
Dados clínicos
Ensaios clínicos limitados não produziram resultados definitivos sobre a eficácia da nattoquinase como fibrinolítico.Lee 2006, Tai 2006 Em um estudo com 12 adultos japoneses saudáveis tomando 200 g de natto diariamente, os exames de plasma sanguíneo mostraram atividade fibrinolítica aumentada que durou 2 a 8 horas após administração. Foram registrados aumentos na atividade fibrinolítica da euglobulina, produtos de degradação da fibrina e ativador do plasminogênio tecidual. No entanto, os dados para todos os indivíduos não foram publicados. Peng 2005, Tai 2006 Em outro estudo conduzido em homens japoneses saudáveis, uma dose oral única de nattoquinase (2.000 FU) em uma cápsula de cápsula mole prolongou o tempo de tromboplastina parcial ativada, reduziu o fator VIII e aumento da antitrombina dentro de 8 horas após a administração em comparação com placebo; os níveis aumentados permaneceram com segurança dentro da faixa normal. Kurosawa 2015 Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo de 8 semanas (N = 79) investigando os efeitos da nattoquinase oral (encapsulada em cápsulas vegetais com 100 mg por cápsula e padronizada (até pelo menos 2.000 FU por cada dose diária de 100 mg) na pressão arterial em adultos saudáveis, foi observada uma redução ligeira, mas não estatisticamente significativa, do fator von Willebrand. Nenhuma alteração nos níveis do fator 4 plaquetário foi observada.Jensen 2016
Um ensaio aberto avaliou o efeito de cápsulas orais de nattoquinase administradas durante 2 meses em indivíduos saudáveis ou em pacientes com fatores de risco cardiovascular ou em diálise. Diminuições no fibrinogênio plasmático e nos fatores de coagulação VII e VIII foram observadas ao longo do tempo em cada grupo; no entanto, nenhum efeito de grupo foi estabelecido. O tamanho da amostra (N=45) foi muito pequeno para tirar conclusões firmes.Hsia 2009
Em outro estudo, pacientes moderadamente hipercolesterolêmicos (N=76) que não tomavam terapias anti-hiperlipidêmicas, antiinflamatórios ou medicamentos que afetam as plaquetas função recebeu nattoquinase 100 mg/dia (2.000 FU) ou placebo por 8 semanas. O grupo da nattoquinase demonstrou aumentos significativos no tempo de tromboplastina parcial ativada, tempo de protrombina e tempo de fechamento de colágeno-epinefrina.Yoo 2019
Hipertensão
Dados em animais e in vitro
A enzima conversora de angiotensina (ECA) foi inibida pela nattoquinase em um estudo in vitro. A inibição da ECA parecia ser mediada por fragmentos do peptídeo nattoquinase e não estava relacionada à atividade proteolítica da nattoquinase intacta.Murakami 2012Um estudo em ratos espontaneamente hipertensos avaliou o mecanismo de ação anti-hipertensivo da nattoquinase intacta e dos fragmentos do peptídeo nattoquinase .Fujita 2011 Embora tanto a enzima intacta quanto os fragmentos tenham reduzido a pressão arterial, apenas a nattoquinase intacta reduziu os níveis plasmáticos de fibrinogênio. A nattoquinase intacta não teve efeito no sistema renina-angiotensina. Os fragmentos do peptídeo nattoquinase reduziram a angiotensina II plasmática, mas não tiveram efeito na atividade da renina ou da ECA. Os autores propuseram que a atividade fibrinolítica da nattoquinase intacta reduzia a pressão arterial ao reduzir a viscosidade do sangue; o mecanismo dos fragmentos do peptídeo nattoquinase não era claro. Em um segundo estudo, o pó de natto que continha ácido gama-aminobutírico e nattoquinase reduziu a pressão arterial em ratos espontaneamente hipertensos, mas não em ratos com pressão arterial normal. Suwanmanon 2014 Captopril reduziu a pressão arterial mais do que o pó de natto.
Clínica dados
Em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, projetado para avaliar o efeito hipotensor da administração diária de nattoquinase (uma cápsula por dia [2.000 FU por cápsula] durante 8 semanas) em indivíduos com pré-hipertensão ou hipertensão estágio 1 com uma pressão arterial média de aproximadamente 145/95 mm Hg no início do estudo (N = 86), foram observadas diminuições na pressão arterial sistólica e diastólica às 8 semanas, mas não às 4 semanas. Resultados conflitantes foram obtidos para valores de renina plasmática.Kim 2008 Um estudo duplo-cego cruzado comparou os efeitos do extrato de natto e da bacilopeptidase F na pressão arterial em 20 pacientes com doenças de "estilo de vida", incluindo hipertensão, hiperlipidemia e diabetes tipo 2. O estudo relatou que a pressão arterial diminuiu após o tratamento com bacilopeptidase F, mas não após o tratamento com nattoquinase. A importância clínica destes resultados não é clara porque os pacientes não eram hipertensos no início do estudo.Hitosugi 2014 Nenhum efeito hipotensor foi encontrado em um estudo que avaliou o efeito fibrinolítico das cápsulas orais de nattoquinase em indivíduos saudáveis ou em pacientes com fatores de risco cardiovascular ou em diálise,Hsia 2009 ou em outro estudo avaliando os efeitos no perfil lipídico em pacientes com hiperlipidemia.Yang 2009
Em outro estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo (N = 79), a pressão arterial diastólica, mas não a sistólica, foi significativamente reduzido em adultos saudáveis após 8 semanas de nattoquinase 100 mg/dia (2.000 FU/dia) em forma de cápsula oral, em comparação com placebo (P<0,04). Embora os níveis do fator von Willebrand tenham diminuído ligeiramente, nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada para o fator von Willebrand ou fator plaquetário 4.Jensen 2016 Uma análise de subgrupo de pacientes com pressão arterial "normal alta" observou resultados semelhantes, com maiores reduções para a pressão diastólica do que para pressão sistólica em homens e menor redução geral em mulheres.Watanabe 2019
Vitreólise
Dados de animais
Em um experimento realizado em coelhos, a nattoquinase intravítrea induziu o descolamento do vítreo posterior por meio da hidrólise de fibras de colágeno, sugerindo que a nattoquinase pode ser uma enzima útil para a vitreólise farmacológica. Takano 2006
Nattokinase efeitos colaterais
Ensaios clínicos avaliando a nattoquinase e recrUTAndo um pequeno número de pacientes por até 7 meses não relataram reações adversas.Health Canada 2012, Hitosugi 2014, Homma 2006, Hsia 2009, Kim 2008, Peng 2005 Em um ensaio de 4 semanas, nattokinase não teve efeito substancial nos testes laboratoriais de função hematológica, renal ou hepática. Pequenos aumentos no hematócrito, na contagem de plaquetas e na colinesterase sérica permaneceram dentro da faixa normal.Hitosugi 2014
O potencial para aumento do risco de sangramento com nattoquinase não foi claramente comprovado. Um relato de caso descreveu hemorragia cerebelar aguda em uma mulher de 52 anos com histórico de acidente vascular cerebral isquêmico que tomava aspirina diariamente e havia iniciado nattoquinase na dose de 400 mg por dia. A causalidade não pode ser estabelecida devido à sua história.Chang 2008 No entanto, dado o risco teórico de sangramento, a nattoquinase não deve ser tomada por indivíduos com acidente vascular cerebral isquêmico, úlcera péptica ou distúrbios de coagulação; por aqueles submetidos a terapia anticoagulante concomitante; ou antes ou depois da cirurgia. Dado que o teor de vitamina K2 do natto pode compensar o risco potencial de sangramento, a Health Canada levantou a preocupação de que a remoção da vitamina K2 dos suplementos de nattokinase poderia, teoricamente, aumentar o risco de sangramento.Health Canada 2012 Os dados atuais de segurança para suplementos de nattokinase não abordam esta preocupação. p>
Um relato de caso ilustra o dano potencial da substituição de um anticoagulante por nattoquinase. Um paciente com válvula aórtica mecânica desenvolveu trombose necessitando de substituição valvular aproximadamente um ano depois de ter substituído varfarina nattokinase 100 mg/dia.Elahi 2015
Natto raramente pode causar anafilaxia de início tardio, com início dos sintomas ocorrendo 4 a 15 horas após a ingestão.Ikezawa 2015, Inomata 2011 Os testes cutâneos implicaram o ácido poli-gama-glutâmico, um produto do processo de fermentação, como a causa. Embora o teor de ácido poli-gama-glutâmico possa ser reduzido no processo de fabricação, pacientes com histórico de reações de hipersensibilidade ao natto devem evitar suplementos de nattoquinase.Wei 2012
Antes de tomar Nattokinase
Evite usar. Faltam informações sobre segurança e eficácia durante a gravidez e a lactação.
Como usar Nattokinase
Faltam estudos clínicos para orientar a dosagem segura e eficaz de nattoquinase. Nattokinase 100 mg/dia (equivalente a 2.000 FU), normalmente por um período de 8 semanas, tem sido usada em alguns estudos que avaliam efeitos trombolíticos/fibrinolíticos e de pressão arterial.Jensen 2016, Kim 2008, Yoo 2019
Avisos
Uma formulação de nattoquinase foi relatada pelo fabricante como não mutagênica no teste de Ames usando 5 cepas de bactérias, bem como em um estudo de aberração cromossômica baseado em células realizado em células CHL/IU. A nattoquinase não foi tóxica em estudos com roedores que administraram doses de até 1.000 mg/kg/dia por até 90 dias. A dose letal média em um estudo com roedores foi determinada em mais de 20.000 FU/kg (mais de 1.000 mg/kg).Japan Bio 2014
Que outras drogas afetarão Nattokinase
As atividades antitrombóticas, fibrinolíticas e antiplaquetárias observadas com a nattoquinase in vitro e em estudos com animais levantam preocupações de que a nattoquinase possa aumentar o risco de sangramento quando administrada com agentes anticoagulantes e antiplaquetários.Ji 2014, Suzuki 2003, Xu 2014 Em um estudo não publicado , 12 pacientes hospitalizados por acidente vascular cerebral isquêmico que estavam recebendo heparina e aspirina em baixas doses ou clopidogrel também receberam nattokinase 6.000 FU/dia por 7 dias.ACNFP 2012, Japan Bio 2014 A coadministração de nattokinase supostamente aumentou o tempo de sangramento e o tempo de coagulação e diminuiu o tempo de protrombina, tempo de tromboplastina e níveis de dímero D. Foram relatadas três reações adversas temporárias não especificadas. Em outro estudo não publicado, 1.700 FU de nattoquinase diariamente foram administrados a 30 pacientes tratados com varfarina por 26 semanas.ACNFP 2012, Japan Bio 2014 A co-administração de nattoquinase supostamente estabilizou os INRs, mas os detalhes eram insuficientes para avaliação. experimento vitro nattokinase, que visa apoiar o uso clínico de doses mais baixas de heparina, avaliadas combinando os 2 agentes. A combinação de nattoquinase e heparina em altas doses (12.500 unidades ou 90 unidades/kg), mas não em doses baixas ou moderadas de heparina, resultou em um aumento leve, mas importante, da trombólise. Os efeitos mais proeminentes ocorreram precocemente (dentro de 2 a 4 horas) após a administração. Foram observados efeitos anticoagulantes sinérgicos semelhantes no tempo de coagulação para a combinação, com aumentos de uma taxa basal de 41 segundos para aproximadamente 175, 207 e 510 segundos para nattoquinase isoladamente, heparina isoladamente e a combinação, respectivamente. Este efeito foi duplicado em ratos in vivo.Wu 2019
Os pacientes tratados com varfarina devem evitar consumir natto porque pode diminuir o INR. Aumentos substanciais e sustentados na vitamina K2 sérica são atribuídos às altas concentrações de vitamina K2 no natto e à longa meia-vida da vitamina K2. Além disso, o natto contém B. subtilis viva, que continua a sintetizar vitamina K2 no intestino por vários dias após o consumo de natto.Homma 2006, Kaneki 2001 Lavar e ferver o natto antes de comer pode prevenir aumentos sustentados nas concentrações séricas de vitamina K2 e reduzir B. subtilis recuperação das fezes.Hitosugi 2015 A vitamina K2 é removida de alguns suplementos de nattoquinase para eliminar essa preocupação.
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