Oleander

Общее имя: Nerium Oleander L.
Торговые марки: Adelfa, Gandeera, Kaner, Karabi, Laurier Rose, Oleander, Rosa Francesa, Rosa Laurel, Rose Bay

Использование Oleander

Противомикробное/антибактериальное действие

Данные на животных и in vitro

Одно исследование показало, что хлороформ и петролейный эфир экстрактов листьев N. oleander ингибируют Bacillus subtilis, Sarcina lutea, EscheriChia coli и KlebsiElla pneumoniae с наибольшей активностью против E. coli.Jamal 2012. В другом исследовании различные концентрации (10%, 25%, 50% и 100%) этанолового экстракта N. oleander показали сильный и широкий спектр антимикробного действия. активность. Бидариг 2012 Исследование показало, что N. oleander можно использовать для биоконтроля фитофтороза ямса, о чем свидетельствует противогрибковая активность в отношении различных фитопатогенных грибов растений и бактериальных фитопатогенов.

Сырые метанольные экстракты и фракции. растения N. oleander изучали в отношении грамотрицательных и -положительных бактерий, а также грибов. Результаты показали умеренную или высокую антимикробную активность в отношении всех Staphylococcus aureus, грамположительных B. subtilis, E. coli и грамотрицательных Pseudomonas aeruginosa. Раны, обработанные составами N. олеандра, показали увеличение прочности на растяжение; увеличение свидетельствует об улучшении коллагенообразования, что значительно способствует лучшему и эффективному заживлению ран.Rout 2014

Экстракт N. олеандра (NAE-8) на основе геля алоэ вера показал сильную антиоксидантную способность и обеспечил лучшее клеточная антиоксидантная защита по сравнению с лечением только водным экстрактом олеандра или экстрактом геля алоэ вера. NAE-8 защищает клетки от апоптоза и окисления внутриклеточного глутатиона после воздействия перекиси водорода. Benson 2015. В другом исследовании версия NAE-8 без олеандрина в сочетании с водорастворимой яичной мембраной потенциально поддерживает репаративные функции кожи за счет увеличения количества цитокинов. производство, активация естественных клеток-киллеров (NK), увеличение производства хемокинов и противовирусная защита.Benson 2016

В другом исследовании NAE-8 снижал повышенные уровни малонового диальдегида (MDA) и уменьшал фактор некроза опухоли (TNF). Уровни альфа и IL-1бета у крыс с ожогами второй степени, покрывающими 30% общей площади поверхности тела. Местное лечение NAE-8 два раза в день (2 мл/кг/день) в течение 14 дней показало многообещающие результаты при лечении ран. Активность миелопероксидазы (МПО) увеличилась в группе лечения NAE-8, что указывает на исчезновение воспаления. Лечение NAE-8 также значительно снизило увеличение среднего процента ДНК в хвосте, вызванное ожоговой травмой, что может указывать на способность репарации ДНК. Исследование выявило четко развитую эпителизацию, уменьшение некроза и воспаления, а также регулярный уровень коллагена при лечении NAE-8 - все признаки ранозаживляющих свойств. Акгун 2017

Противовоспалительная активность

Экстракты цветков олеандра продемонстрировали противовоспалительную активность за счет ингибирования выработки оксида азота, возможно, из-за содержания кемпферола. Балкин 2018

Рак

Данные на животных и in vitro

В одном исследовании экстракт N. олеандра продемонстрировал дозозависимое ингибирующее действие на рост клеток карциномы легких у самок крыс. Гаятри 2013

Модифицированный экстракт N. олеандра (связанный с белком йод [PBI]-05204), вводимый ежедневно через пероральный зонд, сильно ингибировал рост рака поджелудочной железы человека на модели ортотопических мышей. После 6 недель лечения в самой высокой дозе (40 мг/кг) PBI-05204 почти полностью уничтожил рост опухоли. Pan 2015

Скрининговые исследования карденолидных соединений, извлеченных из растений олеандра, предполагают противораковую активность. Wen 2016 Олеандрин ингибирует определенные киназы, факторы транскрипции и медиаторы воспаления, включая фактор некроза опухоли. Это может обеспечить молекулярную основу способности олеандрина подавлять воспаление и, возможно, онкогенез. Манна 2000 Карденолиды из сырого этанольного экстракта надземных частей N. олеандра проявляют ингибирующую активность против пролиферации линий раковых клеток человека in vitro. К ним относятся клетки рака желудка, толстой кишки и шейки матки. Cao 2018 Анвирзел, состоящий в основном из олеандрина и олеандригенина, показал зависящую от времени эффективность в снижении жизнеспособности раковых клеток человека в клеточных линиях рака легких, толстой кишки, матки и молочной железы. Apostolou 2011 Хотя некоторые эффекты на линии раковых клеток были многообещающими, одно исследование показало, что дистиллят листьев N. олеандра не является эффективным средством для устранения лекарственной устойчивости раковых клеток, устойчивых к паклитакселу и винкристину. Kars 2013

Клинические данные

Водный экстракт, содержащий сердечные гликозиды олеандрин, одорсид и нериталозид, а также агликон олеандригенин (Анвирзел), был изучен в клиническом исследовании фазы 1 на 18 пациентах с распространенными, рефрактерными солидными опухолями. Однако никаких объективных противоопухолевых реакций не наблюдалось. Mekhail 2006 Пероральный экстракт N. олеандра изучался в клиническом исследовании фазы 1 с участием 46 пациентов с распространенными солидными опухолями в течение 21 дня. Экстракт хорошо переносился пациентами с развитыми солидными опухолями, которые ранее получали тяжелое лечение. В ходе исследования фазы 1 объективных ответов не наблюдалось. Гонконг, 2014 г.

Диабет

Данные на животных

У крыс, которые получали экстракт растения N. олеандра в дозе 250 мг/кг массы тела перорально в течение 28 дней, наблюдалось улучшение уровня инсулина и глюкозы, а также повышение уровня щелочной фосфатазы. и активность ферментов печени. Mwafy 2011

N. Концентрации дистиллята олеандра (7,5 мкг/мл, 75 мкг/мл и 750 мкг/мл в дистиллированной воде), вводимые крысам ежедневно через зонд в течение 12 недель, приводили к снижению уровней гликозилированного гемоглобина A1c (HbA1c), концентрации инсулина и уровня глюкозы в крови натощак. . Чувствительность к инсулину также улучшилась. Введение олеандра может быть полезным для снижения микрососудистого и макрососудистого риска развития сахарного диабета 2 типа. Bas 2012

Крысы с диабетом 2 типа получали дистиллят N. олеандра в дозе 375 мкг на 0,5 мл дистиллированной воды через зонд. один раз в день предотвращал вызванные диабетом 2 типа изменения липидного профиля и дисфункцию кардиомиоцитов. Целью исследования было определение терапевтического или защитного потенциала дистиллята N. олеандра при диабетической кардиомиопатии, вторичном осложнении диабета. Результаты показали снижение сократительной силы и уровня АСТ. Были обнаружены многообещающие результаты в периодах релаксации сокращений и положительные эффекты в кинетических данных, указывающие на то, что дистиллят N. олеандра обращает вспять кальций-индуцированный механизм высвобождения кальция, измененный диабетом. Ayaz 2015

N. Экстракт листьев олеандра (NOLE), вводимый мышам перорально в дозе 200 мг/кг массы тела в течение 20 дней, оказывал сахароснижающее действие. После лечения NOLE дополнительные многообещающие результаты включали нормализацию уровней HbA1c и инсулина, повышение толерантности к глюкозе и снижение уровня гликогена в печени. Дозозависимая ингибирующая альфа-амилазу активность NOLE также указывает на возможность снижения уровня глюкозы в крови после приема пищи.Dey 2015

Гиперлипидемия

Данные на животных

Н. Концентрации дистиллята олеандра (7,5 мкг/мл, 75 мкг/мл и 750 мкг/мл в дистиллированной воде), вводимые крысам ежедневно через зонд в течение 12 недель, приводили к снижению общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ). уровни, а также повышенные уровни липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Снижение соотношения ТГ-ЛПВП указывает на то, что лечение N. олеандром может предотвратить обширную ишемическую болезнь сердца за счет уменьшения атерогенных частиц. Bas 2012

Экстракт N. олеандра, введенный крысам внутрижелудочно, привел к дозозависимому снижению уровень общего холестерина, ТГ, ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности. Также наблюдалось увеличение уровней ЛПВП при дозах 10, 30 и 100 мг/кг.Gayathri 2013

В исследовании на крысах добавление дистиллята N. олеандра (375 мкг на 0,5 мл дистиллированной воды) через зонд ежедневно в течение 90 дней) снизился высокий уровень холестерина в крови в группе, которая придерживалась диеты с высоким содержанием жиров. Уровень экспрессии гена Pla2g2d повышался у крыс, получавших диету с высоким содержанием жиров, что может быть признаком атеросклероза из-за накопления липидов; однако у крыс, получавших N. oleander в группе с диетой с высоким содержанием жиров, этот эффект был уменьшен. Повышение регуляции гена BAAT с помощью добавок N. oleander снизило уровень холестерина в крови и увеличило синтез желчных кислот. Demirel Kars 2014

NOLE, вводимый мышам перорально в течение 20 дней, приводил к существенному снижению маркерных ферментов печени, а также а также уровень холестерина и ТГ. N. oleander также приводил к снижению уровня MDA в сыворотке крови, что означает снижение перекисного окисления липидов.Dey 2015

Oleander побочные эффекты

Часто сообщалось о фитодерматите, вызванном контактом с олеандром. Дерматит может возникнуть при попадании измельченных листьев кустарника на кожу человека, чувствительного к предыдущему воздействию. Сообщается, что измельченные листья и стебли вызывают раздражение, но аллергенные свойства недостаточно изучены. Как правило, положительного патч-теста получить невозможно. Дата начала 1983 г.

Клиническое исследование фазы 1 выявило побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, запор), но не выявило значительной кардиотоксичности при изученных дозах. У одного пациента развилась гипертрофия левого желудочка. Мехаил 2006

Прежде чем принимать Oleander

Избегайте использования. Информация о безопасности и эффективности при беременности и лактации отсутствует. Олеандр использовался как абортивное средство. Бавуноглу, 2016 г.

Как использовать Oleander

Клинических доказательств в пользу применения определенных доз олеандра не существует. Требуется крайняя осторожность из-за потенциальной токсичности олеандра (например, острой кардиотоксичности, гепатотоксичности и нефротоксичности).

Предупреждения

Все растение олеандра содержит токсины, в том числе стероидные гликозидные карденолиды и пентациклические терпеноиды. Однако самые высокие уровни обнаруживаются в корнях и семенах. Красные цветы содержат больше токсинов, чем розовые, а розовые — больше, чем белые. Даже дым от растения и вода, в которую оно было погружено, могут быть токсичными. При проглатывании клинические признаки токсикоза можно увидеть в течение 2 часов, но они могут не проявляться до 48 часов в зависимости от типа проглатывания. Батлер 2016, Лампе 1985

У птиц всего от 0,12 до 0,7 г. растения вызвало смерть.Arai 1992. Для лошадей от 15 до 20 г свежих листьев могут быть смертельными, а для овец - от 1 до 5 г. Duke 2003 Смерть наступила у детей, проглотивших горсть цветов, и у взрослых. кто использовал свежие ветки вместо мясных шашлыков; нектар делает мед токсичным. Duke 2003, Osol 1955. Кроме того, как сообщается, олеандр использовался в случае преднамеренного отравления путем хронического введения корней растения в течение 8-недельного периода. Le Couteur 2002

Общее Изменения химического состава крови, связанные с токсикозом олеандра, включают азотемию, гипергликемию, повышенный уровень креатинфосфокиназы и лактата, а также гиперкалиемию. Батлер, 2016. Симптомы токсичности олеандра включают тошноту, рвоту, боль в животе, спазмы и диарею. Особое внимание необходимо уделять сердечной функции. Сердечные гликозиды могут вызывать дефекты проводимости, чаще всего дефекты, поражающие синусовый или атриовентрикулярный (АВ) узлы с удлинением интервала PR и прогрессированием атриовентрикулярной диссоциации. Eddleston 2000 У животных токсичность олеандра может быть легко подтверждена во время вскрытия путем обнаружения присутствия олеандрина в тканях. .Botelho 2018

С токсичностью олеандра следует бороться решительно. Следует провести промывание желудка или вызвать рвоту. Лечение должно включать введение активированного угля в течение 2 часов после воздействия, а вторую дозу — через 8 часов, чтобы предотвратить реабсорбцию, поскольку токсины олеандра подвергаются энтерогепатической рециркуляции. Лампе 1985. Дефекты проводимости обычно можно лечить с помощью атропина и изопротеренола, которые содержат аналогичные соединения. Фонсека 2002 Было показано, что антидигоксиновые тканевые антигенсвязывающие фрагменты (Fab) являются безопасным и эффективным средством лечения серьезных сердечных аритмий, вызванных желтым цветом. олеандр. Введение антидигоксиновых антител позволяет восстановить синусовый ритм и быстро корректировать брадикардию и гиперкалиемию. Однако более низкое сродство дигоксин-специфического Fab к недигоксиновым сердечным гликозидам олеандра приводит к необходимости более высокой дозы, чем при обычной токсичности дигоксина.Bandara 2010, Eddleston 2000

У пациента, который проглотил олеандр, уровни дигоксина в сыворотке были высокими (4,4 нг/мл) и ассоциировались с брадиаритмиями и тахиаритмиями, которые снижались по мере снижения концентрации токсина в сыворотке. Mesa 1991. У другого пациента, который проглотил 7 листьев олеандра в попытке самоубийства, уровень дигоксина в сыворотке составил 5,69 нмоль. /л - по данным радиоиммуноанализа на дигоксин; этот анализ подтвердил токсичность, но не позволил предсказать тяжесть токсичности. Romano 1990 Здоровый 30-летний мужчина приготовил и выпил сироп из вареных листьев N. олеандра от геморроя; через 8 часов он был госпитализирован с полной атриовентрикулярной блокадой и эпизодами брадикардии, которые вернулись к нормальному синусовому ритму через 30 часов после лечения углем, сульфатом натрия и электролитами. Выписка задерживалась из-за предсердной экстрасистолы, которая постепенно разрешалась. Küçükdurmaz 2012. 18-летняя женщина поступила с атриовентрикулярной блокадой Мобитца II типа с блокадой правой ножки пучка Гиса, левой передней гемиблокадой и инверсией зубца Т в отведениях V4–V6 восемь. часов после того, как вы выпили чашку чая из олеандра в рамках режима похудания. Пациента успешно лечили 200 мг фрагментов Fab-антител, специфичных к дигоксину, внутривенно в течение 30 минут. К концу 30-минутной инфузии отмечался синусовый ритм с блокадой правой ножки пучка Гиса; через 72 часа она была выписана без дальнейших симптомов. Tatlısu 2015

Случай фатальной гепатотоксичности, вероятно, связанный с ежедневным внутримышечным введением экстракта N. олеандра в течение 2 месяцев, был зарегистрирован у 43-летней женщины с Синовиальная саркома коленного сустава в анамнезе с метастазами в легкие и кости, первоначально диагностированная 3 года назад. Через два года после первоначальных трех курсов химиотерапии (ифосфамид, доксорубицин) у нее наблюдалось прогрессирование легочных поражений, что привело к проведению шести курсов ифосфамида и этопозида. Впоследствии развились метастазы в легкие, и пациентка начала терапию экстрактом олеандра (Анвирзел) ​​в дозе 1,2 мл/м2/день внутримышечно в течение 2 месяцев без ведома своего медицинского персонала. Она также принимала трамадол по 50 мг 3 раза в день. Она была госпитализирована с асцитом и повышенными показателями печеночных ферментов, которые ухудшались в течение следующих 2 недель и требовали частого парацентеза. На 3-й неделе у нее развилось синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и произошла фатальная остановка сердца и легких. Алтан, 2009 г.

60-летняя женщина поступила в отделение неотложной помощи с жалобами на диарею, рвоту и боли в животе после употребления воды, содержащей листья олеандра. При обследовании также выявлена ​​синусовая брадикардия, повышение артериального давления и гиперкалиемия. Олеандр был обнаружен в моче в концентрации 3,2 нг/мл и в сыворотке крови в концентрации 8,4 нг/мл. Бавуноглу, 2016

33-летняя женщина, проглотившая 25 г N. При кипячении листьев олеандра в 350 мл воды в течение 20 минут развивались головная боль, рвота, брадикардия и гиперкалиемия. Ей назначили 160 мг иммунного Fab дигоксина, а через 4 часа — вторую дозу в дополнение к 50 г активированного угля. Концентрация олеандрина в сыворотке составила 19,6 мкг/л и 7,5 мкг/л через 15,5 и 44 часа после приема соответственно. Bataille 2018

44-летний мужчина, который намеренно проглотил цветы и листья 40 розовых N. oleander. У растений в течение 1 часа возникла рвота, помутнение зрения и диарея. По прибытии в отделение неотложной помощи он был сонным, с колебанием сердечного ритма и повышенным кровяным давлением. Он жаловался на сильную боль в центральной части грудной клетки; ЭКГ показала синусовую брадикардию и тахикардию с удлинением PR и быстрой фибрилляцией предсердий с вариабельной блокадой. Два флакона DigiFab были введены через 30 минут после прибытия, что привело к улучшению сердечных симптомов. Концентрация калия выросла с 4,3 ммоль/л до 5,5 ммоль/л в течение 1 часа после прибытия, что потребовало введения 2 дополнительных флаконов DigiFab. Показания ЭКГ начали нормализоваться, симптомы исчезли, уровень калия вернулся к норме. Пациенту также дали четыре дозы активированного угля по 25 г. Вонг, 2018

В ретроспективном обзоре обращений в один токсикологический центр за 7 лет, связанных с воздействием на человека растений, одной из наиболее частых причин звонки были отравлением олеандром. Энфилд, 2018 г.

Собака поступила в клинику через 24 часа после проглатывания неизвестного количества листьев олеандра с обнаруживаемым уровнем дигоксина (0,7 нг/мл); при отсутствии в анамнезе приема сердечных гликозидов измеренный уровень был определен как результат проглатывания олеандра, что подтвердило диагноз токсикоза олеандра. При поступлении он плохо передвигался, у него отмечались угнетенное мышление, атаксия, брадиаритмия, блокада сердца второй степени, болезненность при пальпации живота, тошнота, рвота и подкожная эмфизема. Дальнейшие результаты показали лейкоцитоз, гиперфосфатемию, повышенный уровень азота в сыворотке крови (АМК), гипогликемию и уровень калия на верхней границе нормы. После лечения симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта и аритмии улучшились, но гипогликемия осталась. Эугликемия была достигнута после болюсного введения декстрозы. Страница 2015

В ретроспективном исследовании с участием 8 верблюдовых 3 лечились от токсичности олеандра, одна из которых привела к смерти. После выписки из лечения у одного из них развилась стойкая фибрилляция предсердий. Bozogmanesh 2016

В отчете о случае годовалая миниатюрная лошадь, страдавшая вялостью и отсутствием аппетита в течение 12 часов, была доставлена ​​к ветеринару и пролечена от симптомов и симптомов. аритмии без улучшения через 24 часа. Примерно через 72 часа после появления симптомов лошадь была найдена мертвой. Вторая лошадь с той же фермы испытывала вялость и анорексию в течение 6 часов с дальнейшим ухудшением состояния через 12 часов. Кроме того, у лошади наблюдались сердечные аритмии. Олеандр был найден на ферме; Токсикоз олеандра был подтвержден наличием олеандрина в содержимом желудочно-кишечного тракта и наличием сердечных гликозидов в сыворотке. Butler 2016

У крыс, получавших внутримышечно 10 мл/кг отвара N. олеандра, наблюдалось повреждение легкие, почки, селезенка, печень и мышечная ткань, о чем свидетельствуют гистологические клеточные изменения целостности тканей через 24 часа, расширение и коллапс альвеолярной ткани, массивная инфильтрация с кровоизлиянием и экстравазацией клеток крови, что могло быть связано с отеком и инфильтрацией. макрофагов. В клетках почечных канальцев было обнаружено сморщивание клубочков с увеличением пространства Боумена и существенный некроз, что, возможно, связано с вмешательством токсинов в структурную целостность клубочков и почечных канальцев. В селезенке отмечено клеточное разрушение и дегенерация белой пульпы, возможно, вследствие иммунотоксического действия ксенобиотиков и их метаболитов в экстракте листьев. В печени обнаружено обширное накопление железа. Некроз мышечных волокон мог быть вызван воспалением или нарушением систем транспортировки ионов кальция. Abbasi 2018

В одном исследовании NOLE вводили мышам перорально в дозах до 2000 мг/кг массы тела в течение 20 дней. не привело к смертности. Dey 2015

У мышей и крыс клинические признаки токсичности появлялись в течение 12 часов после воздействия экстракта N. олеандра, вводившегося перорально через желудочную иглу в дозах 10 мг/кг, 12,5 мг. /кг, 15 мг/кг и 20 мг/кг массы тела. Симптомы включали депрессию, беспокойство, слезотечение, нарушение координации, тряску ногами по земле, судороги, кружение головой и анорексию. Смертности не наблюдалось. Кроме того, у субъектов были патологические поражения, которые включали гиперемию, кровоизлияния и коагуляционный некроз без инфильтрации воспалительных клеток или признаков перикардита, миокардита или эндокардита. рвота и сильная вялость, которая быстро переросла в коллапс. Владелец сообщил, что проглотил олеандр; При поступлении собака была в депрессии, плохо передвигалась и атаксична. При обследовании выявлены выраженная тахиаритмия, напряженный живот с дискомфортом при пальпации, респираторный алкалоз, гиперлактатемия и гипофосфатемия. Инъекцию иммунного Fab дигоксина (овечьего) (DigiFab) вводили через 22 часа после приема внутрь, улучшение наблюдалось через 3 часа после лечения. Пао-Франко, 2017 г.

Мышам и крысам перорально вводили водные экстракты листьев и цветков N. oleander. через зонд в дозах 10 мг/кг, 12,5 мг/кг, 15 мг/кг и 20 мг/кг наблюдались признаки токсичности, включая анорексию, нервозность, депрессию, беспокойство, плач, атаксию, царапание земли, судороги, падения. и поворот головы назад. Признаки проявлялись через 12 часов после приема внутрь и были более серьезными при более высоких дозах. Случаев летального исхода не было. Патологические изменения в почках были более выраженными при более высоких дозах и включали гиперемию и кровоизлияния, коагуляционный некроз и интерстициальный нефрит, связанный с инфильтрацией мононуклеарных воспалительных клеток. В печени мышей патологические изменения также были более выражены при более высоких дозах. Биохимические данные показали значительное увеличение АСТ и АЛТ, а также различия в уровнях АМК и креатинина. Результаты показали, что N. oleander обладает как нефротоксичным, так и гепатотоксичным действием. Khordadmehr 2017

На какие другие лекарства повлияют Oleander

Нет подробной документации.

Отказ от ответственности

Мы приложили все усилия, чтобы гарантировать, что информация, предоставляемая Drugslib.com, является точной и соответствует -дата и полная информация, но никаких гарантий на этот счет не предоставляется. Содержащаяся здесь информация о препарате может меняться с течением времени. Информация Drugslib.com была собрана для использования медицинскими работниками и потребителями в Соединенных Штатах, и поэтому Drugslib.com не гарантирует, что использование за пределами Соединенных Штатов является целесообразным, если специально не указано иное. Информация о лекарствах на сайте Drugslib.com не рекламирует лекарства, не диагностирует пациентов и не рекомендует терапию. Информация о лекарствах на сайте Drugslib.com — это информационный ресурс, предназначенный для помощи лицензированным практикующим врачам в уходе за своими пациентами и/или для обслуживания потребителей, рассматривающих эту услугу как дополнение, а не замену опыта, навыков, знаний и суждений в области здравоохранения. практики.

Отсутствие предупреждения для данного препарата или комбинации препаратов никоим образом не должно быть истолковано как указание на то, что препарат или комбинация препаратов безопасны, эффективны или подходят для конкретного пациента. Drugslib.com не несет никакой ответственности за какой-либо аспект здравоохранения, администрируемый с помощью информации, предоставляемой Drugslib.com. Информация, содержащаяся в настоящем документе, не предназначена для охвата всех возможных вариантов использования, направлений, мер предосторожности, предупреждений, взаимодействия лекарств, аллергических реакций или побочных эффектов. Если у вас есть вопросы о лекарствах, которые вы принимаете, проконсультируйтесь со своим врачом, медсестрой или фармацевтом.

Популярные ключевые слова