Palovarotene (Systemic)

Toksisitas embrio-janin

Palovarotene bisa nyebabake cilaka janin lan dikontraindikasi nalika ngandhut. Palovarotene minangka anggota saka kelas obat retinoid sing ana gandhengane karo cacat lair ing manungsa. Ing studi reproduksi kewan, palovarotene sing diwenehake sacara lisan marang tikus sing ngandhut sajrone organogenesis minangka teratogenik lan nyebabake malformasi janin sing khas saka retinoid kalebu langit-langit sumbing, balung tengkorak cacat, lan nyepetake balung dawa ing eksposur sing relevan sacara klinis.

Kanggo wanita saka potensial reproduksi, verifikasi manawa pasien ora ngandhut sadurunge miwiti perawatan, kanthi periodik sajrone terapi lan 1 wulan sawise mandheg perawatan. Rekomendasi wanita kanthi potensial reproduksi kanggo nggunakake metode kontrasepsi sing efektif paling ora 1 wulan sadurunge perawatan, sajrone perawatan karo palovarotene, lan 1 wulan sawise dosis pungkasan. Yen meteng dumadi nalika perawatan palovarotene, langsung mandhegake perawatan lan deleng pasien menyang dokter kandungan/ginekologi sing duwe pengalaman keracunan reproduksi kanggo evaluasi lan konseling luwih lanjut.

Pasien kudu dilaporake supaya ora nyumbang getih sajrone terapi palovarotene lan kanggo 1 minggu sawise mandheg amarga getih bisa diwènèhaké marang pasien ngandhut sing jabang bayi ora kena palovarotene.

Penutupan Epifisis Prematur ing Pasien Anak sing Tuwuh

Palovarotene bisa nyebabake penutupan epifisis prematur sing ora bisa dibatalake lan potensial efek mbebayani tumrap pertumbuhan. Ing studi klinis, penutupan epifisis prematur dumadi kanthi perawatan palovarotene ing pasien pediatrik sing berkembang kanthi fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP).

Monitorisasi pertumbuhan linier dianjurake ing pasien bocah sing tuwuh. Sadurunge miwiti perawatan karo palovarotene, kabeh pasien pediatrik sing tuwuh kudu ngalami penilaian awal babagan kedewasaan skeletal liwat sinar-x tangan / pergelangan tangan lan lutut, kurva pertumbuhan standar lan pementasan pubertas. Pemantauan terus disaranake saben 6 nganti 12 sasi nganti pasien tekan kedewasaan balung utawa dhuwur diwasa pungkasan.

Yen pasien nuduhake pratandha penutupan epifisis sing durung wayahe utawa efek sing ora becik tumrap pertumbuhan adhedhasar evaluasi klinis utawa radiologis, evaluasi luwih lanjut bisa uga. dibutuhake, kalebu evaluasi keuntungan lan risiko perawatan terus, utawa mandheg palovarotene sauntara utawa permanen nganti pasien entuk penutupan epifisis lan kadewasan balung.

Reaksi salabetipun mucocutaneous

Reaksi salabetipun mucocutaneous kalebu kulit garing, lambe garing, pruritus, ruam, alopecia, eritema, exfoliation kulit [kulit ngupas], lan mripat garing dumadi ing paling (98%) pasien sing diobati karo palovarotene. Palovarotene bisa nambah risiko infeksi kulit lan jaringan alus, utamane paronyChia lan ulkus dekubitus, amarga nyuda penghalang kulit saka reaksi sing ora becik kayata kulit garing lan peeling. Sawetara reaksi salabetipun mucocutaneous iki nyebabake pangurangan dosis sing kedadeyan luwih kerep nalika dosis flare-up nuduhake hubungan respon dosis.

Langkah-langkah pencegahan kanggo nyuda resiko lan/utawa ngobati reaksi salabetipun mucocutaneous dianjurake (contone, emolien kulit, tabir surya, pelembab lambe, utawa luh buatan). Sawetara pasien mbutuhake nyuda dosis utawa mungkasi obat.

Reaksi fotosensitifitas, kayata reaksi sunburn sing berlebihan (umpamane, kobong, eritema, blistering) sing nglibatake wilayah sing kena srengenge wis digandhengake karo panggunaan retinoid lan bisa kedadeyan karo palovarotene. Langkah-langkah pencegahan kanggo phototoxicity dianjurake. Kakehan cahya srengenge utawa sinar ultraviolet gawean kudu dihindari, lan proteksi saka sinar srengenge kudu digunakake nalika cahya ora bisa dihindari (nggunakake tabir surya, sandhangan protèktif, lan nganggo kacamata hitam).

Gangguan Balung Metabolik

Retinoid digandhengake karo keracunan balung, kalebu nyuda massa balung lan laporan spontan osteoporosis lan fraktur. Ing uji klinis, palovarotene nyebabake nyuda isi mineral balung vertebral lan kapadhetan balung, lan tambah risiko fraktur vertebral (T4 nganti L4) sing diamati sacara radiologis ing pasien diwasa lan bocah sing diobati dibandhingake karo pasien sing ora diobati. Assessment radiologis periodik saka utomo dianjurake.

Retinoids wis digandhengake karo owah-owahan hyperostotic (bone spurs) lan kalsifikasi tendon utawa ligamentum lan bisa dumadi karo palovarotene. Efek kasebut umume kedadeyan nalika nggunakake jangka panjang, utamane ing dosis dhuwur.

Gangguan Psikiatri

Acara kejiwaan sing anyar utawa saya tambah parah dilapurake kanthi nggunakake palovarotene. Iki kalebu depresi, kuatir, owah-owahan swasana ati lan pikiran lan prilaku suicidal. Ana prevalensi latar mburi sing relatif dhuwur saka kelainan psikiatri ing pasien sing ora diobati karo FOP. Ngawasi pangembangan gejala kejiwaan sing anyar utawa saya tambah sajrone perawatan karo palovarotene. Wong sing duwe riwayat penyakit kejiwaan bisa uga luwih rentan marang efek sing ora becik kasebut. Pasien lan/utawa pengasuh kudu ngubungi panyedhiya kesehatan yen gejala kejiwaan sing anyar utawa saya tambah saya tambah sajrone perawatan karo palovarotene.

Wuta wengi

Wuta wengi wis digandhengake karo retinoid sistemik, kalebu palovarotene. Iki bisa uga gumantung dosis, nggawe nyopir kendaraan ing wayah wengi bisa mbebayani sajrone perawatan. Buta wengi umume bisa dibalik sawise mandheg perawatan nanging bisa uga tetep ing sawetara kasus. Anjurake pasien supaya ati-ati nalika nyopir utawa ngoperasikake kendharaan apa wae ing wayah wengi lan golek perawatan medis yen ana gangguan penglihatan.

Populasi Tertentu

Palovarotene dikontraindikasi nalika meteng. Adhedhasar temuan ing studi kewan lan efek kelas retinoid, palovarotene bisa nyebabake cilaka janin nalika ditrapake nalika meteng. Ing studi reproduksi kewan, administrasi oral palovarotene kanggo tikus ngandhut sajrone periode organogenesis nyebabake macem-macem malformasi janin sing khas saka retinoids (contone, langit-langit sumbing, balung tengkorak cacat, balung dawa cendhak) kanthi dosis ≥0,25 mg / kg / dina. (kurang saka paparan klinis). Ora ana data manungsa sing kasedhiya babagan panggunaan palovarotene ing wanita ngandhut. Yen meteng dumadi sajrone perawatan karo palovarotene, langsung mandhegake perawatan lan deleng pasien menyang dokter kandungan/ginekologi utawa spesialis liyane sing duwe pengalaman keracunan reproduksi kanggo evaluasi lan konseling luwih lanjut.

Ora ana data sing kasedhiya babagan anané palovarotene utawa metabolit utamane ing susu kewan utawa manungsa, efek ing bayi sing nyusoni, utawa ing produksi susu. Amarga ana potensial reaksi salabetipun serius ing bayi sing nyusoni sing kena palovarotene liwat ASI, menehi saran marang wanita yen nyusoni ora dianjurake sajrone perawatan karo palovarotene, lan paling sethithik 1 sasi sawise dosis pungkasan.

Palovarotene bisa nyebabake cilaka janin nalika diwenehake nalika meteng.

Entuk tes meteng serum negatif sajrone 1 minggu sadurunge terapi palovarotene. Priksa manawa pasien ora meteng kanthi periodik, kaya sing dibutuhake, sajrone perawatan karo palovarotene lan 1 sasi sawise perawatan dihentikan kajaba dheweke ora beresiko meteng.

Palovarotene bisa nyebabake cilaka embrio-janin nalika ditrapake sajrone meteng. Rekomendasi wanita sing duwe potensi reproduksi kanggo nggunakake kontrasepsi sing efektif paling sethithik 1 sasi sadurunge perawatan, sajrone perawatan karo palovarotene lan 1 sasi sawise dosis pungkasan, kajaba pantang terusan dipilih.

Palovarotene ana ing semen (0,7). ng / mL) kanthi jumlah 100 kali luwih murah tinimbang paparan plasma ibu ing tingkat efek samping sing ora diamati (NOAEL) kanggo keracunan janin sing diamati ing studi kewan. Panganggone palovarotene kanggo pasien lanang dianggep ora bisa nyebabake perkembangan embrio utawa janin sing digawa dening pasangan seksual wanita ngandhut sing kena palovarotene liwat semen pasien.

Aman lan efektifitas palovarotene kanggo perawatan FOP wis ditetepake ing pasien pediatrik umur 8 taun lan luwih kanggo wanita lan 10 taun lan luwih kanggo lanang. Panggunaan palovarotene kanggo indikasi iki didhukung dening bukti saka studi klinis ing wong diwasa lan subyek pediatrik. Keamanan lan efektifitas palovarotene kanggo perawatan FOP durung ditetepake ing pasien pediatrik kurang saka 8 taun ing wanita lan kurang saka 10 taun kanggo lanang. Palovarotene ora dianjurake kanggo digunakake ing pasien sing umure luwih enom saka 8 taun kanggo wanita lan 10 taun kanggo lanang amarga potensial penutupan epifisis durung wayahe. Pasinaon klinis nuduhake manawa pasien sing tuwuh kanthi epifisis mbukak beresiko ngalami penutupan epifisis sing durung wayahe nalika diobati karo palovarotene.

Ing studi klinis karo palovarotene, pambiji pertumbuhan lan safety balung ing bocah sing tuwuh kalebu dhuwur linear lan dhengkul. , dawa femur lan tibia diukur dening Whole-Body Computed Tomography (WBCT), lan radiografi tangan/pergelangan tangan lan dhengkul. Penutupan epifisis durung wayahe wis diidentifikasi minangka risiko serius sing ora bisa dibatalake sing ana gandhengane karo perawatan palovarotene. Penutupan epifisis prematur diamati wiwit 6 sasi sawise miwiti terapi kanthi mayoritas kedadeyan ing utawa sawise 12 sasi. Ing subyek sing diobati palovarotene ana tren penurunan dhuwur Z-skor ing subyek remaja, duweni potensi amarga mundhut dhuwur linear lan / utawa nambah deformitas balung mburi. Efek jangka panjang ing dhuwur pungkasan ing subyek kanthi FOP sing diobati karo palovarotene durung ditetepake.

Sadurunge miwiti perawatan karo palovarotene, kabeh bocah sing tuwuh kudu ngalami penilaian klinis lan radiologis dhasar kalebu nanging ora diwatesi menyang evaluasi kedewasaan balung liwat x-ray tangan / pergelangan tangan lan lutut, kurva pertumbuhan standar lan pementasan pubertas. Pemantauan terus disaranake saben 6-12 sasi nganti pasien tekan diwasa balung (umpamane, penutupan epifisis) utawa dhuwur diwasa pungkasan.

Sawijining studi kewan remaja ditindakake ing tikus remaja sing diwenehi dosis palovarotene saben dina kanthi dosis 0,1, 0,5 utawa 1,2 mg / kg / dina saka Minggu 3 nganti Minggu 9 umur (sadurunge fusi epifisis). Palovarotene ngrugekake wutah lan pangembangan balung kalebu, nyuda ukuran balung, wangun balung abnormal lan / utawa geometri, mundhut balung kasebar, lan wutah ing umum kena pengaruh ing ≥ 0,5 mg / kg / dina (kurang saka pajanan klinis). Kaya sing diarepake, physes saya tambah akeh amarga zona hipertrofi / pematangan tulang rawan sing ditambahi (kadhangkala diiringi chondrodysplasia), sempit, utawa ditutup sebagian / rampung. Ing femur proksimal, nekrosis avaskular saka sirah femoral diamati diiringi malformasi lan microfractures trabeculae ing sawetara tikus ing 1,2 mg / kg / dina (kurang saka paparan klinis). Ing vertebrae, palovarotene rampung nyandhet osifikasi endokhondral sing biasane ana ing balung rawan hyaline ing mburi awak vertebral. Ana uga fraktur tibial ing rong wanita dosis dhuwur. Efek skeletal nuduhake bukti mbalikke sawise dosis mandheg ing 0,5 mg / kg / dina, nanging ora ing dosis paling dhuwur 1,2 mg / kg / dina. subjek umur 65 taun lan luwih kanggo nemtokake manawa nanggapi beda karo subjek sing luwih enom. Pengalaman klinis liyane sing dilaporake ora ngerteni bedane respon antarane pasien tuwa lan luwih enom. Umumé, pamilihing dosis kanggo pasien tuwa kudu ati-ati, biasane diwiwiti ing pungkasan dosis sing paling sithik, nggambarake frekuensi sing luwih gedhe saka fungsi ati, ginjel, utawa jantung sing mudhun, lan penyakit sing bebarengan utawa terapi obat liyane.

Efek gangguan ginjel ing farmakokinetik palovarotene durung dievaluasi. Amarga palovarotene diilangi kanthi ati, ora dianjurake kanggo nyetel dosis palovarotene ing pasien kanthi gangguan ginjel entheng (CLcr 60 nganti 89 mL / menit) utawa moderat (CLcr30 nganti 59 ml / menit). Panganggone palovarotene ing pasien kanthi gangguan ginjel abot (CLcr 15 nganti 29 mL / menit) ora dianjurake.

Efek saka gangguan hepatik moderat utawa abot ing farmakokinetik palovarotene durung dievaluasi. Palovarotene ngalami metabolisme hepatik sing ekstensif. Ora ana panyesuaian dosis sing disaranake ing pasien kanthi gangguan hepatik entheng (Child-Pugh A). Panganggone palovarotene ing pasien kanthi gangguan hepatik moderat (Child-Pugh B) utawa abot (Child-Pugh C).