PONATinib (Systemic)

Varování

U pacientů užívajících ponatinib v klinických studiích se vyskytly arteriální okluzivní příhody, včetně úmrtí.

Zvažte, zda přínosy léčby ponatinibem převažují nad riziky. Monitorujte pacienty na projevy arteriálních okluzivních příhod. Při podezření na arteriální okluzi přerušte nebo přerušte léčbu. Po vyhodnocení zvažte rizika a přínosy opětovného podávání ponatinibu.

U pacientů užívajících ponatinib se vyskytly závažné nebo závažné žilní tromboembolické příhody.

U pacientů sledujte projevy žilních tromboembolických příhod. Pokud dojde k žilní tromboembolické příhodě, přerušte léčbu a poté pokračujte ve stejné nebo snížené dávce nebo přerušte podávání ponatinibu na základě recidivy/závažnosti.

Došlo k závažným nebo závažným příhodám srdečního selhání, včetně úmrtí.

Monitorujte projevy srdečního selhání; léčit podle klinické indikace.

Pokud se objeví nové nebo zhoršující se srdeční selhání, přerušte léčbu a po obnovení ponatinibu snižte dávkování nebo přerušte podávání ponatinibu.

Riziko hepatotoxicity, včetně selhání jater a smrti. Vzácně se vyskytlo fulminantní jaterní selhání vedoucí k úmrtí po 1 týdnu léčby. Zvýšení jaterních enzymů se vyskytuje běžně.

U pacientů s blastickou fází CML nebo Ph+ ALL došlo k úmrtí.

Proveďte jaterní testy před zahájením léčby a poté alespoň jednou měsíčně nebo podle klinické indikace .

Pokud se objeví hepatotoxicita, přerušte léčbu a snižte dávkování nebo přerušte podávání ponatinibu.

Další varování a bezpečnostní opatření

Byla pozorována závažná nebo závažná hypertenze, včetně hypertenzní krize. Běžně dochází ke zvýšení krevního tlaku. U příznaků spojených s hypertenzí (např. zmatenost, bolest hlavy, bolest na hrudi, dušnost) může být nutný urgentní klinický zásah.

Monitorujte TK a léčte podle klinické indikace. Pokud není hypertenze lékařsky kontrolována, přerušte léčbu, snižte dávkování nebo přerušte podávání ponatinibu. V případě významného zhoršení, labilní hypertenze nebo hypertenze rezistentní na léčbu přerušte podávání ponatinibu a zvažte vyhodnocení stenózy renální arterie.

Byla pozorována pankreatitida a laboratorní abnormality slinivky břišní (např. zvýšená sérová amyláza a lipáza). Většina případů vymizí do 2 týdnů po přerušení léčby nebo snížení dávky.

Koncentrace lipázy v séru monitorujte každé 2 týdny během prvních 2 měsíců léčby a poté měsíčně nebo podle klinické indikace; zvážit častější sledování u pacientů s anamnézou pankreatitidy nebo abúzu alkoholu. Pokud jsou koncentrace sérové ​​lipázy zvýšené a doprovázené bolestí břicha, vyhodnoťte, zda se u pacienta nevyskytuje pankreatitida.

Pokud se objeví pankreatitida, přerušte léčbu, poté pokračujte ve stejné nebo snížené dávce nebo ponatinib přerušte.

Ponatinib není indikován ani doporučen k použití u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML. Arteriální a venózní trombóza a okluze se vyskytly nejméně dvakrát častěji u pacientů užívajících ponatinib ve srovnání s pacienty užívajícími imatinib. U pacientů užívajících ponatinib byl také vyšší výskyt myelosuprese, pankreatitidy, hepatotoxicity, srdečního selhání, hypertenze a poruch kůže a podkožní tkáně.

Byla pozorována periferní a kraniální neuropatie; k nástupu došlo během prvního měsíce léčby. Nejčastějšími periferními neuropatiemi byly parestézie, hypoestézie a svalová slabost.

Sledujte u pacienta projevy neuropatie.

Pokud se neuropatie objeví, přerušte léčbu a poté pokračujte ve stejné nebo snížené dávce nebo přerušte podávání ponatinibu.

Byla pozorována vážná oční toxicita vedoucí ke slepotě nebo rozmazanému vidění. Objevily se retinální toxicity (tj. makulární edém, věkem podmíněná makulární degenerace, okluze retinální žíly, retinální krvácení, sklivcové plovoučky), rozmazané vidění, bolest oka a suché oko.

Na začátku proveďte komplexní oftalmologické vyšetření a pravidelně během léčby.

Pozorováno krvácení, někdy závažné nebo smrtelné; zvýšený výskyt závažného krvácení u pacientů s akcelerovanou nebo blastickou fází CML nebo Ph+ ALL než u pacientů s chronickou fází CML. Nejzávažnějšími hemoragickými příhodami byly GI krvácení nebo subdurální hematom. Hemoragické příhody se vyskytly především u pacientů s trombocytopenií 4. stupně.

Sledujte krvácení a řiďte se podle klinické indikace. Pokud dojde ke krvácení, přerušte léčbu a poté pokračujte ve stejné nebo snížené dávce nebo přerušte podávání ponatinibu.

Riziko závažné retence tekutin (tj. pleurální výpotek, perikardiální výpotek, angioedém); edém mozku vedoucí ke smrti hlášený vzácně.

Sledujte známky a příznaky zadržování tekutin. Pokud dojde k retenci tekutin, léčte pacienty podle klinické indikace a přerušte léčbu, poté pokračujte ve stejné nebo snížené dávce nebo přerušte podávání ponatinibu.

Byly hlášeny příhody srdeční arytmie 3. nebo 4. stupně, někdy vyžadující hospitalizaci včetně fibrilace síní, flutteru síní, ventrikulární arytmie, symptomatické bradyarytmie vyžadující implantaci kardiostimulátoru, kardiorespirační zástavy, supraventrikulárních extrasystol, supraventrikulární a ventrikulární tachykardie, síňové tachykardie, sinusové bradykardie, Q blokády, úplné ztráty bradykardie bez vědomí, dysfunkce T bradykardie bez vědomí a synkopa.

Sledujte známky a příznaky pomalé srdeční frekvence (např. mdloby, závratě) nebo rychlé srdeční frekvence (např. bolest na hrudi, bušení srdce, závratě) a řiďte se podle klinické indikace. Pokud se objeví srdeční arytmie, přerušte léčbu, poté pokračujte ve stejné nebo snížené dávce nebo přerušte podávání ponatinibu.

Riziko myelosuprese 3. nebo 4. stupně (tj. neutropenie, anémie, trombocytopenie); incidence se zvýšila u pacientů s blastickou nebo akcelerovanou fází CML nebo Ph+ ALL.

Monitorujte CBC každé 2 týdny během prvních 3 měsíců léčby a poté měsíčně (nebo podle klinické indikace). Pokud dojde k hematologické toxicitě, přerušte léčbu a poté pokračujte ve stejné nebo snížené dávce.

Hlášený syndrom rozpadu nádoru a hyperurikémie.

Před zahájením léčby zajistěte dostatečnou hydrataci a léčte hyperurikémii zahájení léčby ponatinibem.

Byl hlášen syndrom reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie (RPLS). Mezi příznaky patří hypertenze, záchvaty, bolesti hlavy, snížená bdělost, změněné duševní funkce, ztráta zraku a další zrakové a neurologické poruchy. K potvrzení diagnózy je nutné zobrazení magnetickou rezonancí.

Pokud dojde k RPLS, přerušte ponatinib až do vyřešení; bezpečnost obnovení ponatinibu po vyřešení není známa.

Bylo hlášeno zhoršené hojení ran. Vysadit ponatinib ≥ 1 týden před plánovaným chirurgickým výkonem a nepodávat ho po velkém chirurgickém zákroku po dobu ≥ 2 týdnů a dokud nedojde k adekvátnímu zhojení ran. Bezpečnost obnovení ponatinibu po vyřešení komplikací hojení ran nebyla stanovena.

Byla hlášena gastrointestinální perforace nebo píštěl. Trvale přerušte podávání ponatinibu u pacientů s perforací GI.

Na základě mechanismu účinku a zjištění ze studií na zvířatech může způsobit poškození plodu. Před zahájením léčby ověřte stav těhotenství u žen s reprodukčním potenciálem. Informujte ženy s reprodukčním potenciálem, aby během léčby a 3 týdny po poslední dávce používaly účinnou antikoncepci. Pokud se používá během těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní, informujte pacientku o potenciálním riziku pro plod.

Specifické populace

Na základě mechanismu účinku a zjištění ze studií na zvířatech může způsobit poškození plodu. Nejsou k dispozici žádné údaje o těhotenství u lidí. Před zahájením léčby ověřte stav těhotenství u žen s reprodukčním potenciálem. Pokud se používá během těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní, upozorněte pacientku na potenciální riziko pro plod.

Žádné údaje o přítomnosti ponatinibu v mateřském mléce nebo účincích na kojené dítě nebo produkci mléka. Doporučte pacientkám, aby se během léčby ponatinibem a po dobu 6 dnů po poslední dávce vyhýbaly kojení.

Na základě mechanismu účinku a zjištění ze studií na zvířatech může ponatinib způsobit poškození plodu. Před zahájením léčby ověřte stav těhotenství u žen s reprodukčním potenciálem. Informujte ženy s reprodukčním potenciálem, aby během léčby a 3 týdny po poslední dávce používaly účinnou antikoncepci.

Může narušit plodnost u žen s reprodukčním potenciálem; není známo, zda jsou tyto účinky na plodnost reverzibilní.

Bezpečnost a účinnost nebyla stanovena.

Ve studii OPTIC u pacientů s chronickou fází CML byli pacienti ve věku ≥ 65 let věk měl nižší výskyt BCR-ABL1 IS ≤ 1 % po 12 měsících ve srovnání s mladšími pacienty (27 % oproti 47 %). U pacientů ve věku ≥ 65 let byla také vyšší pravděpodobnost výskytu arteriálních okluzivních příhod ve srovnání s mladšími pacienty (38 % oproti 9 %).

Ve studii PACE byla hlavní cytogenetická odpověď u pacientů s chronickou fází CML byla 40 % u pacientů ve věku ≥ 65 let ve srovnání s 65 % u pacientů ve věku < 65 let. U pacientů s akcelerovanou nebo blastickou fází CML nebo Ph+ ALL byla míra hlavní hematologické odpovědi 45 % u pacientů ve věku ≥ 65 let ve srovnání se 44 % u pacientů ve věku < 65 let. Arteriální okluzivní příhody se vyskytly u 35 % pacientů ve věku ≥ 65 let au 21 % pacientů ve věku < 65 let.

U geriatrických pacientů ve věku ≥ 65 let se mohou některé toxicity vyskytovat častěji. U geriatrických pacientů volte dávkování opatrně.

Poškození jater (Child-Pugh třída A, B nebo C) nezvýšilo farmakokinetickou expozici ponatinibu, ale u pacientů s poškozením jater je pravděpodobnější výskyt nežádoucích účinků . Snižte počáteční dávku ponatinibu u pacientů s již existující poruchou funkce jater.

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr 30–89 ml/min) nebyl pozorován žádný klinicky významný rozdíl ve farmakokinetice. Chybí údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.