Relugolix, Estradiol, and Norethindrone Acetate

Θρομβοεμβολικές διαταραχές και αγγειακά συμβάντα

Το Relugolix, η οιστραδιόλη και η οξική νορεθινδρόνη αντενδείκνυται σε γυναίκες με τρέχουσες ή ιστορικό θρομβωτικών ή θρομβοεμβολικών διαταραχών και σε γυναίκες με αυξημένο κίνδυνο για αυτά τα συμβάντα.

Διακόψτε αμέσως το relugolix, την οιστραδιόλη και την οξική νορεθινδρόνη εάν παρουσιαστεί ή υπάρχει υποψία αρτηριακού ή φλεβικού θρομβωτικού, καρδιαγγειακού ή εγκεφαλοαγγειακού επεισοδίου. Διακόψτε το relugolix, την οιστραδιόλη και την οξική νορεθινδρόνη τουλάχιστον 4 έως 6 εβδομάδες πριν από χειρουργικές επεμβάσεις που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο θρομβοεμβολής ή κατά τη διάρκεια περιόδων παρατεταμένης ακινητοποίησης, εάν είναι εφικτό.

Διακόψτε αμέσως το relugolix, την οιστραδιόλη και την οξική νορεθινδρόνη. εάν υπάρχει ξαφνική ανεξήγητη μερική ή πλήρης απώλεια όρασης, πρόπτωση, διπλωπία, οίδημα θηλώματος ή αγγειακές βλάβες του αμφιβληστροειδούς και αξιολογήστε για θρόμβωση φλέβας του αμφιβληστροειδούς όπως έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν οιστρογόνα και προγεστίνες.

Οιστογόνο και προγεστόνη. συνδυασμοί, συμπεριλαμβανομένου του συστατικού οιστραδιόλης/οξικής νορεθινδρόνης του relugolix, οιστραδιόλης και οξικής νορεθινδρόνης, αυξάνουν τον κίνδυνο θρομβωτικών ή θρομβοεμβολικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονικής εμβολής (PE), της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (DVT), του εγκεφαλικού και του εμφράγματος του μυοκαρδίου, ιδιαίτερα σε γυναίκες που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για αυτά τα συμβάντα. Γενικά, ο κίνδυνος είναι μεγαλύτερος μεταξύ των γυναικών άνω των 35 ετών που καπνίζουν και των γυναικών με ανεξέλεγκτη υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, αγγειακή νόσο ή παχυσαρκία.

Σε κλινικές δοκιμές Φάσης 3, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε 1066 γυναίκες που έλαβαν θεραπεία. με relugolix, estradiol και norethindrone acetate για άλλη ένδειξη, εμφανίστηκαν 2 θρομβοεμβολικά επεισόδια (DVT και PE) σε 1 γυναίκα με παράγοντες κινδύνου παχυσαρκίας και προηγούμενο τραυματισμό στο γόνατο και αναφέρθηκε ένα περιστατικό για μια γυναίκα που έλαβε μονοθεραπεία με relugolix κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία. .

Οστική απώλεια

Το Relugolix, η οιστραδιόλη και η οξική νορεθινδρόνη αντενδείκνυται σε γυναίκες με γνωστή οστεοπόρωση. Λάβετε υπόψη τα οφέλη και τους κινδύνους της θεραπείας με relugolix, οιστραδιόλη και οξική νορεθινδρόνη σε ασθενείς με ιστορικό κατάγματος χαμηλού τραύματος ή παράγοντες κινδύνου για οστεοπόρωση ή απώλεια οστού, συμπεριλαμβανομένης της λήψης φαρμάκων που μπορεί να μειώσουν την οστική πυκνότητα (π.χ. ή χρόνια εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, αντισπασμωδικά ή χρόνια χρήση αναστολέων αντλίας πρωτονίων).

Συνιστάται αξιολόγηση της BMD με απορρόφηση ακτίνων Χ διπλής ενέργειας (DXA) κατά την έναρξη και περιοδικά στη συνέχεια. Εξετάστε το ενδεχόμενο διακοπής της relugolix, της οιστραδιόλης και της οξικής νορεθινδρόνης εάν ο κίνδυνος που σχετίζεται με την απώλεια οστικής μάζας υπερβαίνει το πιθανό όφελος της θεραπείας. Αν και η επίδραση των συμπληρωμάτων με ασβέστιο και βιταμίνη D δεν μελετήθηκε, τέτοια συμπληρώματα για ασθενείς με ανεπαρκή διατροφική πρόσληψη μπορεί να είναι ευεργετική. Το Relugolix, η οιστραδιόλη και η οξική νορεθινδρόνη μπορεί να προκαλέσουν μείωση της BMD σε ορισμένους ασθενείς. Η απώλεια BMD μπορεί να είναι μεγαλύτερη με την αύξηση της διάρκειας χρήσης και μπορεί να μην είναι πλήρως αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της θεραπείας. Ο αντίκτυπος της BMD μειώνεται στη μακροπρόθεσμη υγεία των οστών και τον μελλοντικό κίνδυνο κατάγματος σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες είναι άγνωστος.

Στις κλινικές δοκιμές Φάσης 3, οι γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με relugolix, οιστραδιόλη και οξική νορεθινδρόνη για έως και 52 εβδομάδες είχαν μείωση της BMD της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης κατά 0,8%.

Κακοήθειες ευαίσθητες στις ορμόνες

Το Relugolix, η οιστραδιόλη και η οξική νορεθινδρόνη αντενδείκνυται σε γυναίκες με τρέχουσες ή ιστορικό ορμονοευαίσθητων κακοηθειών (π.χ. καρκίνο του μαστού) και σε γυναίκες με αυξημένο κίνδυνο για ορμονο- ευαίσθητες κακοήθειες. Διακόψτε το relugolix, την οιστραδιόλη και την οξική νορεθινδρόνη εάν διαγνωστεί κακοήθεια ευαίσθητη στις ορμόνες.

Συνιστώνται μέτρα επιτήρησης σύμφωνα με το πρότυπο περίθαλψης, όπως εξετάσεις μαστών και μαστογραφία. Η χρήση μόνο οιστρογόνου ή οιστρογόνου συν προγεστίνης έχει αναφερθεί ότι οδηγεί σε αύξηση των μη φυσιολογικών μαστογραφιών που απαιτούν περαιτέρω αξιολόγηση.

Κατάθλιψη, διαταραχές διάθεσης και αυτοκτονικός ιδεασμός

Αξιολογήστε έγκαιρα ασθενείς με αλλαγές διάθεσης και καταθλιπτικά συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένου λίγο μετά την έναρξη της θεραπείας, για να προσδιορίσετε εάν οι κίνδυνοι συνεχιζόμενης θεραπείας με relugolix, οιστραδιόλη και οξική νορεθινδρόνη υπερβαίνουν τα οφέλη. Ασθενείς με νέα ή επιδεινούμενη κατάθλιψη, άγχος ή άλλες αλλαγές στη διάθεση θα πρέπει να παραπέμπονται σε επαγγελματία ψυχικής υγείας ανάλογα με την περίπτωση. Συμβουλέψτε τους ασθενείς να αναζητήσουν άμεση ιατρική φροντίδα για αυτοκτονικό ιδεασμό και συμπεριφορά. Επαναξιολογήστε τα οφέλη και τους κινδύνους από τη συνέχιση της relugolix, της οιστραδιόλης και της οξικής νορεθινδρόνης εάν συμβούν τέτοια συμβάντα.

Σε κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο Φάσης 3, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, μεγαλύτερο ποσοστό γυναικών που έλαβαν θεραπεία με relugolix, estradiol , και η οξική νορεθινδρόνη ανέφεραν κατάθλιψη (συμπεριλαμβανομένης της κατάθλιψης, των εναλλαγών της διάθεσης και της καταθλιπτικής διάθεσης) (2,4% έναντι 0,8%), ευερεθιστότητα (2,4% έναντι 0%) και άγχος (1,2% έναντι 0,8%). Αυτοκτονικός ιδεασμός εμφανίστηκε σε γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με relugolix, οιστραδιόλη και οξική νορεθινδρόνη σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές που διεξήχθησαν για διαφορετική ένδειξη.

Ηπατική δυσλειτουργία και αυξήσεις τρανσαμινασών

Το Relugolix, η οιστραδιόλη και η οξική νορεθινδρόνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή ηπατική δυσλειτουργία ή νόσο. Οι στεροειδείς ορμόνες μπορεί να μεταβολίζονται ανεπαρκώς σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία.

Προτείνετε στις γυναίκες να αναζητήσουν αμέσως ιατρική βοήθεια για συμπτώματα ή σημεία που μπορεί να αντικατοπτρίζουν ηπατική βλάβη, όπως ίκτερο ή πόνο στην άνω δεξιά κοιλία. Οξείες ανωμαλίες των ηπατικών τεστ μπορεί να απαιτήσουν τη διακοπή της relugolix, της οιστραδιόλης και της οξικής νορεθινδρόνης έως ότου οι ηπατικές δοκιμασίες επανέλθουν στο φυσιολογικό και η αιτιολογία της relugolix, της οιστραδιόλης και της οξικής νορεθινδρόνης έχει αποκλειστεί.

Στη Φάση 3, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινικό φάρμακο. δοκιμές, αυξήσεις (≥3 φορές το ανώτερο όριο του φυσιολογικού [ULN] του εύρους αναφοράς) στην αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) εμφανίστηκαν στο 0,4% (1/254) των γυναικών που έλαβαν θεραπεία με relugolix, οιστραδιόλη και οξική νορεθινδρόνη σε σύγκριση με αυξήσεις σε γυναίκες που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Αυξήσεις ≥3 φορές το ULN στην ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) εμφανίστηκαν στο 0,8% (2/254) των γυναικών που έλαβαν θεραπεία με relugolix, οιστραδιόλη και οξική νορεθινδρόνη σε σύγκριση με 0,4% (1/256) των γυναικών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Δεν εντοπίστηκε μοτίβο χρονικής στιγμής έως την έναρξη αυτών των αυξήσεων των ηπατικών τρανσαμινασών.

Νόσος της χοληδόχου κύστης ή ιστορικό χολοστατικού ίκτερου

Διακόψτε τη relugolix, την οιστραδιόλη και την οξική νορεθινδρόνη εάν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα νόσου της χοληδόχου κύστης ή ίκτερου. Για γυναίκες με ιστορικό χολοστατικού ίκτερου που σχετίζεται με προηγούμενη χρήση οιστρογόνων ή με εγκυμοσύνη, αξιολογήστε τον κίνδυνο-όφελος από τη συνέχιση της θεραπείας. Μελέτες μεταξύ χρηστών οιστρογόνων υποδηλώνουν μικρό αυξημένο σχετικό κίνδυνο εμφάνισης νόσου της χοληδόχου κύστης.

Αυξημένη αρτηριακή πίεση

Το Relugolix, η οιστραδιόλη και η οξική νορεθινδρόνη αντενδείκνυται σε γυναίκες με μη ελεγχόμενη υπέρταση. Για γυναίκες με καλά ελεγχόμενη υπέρταση, συνεχίστε να παρακολουθείτε την αρτηριακή πίεση και να σταματήσετε τη ρελουγολίξη, την οιστραδιόλη και την οξική νορεθινδρόνη εάν η αρτηριακή πίεση αυξηθεί σημαντικά.

Σε μία από τις δύο κλινικές δοκιμές Φάσης 3 (Μελέτη L1), περισσότερα Οι γυναίκες παρουσίασαν την ανεπιθύμητη ενέργεια της νέας ή επιδεινούμενης υπέρτασης με relugolix, οιστραδιόλη και οξική νορεθινδρόνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (7% έναντι 0,8%).

Αλλαγή του τρόπου αιμορραγίας της εμμήνου ρύσεως και μειωμένη ικανότητα αναγνώρισης της εγκυμοσύνης

Αποκλείστε την εγκυμοσύνη πριν από την έναρξη της ρελουγκολίξ, της οιστραδιόλης και της οξικής νορεθινδρόνης. Ξεκινήστε το relugolix, την οιστραδιόλη και την οξική νορεθινδρόνη όσο το δυνατόν νωρίτερα μετά την έναρξη της εμμήνου ρύσεως αλλά το αργότερο 7 ημέρες μετά την έναρξη της εμμήνου ρύσεως. Εάν το relugolix, η οιστραδιόλη και η οξική νορεθινδρόνη ξεκινήσουν αργότερα στον εμμηνορροϊκό κύκλο, μπορεί αρχικά να εμφανιστεί ακανόνιστη και/ή βαριά αιμορραγία. Οι γυναίκες που λαμβάνουν relugolix, οιστραδιόλη και οξική νορεθινδρόνη μπορεί να εμφανίσουν αμηνόρροια ή μείωση της ποσότητας, της έντασης ή της διάρκειας της εμμηνορροϊκής αιμορραγίας, γεγονός που μπορεί να καθυστερήσει την ικανότητα αναγνώρισης της εγκυμοσύνης. Πραγματοποιήστε τεστ εγκυμοσύνης εάν υπάρχει υποψία εγκυμοσύνης και διακόψτε τη relugolix, την οιστραδιόλη και την οξική νορεθινδρόνη εάν επιβεβαιωθεί η εγκυμοσύνη.

Συμβουλεύστε τις γυναίκες με δυνατότητα αναπαραγωγής να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μη ορμονική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με relugolix, οιστραδιόλη και οξική νορεθινδρόνη. και για μία εβδομάδα μετά την τελική δόση. Αποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση ορμονικών αντισυλληπτικών με relugolix, οιστραδιόλη και οξική νορεθινδρόνη. Η χρήση ορμονικών αντισυλληπτικών που περιέχουν οιστρογόνα μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα οιστρογόνων που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τα οιστρογόνα και να μειώσουν την αποτελεσματικότητα του relugolix, της οιστραδιόλης και της οξικής νορεθινδρόνης.

Κίνδυνος πρόωρης απώλειας εγκυμοσύνης

Το Relugolix, η οιστραδιόλη και η οξική νορεθινδρόνη αντενδείκνυνται για χρήση στην εγκυμοσύνη. Με βάση τα ευρήματα από μελέτες σε ζώα και τον μηχανισμό δράσης της, η relugolix, η οιστραδιόλη και η οξική νορεθινδρόνη μπορούν να προκαλέσουν πρόωρη απώλεια εγκυμοσύνης. Ωστόσο, τόσο σε κουνέλια όσο και σε αρουραίους, δεν υπήρχαν εμβρυϊκές δυσπλασίες σε οποιοδήποτε επίπεδο δόσης που δοκιμάστηκε, οι οποίες συσχετίστηκαν με εκθέσεις στο relugolix περίπου στο μισό και περίπου 300 φορές τις εκθέσεις στις γυναίκες στη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση, αντίστοιχα.

Πρόπτωση ή εξώθηση ινομυώματος μήτρας

Συμβουλέψτε τις γυναίκες με γνωστά ή ύποπτα υποβλεννογόνια ινομυώματα της μήτρας σχετικά με την πιθανότητα πρόπτωσης ή εξώθησης του ινομυώματος της μήτρας και δώστε τους οδηγίες να επικοινωνήσουν με το γιατρό τους εάν εμφανιστεί σοβαρή αιμορραγία και/ή κράμπες κατά τη διάρκεια της αντιμετωπίζονται με relugolix, οιστραδιόλη και οξική νορεθινδρόνη. Σε κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο Φάσης 3, αναφέρθηκαν πρόπτωση ινομυώματος της μήτρας και αποβολή ινομυώματος της μήτρας σε γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με relugolix, οιστραδιόλη και οξική νορεθινδρόνη.

Αλωπεκία

Σκεφτείτε το ενδεχόμενο διακοπής της relugolix, της οιστραδιόλης και της οξικής νορεθινδρόνης εάν η απώλεια μαλλιών προκαλεί ανησυχία.

Σε κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο Φάσης 3, περισσότερες γυναίκες εμφάνισαν αλωπεκία, τριχόπτωση και αραίωση μαλλιών (3,5%) με relugolix, οιστραδιόλη και οξική νορεθινδρόνη, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (0,8%). Σε 3 από τις 11 προσβεβλημένες γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με relugolix, οιστραδιόλη και οξική νορεθινδρόνη σε κλινικές δοκιμές Φάσης 3, η αλωπεκία αναφέρθηκε ως μέτρια. Για μια γυναίκα που έλαβε θεραπεία με relugolix, estradiol και οξική νορεθινδρόνη στη δοκιμή επέκτασης, η αλωπεκία ήταν ένας λόγος για τη διακοπή της θεραπείας.

Δεν περιγράφηκε συγκεκριμένο μοτίβο τριχόπτωσης. Η πλειοψηφία των προσβεβλημένων γυναικών ολοκλήρωσε τη μελέτη με την αναφερόμενη απώλεια μαλλιών να συνεχίζεται. Το εάν η τριχόπτωση είναι αναστρέψιμη είναι άγνωστο.

Επιδράσεις στον μεταβολισμό των υδατανθράκων και των λιπιδίων

Μπορεί να απαιτείται συχνότερη παρακολούθηση σε γυναίκες με προδιαβήτη και διαβήτη που έλαβαν θεραπεία με relugolix, οιστραδιόλη και οξική νορεθινδρόνη. Το Relugolix, η οιστραδιόλη και η οξική νορεθινδρόνη μπορεί να μειώσουν την ανοχή στη γλυκόζη και να οδηγήσουν σε αυξημένες συγκεντρώσεις γλυκόζης στο αίμα.

Παρακολουθήστε τα επίπεδα λιπιδίων και εξετάστε το ενδεχόμενο διακοπής της relugolix, της οιστραδιόλης και της οξικής νορεθινδρόνης εάν επιδεινωθεί η υπερχοληστερολαιμία ή η υπερτριγλυκεριδαιμία. Σε γυναίκες με προϋπάρχουσα υπερτριγλυκεριδαιμία, η θεραπεία με οιστρογόνα μπορεί να σχετίζεται με αυξήσεις των επιπέδων των τριγλυκεριδίων που οδηγούν σε παγκρεατίτιδα. Η χρήση του relugolix, της οιστραδιόλης και της οξικής νορεθινδρόνης σχετίζεται με αυξήσεις της ολικής χοληστερόλης και της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας χοληστερόλης (LDL-C).

Επίδραση σε άλλα εργαστηριακά αποτελέσματα

Ασθενείς με υποθυρεοειδισμό και υποαδρεναλισμό μπορεί να χρειάζονται υψηλότερες δόσεις θυρεοειδικής ορμόνης ή θεραπείας υποκατάστασης κορτιζόλης.

Η χρήση συνδυασμών οιστρογόνων και προγεστίνης μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στον ορό. δεσμευτικών πρωτεϊνών (π.χ. σφαιρίνη που δεσμεύει τον θυρεοειδή, σφαιρίνη που δεσμεύει κορτικοστεροειδή), που μπορεί να μειώσει τα επίπεδα ελεύθερης θυρεοειδούς ή κορτικοστεροειδούς ορμόνης.

Η χρήση οιστρογόνων και προγεστίνης μπορεί επίσης να επηρεάσει τα επίπεδα δέσμευσης ορμονών φύλου. σφαιρίνη και παράγοντες πήξης.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Το Relugolix, η οιστραδιόλη και η οξική νορεθινδρόνη αντενδείκνυται σε γυναίκες με ιστορικό αντιδράσεων υπερευαισθησίας στο relugolix ή σε οποιοδήποτε συστατικό του relugolix, της οιστραδιόλης και της οξικής νορεθινδρόνης. Διακόψτε αμέσως το relugolix, την οιστραδιόλη και την οξική νορεθινδρόνη εάν παρουσιαστεί αντίδραση υπερευαισθησίας.

Συγκεκριμένοι πληθυσμοί

Μητρώο έκθεσης εγκυμοσύνης: Υπάρχει ένα μητρώο έκθεσης εγκυμοσύνης που παρακολουθεί τα αποτελέσματα της εγκυμοσύνης σε γυναίκες που εκτέθηκαν σε relugolix, οιστραδιόλη και οξική νορεθινδρόνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Οι έγκυες γυναίκες που εκτίθενται σε relugolix, οιστραδιόλη και οξική νορεθινδρόνη και οι πάροχοι υγειονομικής περίθαλψης ενθαρρύνονται να καλούν το Μητρώο Έκθεσης Εγκυμοσύνης Myfembree στο 1-(855) 428-0707.

Περίληψη κινδύνου: Relugolix, estradiol αντενδείκνυται στην εγκυμοσύνη. Με βάση τα ευρήματα από μελέτες σε ζώα και τον μηχανισμό δράσης της, η relugolix, η οιστραδιόλη και η οξική νορεθινδρόνη μπορεί να προκαλέσουν πρόωρη απώλεια εγκυμοσύνης. Διακόψτε τη relugolix, την οιστραδιόλη και την οξική νορεθινδρόνη εάν συμβεί εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Τα περιορισμένα δεδομένα για τον άνθρωπο με τη χρήση της relugolix, της οιστραδιόλης και της οξικής νορεθινδρόνης σε έγκυες γυναίκες είναι ανεπαρκή για την αξιολόγηση του κινδύνου που σχετίζεται με το φάρμακο. μείζονες συγγενείς ανωμαλίες, αποβολές ή δυσμενή έκβαση της μητέρας ή του εμβρύου.

Σε μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα, η από του στόματος χορήγηση του relugolix σε έγκυα κουνέλια κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης είχε ως αποτέλεσμα αυθόρμητη αποβολή και ολική απώλεια απορριμμάτων σε εκθέσεις στο relugolix περίπου το ήμισυ από εκείνα που μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση (MRHD) 40 mg. Τόσο στα κουνέλια όσο και στους αρουραίους, δεν υπήρχαν εμβρυϊκές δυσπλασίες σε οποιοδήποτε επίπεδο δόσης που δοκιμάστηκε, οι οποίες συσχετίστηκαν με εκθέσεις στο relugolix περίπου στο μισό και περίπου 300 φορές τις εκθέσεις σε γυναίκες στο MRHD, αντίστοιχα.

Επιδημιολογικές μελέτες και μετα-αναλύσεις. δεν έχουν βρει αυξημένο κίνδυνο γεννητικών ή μη γενετικών ανωμαλιών (συμπεριλαμβανομένων των καρδιακών ανωμαλιών και των ανωμαλιών της μείωσης των άκρων) μετά από έκθεση σε οιστρογόνα και προγεστίνες πριν από τη σύλληψη ή κατά την πρώιμη εγκυμοσύνη.

Ο εκτιμώμενος ιστορικός κίνδυνος μείζονος σημασίας. γενετικές ανωμαλίες και αποβολές για τον ενδεικνυόμενο πληθυσμό είναι άγνωστες. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να συμπεράνουμε εάν η παρουσία ινομυωμάτων της μήτρας μειώνει την πιθανότητα επίτευξης εγκυμοσύνης ή αυξάνει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων εκβάσεων της εγκυμοσύνης. Όλες οι εγκυμοσύνες έχουν ιστορικό κίνδυνο γενετικής ανωμαλίας, απώλειας ή άλλων δυσμενών εκβάσεων. Στον γενικό πληθυσμό των Ηνωμένων Πολιτειών, οι εκτιμώμενοι κίνδυνοι βασικών γενετικών ανωμαλιών και αποβολής σε κλινικά αναγνωρισμένες εγκυμοσύνες είναι 2% έως 4% και 15% έως 20%, αντίστοιχα.

Δεδομένα ζώων: Σε μια εμβρυϊκή ανάπτυξη. μελέτη, η από του στόματος χορήγηση του relugolix σε έγκυα κουνέλια κατά την περίοδο της οργανογένεσης (ημέρες 6 έως 18 της κύησης) οδήγησε σε αποβολή, ολική απώλεια γέννας ή μειωμένο αριθμό ζωντανών εμβρύων σε δόση 9 mg/kg/ημέρα (περίπου το μισό έκθεση του ανθρώπου στη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση (MRHD) των 40 mg ημερησίως, με βάση την AUC). Δεν παρατηρήθηκαν δυσπλασίες που να σχετίζονται με τη θεραπεία σε έμβρυα που επέζησαν. Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις που σχετίζονται με τη θεραπεία στα 3 mg/kg/ημέρα (περίπου 0,1 φορές το MRHD) ή χαμηλότερα. Η συγγένεια δέσμευσης του relugolix για τους υποδοχείς GnRH κουνελιού είναι άγνωστη.

Σε μια παρόμοια μελέτη εμβρυϊκής ανάπτυξης, η από του στόματος χορήγηση του relugolix σε έγκυους αρουραίους κατά την περίοδο της οργανογένεσης (ημέρες 6 έως 17 της κύησης) δεν επηρέασε την εγκυμοσύνη κατάσταση ή εμβρυϊκά τελικά σημεία σε δόσεις έως και 1000 mg/kg/ημέρα (300 φορές το MRHD), δόση στην οποία παρατηρήθηκε μητρική τοξικότητα (μειωμένη αύξηση του σωματικού βάρους και κατανάλωση τροφής). Ένα επίπεδο μη παρατηρούμενης ανεπιθύμητης ενέργειας (NOAEL) για τη μητρική τοξικότητα ήταν 200 mg/kg/ημέρα (86 φορές το MRHD). Σε αρουραίους, η συγγένεια δέσμευσης του relugolix για τους υποδοχείς GnRH είναι περισσότερο από 1000 φορές χαμηλότερη από αυτή στους ανθρώπους και αυτή η μελέτη αντιπροσωπεύει μια αξιολόγηση των μη φαρμακολογικών στόχων του relugolix κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Δεν παρατηρήθηκαν δυσπλασίες σχετιζόμενες με τη θεραπεία έως και 1000 mg/kg/ημέρα.

Σε μια προγεννητική και μεταγεννητική αναπτυξιακή μελέτη σε έγκυους και θηλάζοντες αρουραίους, η από του στόματος χορήγηση του relugolix σε αρουραίους κατά την όψιμη εγκυμοσύνη και τη γαλουχία (ημέρα 6 κύησης έως την ημέρα 20 της γαλουχίας) δεν είχε καμία επίδραση στην προγεννητική και μεταγεννητική ανάπτυξη σε δόσεις έως και 1000 mg/kg/ημέρα (300 φορές το MRHD), δόση στην οποία παρατηρήθηκε μητρική τοξικότητα (επιδράσεις στην αύξηση του σωματικού βάρους). Ένα NOAEL για τη μητρική τοξικότητα ήταν 100 mg/kg/ημέρα (34 φορές το MRHD).

Περίληψη κινδύνου: Δεν υπάρχουν δεδομένα για την παρουσία του relugolix ή των μεταβολιτών του στο ανθρώπινο γάλα, οι επιδράσεις στο παιδί που θηλάζει ή τις επιπτώσεις στην παραγωγή γάλακτος. Το Relugolix ανιχνεύθηκε στο γάλα σε επίμυες που θηλάζουν. Όταν ένα φάρμακο υπάρχει στο ζωικό γάλα, είναι πιθανό το φάρμακο να υπάρχει στο ανθρώπινο γάλα.

Εχουν εντοπιστεί ανιχνεύσιμες ποσότητες οιστρογόνων και προγεστίνης στο μητρικό γάλα γυναικών που λαμβάνουν θεραπεία με οιστρογόνα συν προγεστίνη και μπορεί να μειώσει την παραγωγή γάλακτος σε γυναίκες που θηλάζουν. Αυτή η μείωση μπορεί να συμβεί ανά πάσα στιγμή, αλλά είναι λιγότερο πιθανό να συμβεί όταν ο θηλασμός έχει εδραιωθεί.

Τα οφέλη του θηλασμού στην ανάπτυξη και την υγεία θα πρέπει να ληφθούν υπόψη μαζί με την κλινική ανάγκη της γυναίκας για relugolix, estradiol , και οξική νορεθινδρόνη και τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες στο θηλάζον παιδί από το relugolix, την οιστραδιόλη και την οξική νορεθινδρόνη ή από την υποκείμενη πάθηση της μητέρας.

Δεδομένα ζώων: Σε θηλάζοντες αρουραίους χορηγήθηκε εφάπαξ από του στόματος δόση 30 mg/ kg ραδιοεπισημασμένης relugolix την 14η ημέρα μετά τον τοκετό, η relugolix και/ή οι μεταβολίτες της ήταν παρόντες στο γάλα σε συγκεντρώσεις έως και 10 φορές υψηλότερες από ό,τι στο πλάσμα 2 ώρες μετά τη δόση.

Με βάση το με βάση τα δεδομένα των ζώων και τον μηχανισμό δράσης, η relugolix, η οιστραδιόλη και η οξική νορεθινδρόνη μπορεί να προκαλέσουν πρώιμη απώλεια εγκυμοσύνης εάν χορηγηθεί σε έγκυες γυναίκες το relugolix, η οιστραδιόλη και η οξική νορεθινδρόνη.

Δοκιμές εγκυμοσύνης: Relugolix, οιστραδιόλη και Η οξική νορεθινδρόνη μπορεί να καθυστερήσει την ικανότητα αναγνώρισης της εγκυμοσύνης επειδή μπορεί να μειώσει την ένταση, τη διάρκεια και την ποσότητα της εμμηνορροϊκής αιμορραγίας. Αποκλείστε την εγκυμοσύνη πριν ξεκινήσετε τη θεραπεία με relugolix, οιστραδιόλη και οξική νορεθινδρόνη. Πραγματοποιήστε τεστ εγκυμοσύνης εάν υπάρχει υποψία εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια θεραπείας με relugolix, οιστραδιόλη και οξική νορεθινδρόνη και διακόψτε τη θεραπεία εάν επιβεβαιωθεί η εγκυμοσύνη.

Αντισύλληψη: Συμβουλέψτε τις γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μη ορμονική αντισύλληψη κατά τη θεραπεία με relugolix, estradiol , και οξική νορεθινδρόνη και για 1 εβδομάδα μετά τη διακοπή. Αποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση ορμονικών αντισυλληπτικών με relugolix, οιστραδιόλη και οξική νορεθινδρόνη. Η χρήση ορμονικών αντισυλληπτικών που περιέχουν οιστρογόνα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τα οιστρογόνα και αναμένεται να μειώσει την αποτελεσματικότητα του relugolix, της οιστραδιόλης και της οξικής νορεθινδρόνης.

Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του relugolix, estradiol. , και η οξική νορεθινδρόνη σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Το Relugolix, η οιστραδιόλη και η οξική νορεθινδρόνη αντενδείκνυται σε γυναίκες με ηπατική δυσλειτουργία ή νόσο. Η χρήση οιστραδιόλης (συστατικού του φαρμάκου) σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία αναμένεται να αυξήσει την έκθεση στην οιστραδιόλη και να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την οιστραδιόλη.