Tacrolimus (Systemic)

Класс препарата: Противоопухолевые агенты

Использование Tacrolimus (Systemic)

Трансплантация почки

Используется в сочетании с другими иммунодепрессантами для предотвращения отторжения почечного аллотрансплантата.

Пероральные препараты с немедленным высвобождением и внутривенные формы показаны для профилактики отторжения органов у взрослых и детей, перенесших трансплантацию почки. Капсулы такролимуса пролонгированного действия (Астаграф XL) показаны для профилактики отторжения органов у взрослых и детей, перенесших трансплантацию почки, которые могут глотать неповрежденные капсулы. Таблетки такролимуса пролонгированного действия (Энварсус XL) показаны для профилактики отторжения органов у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию почки de novo, или пациентов, которые переходят с препаратов такролимуса с немедленным высвобождением.

Исследования показали, что такролимус превосходит такролимус циклоспорин для предотвращения острого отторжения и улучшения выживаемости аллотрансплантата после трансплантации почки, но увеличивает частоту посттрансплантационного диабета, а также неврологических и желудочно-кишечных побочных эффектов.

Эффективность и безопасность препаратов пролонгированного действия, сравнимых с капсулами немедленного высвобождения, для предотвращения отторжения трансплантата у пациентов, перенесших трансплантацию почки de novo.

Трансплантация печени

Препараты немедленного высвобождения и внутривенные препараты, используемые в сочетании с другими иммунодепрессантами для профилактики отторжения печеночного аллотрансплантата у взрослых и детей.

Использование сиролимуса с такролимусом у пациентов с трансплантацией печени de novo связано с повышенной смертностью, потерей трансплантата и тромбозом печеночной артерии и не рекомендуется.

Трансплантация сердца

Препараты немедленного высвобождения и внутривенные препараты, используемые в сочетании с другими иммунодепрессантами для профилактики отторжения сердечного аллотрансплантата у взрослых и детей.

Трансплантация легких

Препараты немедленного высвобождения и внутривенные препараты, используемые в сочетании с другими иммунодепрессантами для профилактики отторжения аллотрансплантата легких у взрослых и детей.

Болезнь Крона

Использовался при лечении фистулизирующейся болезни Крона† [не по назначению].

Руководство Американского колледжа гастроэнтерологии по лечению болезни Крона у взрослых настоятельно рекомендует не использовать такролимус при болезни Крона от умеренного до тяжелого, от умеренного до высокого риска. Однако при перианальных и кожных фистулизирующих заболеваниях такролимус можно назначать кратковременно; значительная токсичность исключает применение такролимуса в долгосрочной перспективе.

Трансплантация поджелудочной железы

Профилактика отторжения аллотрансплантатов поджелудочной железы† [не по назначению] (часто выполняется одновременно с трансплантацией почки).

Консенсусные рекомендации ACCP, AST и ISHLT 2022 года по использованию поддерживающей иммуносупрессии при трансплантации паренхиматозных органов гласят, что такролимус превосходит циклоспорин в предотвращении отторжения аллотрансплантата, а также превосходит его в снижении тяжести отторжения при трансплантация поджелудочной железы.

В рекомендациях также отмечается, что такролимус связан с улучшением выживаемости аллотрансплантата по сравнению с циклоспорином при трансплантации поджелудочной железы.

Трансплантация кишечника

Профилактика отторжения кишечных аллотрансплантатов† [не по назначению].

Консенсусные рекомендации ACCP, AST и ISHLT 2022 года по использованию поддерживающей иммуносупрессии при трансплантации твердых органов гласят, что такролимус превосходит циклоспорин в предотвращении отторжения аллотрансплантата при трансплантации кишечника.

Другие применения

Предотвращение отторжения сосудистых композитных аллотрансплантатов† [не по назначению].

Трансплантация – клиническая перспектива

В руководстве по клинической практике KDIGO говорится, что рекомендации по иммуносупрессивным препаратам сложны, поскольку используются комбинации нескольких классов лекарств, а выбор между различными схемами определяется путем оценки пользы и вреда.

Для начальной поддерживающей иммуносупрессии KDIGO рекомендует комбинацию иммунодепрессантов, включая ингибитор кальциневрина (такролимус – первая линия) и антипролиферативный агент (микофенолат – первая линия), с кортикостероидами или без них.

В консенсусных рекомендациях ACCP, AST и ISHLT говорится, что не существует стандартизированного подхода к поддерживающей иммуносупрессии при трансплантации паренхиматозных органов, и на выбор агентов могут влиять различные факторы, включая трансплантируемый орган, протоколы, специфичные для центра, опыт поставщика, страхование. вопросы стоимости, характеристики пациентов и переносимость терапии.

В консенсусных рекомендациях отмечается, что такролимус превосходит циклоспорин в предотвращении острого отторжения при трансплантации различных паренхиматозных органов.

Такролимус также превосходит циклоспорин в отношении снижения тяжести отторжения при трансплантации почек и поджелудочной железы и связан с улучшением выживаемости аллотрансплантата при трансплантации почки, поджелудочной железы и печени.

Такролимус может иметь преимущество перед циклоспорином при трансплантации легких относительно профилактики синдрома облитерирующего бронхиолита.

Родственные наркотики

Как использовать Tacrolimus (Systemic)

Общие

Скрининг перед лечением

  • Оцените иммунизацию и дайте полный набор необходимых вакцин перед трансплантацией и лечением.
  • Оцените пациентов на наличие в анамнезе сердечных аритмий, симптоматической брадикардии, гипокалиемии или гипомагниемии, которые могут увеличить риск трепетания-мерцания-мерцания и/или внезапной смерти при применении такролимуса.

    • Мониторинг пациента

  • Терапевтический лекарственный мониторинг рекомендуется для всех пациентов. (См. «Терапевтический мониторинг лекарственного средства в разделе «Дозировка и способ применения»).
  • Непрерывно наблюдайте за пациентами, получающими такролимус внутривенно, по крайней мере, в течение первых 30 минут после начала инфузии и через частые промежутки времени после этого. При появлении признаков или симптомов анафилаксии прекратите инфузию.
  • Периодически осматривайте пациентов на предмет изменений кожи.
  • Наблюдайте за пациентами на предмет признаков и симптомов инфекции.
  • Проведите рутинные лабораторные исследования (например, для оценки функции почек и печени, для мониторинга концентрации глюкозы и калия).
  • Наблюдайте за пациентами на предмет неврологических изменений.
  • Периодически проверяйте артериальное давление.

    • Меры предосторожности при дозировании и применении

  • Такролимус следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения иммуносупрессивной терапии. Изменения между лекарственными формами такролимуса с немедленным высвобождением и пролонгированным высвобождением должны происходить под наблюдением врача.
  • При внутривенном введении такролимуса у постели больного должны быть под рукой лекарства и оборудование для неотложной помощи, такие как адреналин и кислород.
  • Во время разведения инъекции или введения рекомендуется носить одноразовые перчатки. при приготовлении пероральной суспензии в больнице и при вытирании пролитой жидкости.
  • Избегайте вдыхания или прямого контакта с кожей или слизистыми оболочками порошка или гранул, содержащихся в капсулах такролимуса и гранулах такролимуса. , соответственно. Если такой контакт произошел, тщательно промойте кожу водой с мылом; при попадании в глаза промойте глаза водой. В случае разлива протрите поверхность влажным бумажным полотенцем.

    • Другие общие рекомендации

  • Не используйте одновременно с циклоспорин. Прием такролимуса или циклоспорина следует прекратить по крайней мере за 24 часа до начала приема другого препарата. При наличии повышенных концентраций такролимуса или циклоспорина введение другого препарата обычно следует отложить.

    • Введение

    Применять перорально (немедленно). капсулы с высвобождением, гранулы для суспензии, капсулы с пролонгированным высвобождением или таблетки с пролонгированным высвобождением) или путем внутривенной инфузии в зависимости от конкретного показания и способности пациента переносить пероральные препараты.

    Если терапия начинается с внутривенного введения, замените пероральную терапию, как только она станет переносимой. Начинайте пероральный прием такролимуса через 8–12 часов после прекращения внутривенной инфузии.

    Из-за различий в фармакокинетических свойствах капсулы пролонгированного действия и таблетки не являются взаимозаменяемыми друг с другом или с капсулами или гранулами такролимуса с немедленным высвобождением для приостановка. При переходе с капсул с немедленным высвобождением на гранулы для приготовления суспензии общая суточная доза должна оставаться прежней; при переключении между препаратами такролимуса рекомендуется терапевтический мониторинг препарата.

    Поральный прием

    Капсулы с немедленным высвобождением

    Принимайте капсулы с немедленным высвобождением каждые 12 часов в одно и то же время суток, чтобы свести к минимуму вариабельность системного воздействия. . Принимайте каждую дозу одинаково с пищей или без нее. Не открывайте и не раздавливайте капсулы.

    Пациентам, перенесшим трансплантацию печени, сердца или легких, вводите начальную дозу капсул с немедленным высвобождением не ранее, чем через 6 часов после трансплантации. Пациентам, перенесшим трансплантацию почки, начальную дозу капсул с немедленным высвобождением можно ввести в течение 24 часов после трансплантации, но ее следует отложить до восстановления функции почек.

    Гранулы для пероральной суспензии

    Применяют у пациентов, испытывающих трудности с глотанием. капсулы. Администрирование подвески каждые 12 часов в постоянное время суток. Принимайте каждую дозу одинаково с пищей или без нее.

    Не посыпайте гранулы такролимуса пищевыми продуктами для приема. Вылейте все содержимое пакета или пакетов, необходимых для назначенной дозы, в пустую стеклянную емкость для питья; проверьте, чтобы в пакете или пакетах не осталось гранул. Добавьте в стакан 15–30 мл питьевой воды комнатной температуры и перемешайте; гранулы не растворяются полностью. Немедленно ввести суспензию, затем промыть стакан дополнительными 15–30 мл воды комнатной температуры и ввести этот дополнительный объем пациенту. Не готовьте суспензию такролимуса в пластиковой чашке (содержащей ПВХ) и не используйте пластиковые трубки, шприцы или другое оборудование во время введения; При приготовлении суспензии такролимуса используйте стеклянные или металлические материалы. Для введения более молодым пациентам можно использовать пероральный шприц без ПВХ. Не готовьте суспензию такролимуса заранее и не храните ее после смешивания с водой. Подробную информацию о приготовлении и применении гранул такролимуса для пероральной суспензии см. в маркировке и инструкциях производителя.

    Капсулы пролонгированного действия (Astagraf XL)

    Принимайте каждое утро натощак, по крайней мере за 1 час до еды или по крайней мере через 2 часа после еды. в одно и то же время каждый день, чтобы свести к минимуму вариабельность системного воздействия. Глотать капсулы пролонгированного действия целиком, запивая жидкостью; не разжевывайте, не делите и не раздавливайте капсулы.

    Если доза капсул пролонгированного действия такролимуса пропущена менее чем на 14 часов, введите пропущенную дозу как можно скорее. Если прием дозы пропущен на ≥14 часов, регулярный прием следует возобновить на следующее утро; пропущенную дозу не следует вводить позднее в тот же день, а также не следует вводить дополнительную дозу для восполнения пропущенной дозы.

    Таблетки пролонгированного действия (Envarsus XL)

    Принимайте каждое утро натощак, по крайней мере за 1 час до еды или по крайней мере через 2 часа после еды. в одно и то же время каждый день, чтобы свести к минимуму вариабельность системного воздействия. Таблетки пролонгированного действия глотать целиком, запивая жидкостью (предпочтительно водой); не разжевывайте, не делите и не измельчайте таблетки.

    Если прием таблеток пролонгированного действия такролимуса пропущен на срок менее 15 часов, введите пропущенную дозу как можно скорее. Если прием дозы пропущен на ≥15 часов, обычный график следует возобновить на следующее утро; пропущенную дозу не следует вводить позднее в тот же день, а также не следует вводить дополнительную дозу для восполнения пропущенной дозы.

    «Стандартизация 4 безопасности»

    Стандартизированные концентрации такролимуса были установлены в рамках «Стандартизации 4 безопасности» (S4S), национальной инициативы по безопасности пациентов, призванной уменьшить количество ошибок при приеме лекарств, особенно во время переходного периода лечения. Поскольку рекомендации групп S4S могут отличаться от предписаний производителя, рекомендуется соблюдать осторожность при использовании концентраций, которые отличаются от указанной на этикетке, особенно при использовании информации о норме, указанной на этикетке. Дополнительную информацию о S4S (включая обновления, которые могут быть доступны) см. в Интернете.

    Таблица 1: Стандартизация 4 безопасных стандартов составных жидкостей для перорального применения для такролимуса252

    Стандарт концентрации

    1 мг/ мл

    В/в введение

    Приготовьте инфузионные растворы в стеклянных или полиэтиленовых контейнерах; избегайте использования контейнеров из ПВХ. Используйте трубки без ПВХ для введения более разбавленных растворов (например, для педиатрических пациентов).

    Не смешивайте и не вводите одновременно с растворами с pH 9 или выше (например, ганцикловиром или ацикловиром) из-за химической нестабильности такролимуса в щелочной среде.

    Непрерывно наблюдайте за пациентом в течение ≥30 минут после начала внутривенной инфузии, а затем через частые интервалы после этого на предмет возможных аллергических проявлений.

    Разведение

    Перед введением необходимо развести 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором декстрозы для инъекций до концентрации 4–20 мкг (0,004–0,02 мг) на мл.

    Скорость введения

    Вводить суточную дозу в течение 24 часов путем непрерывной внутривенной инфузии.

    «Стандартизация 4 безопасности»

    Стандартизированные концентрации такролимуса были установлены в рамках «Стандартизации 4 безопасности» (S4S), национальной инициативы по безопасности пациентов, призванной уменьшить количество ошибок при приеме лекарств, особенно во время переходного периода лечения. Поскольку рекомендации групп S4S могут отличаться от предписаний производителя, рекомендуется соблюдать осторожность при использовании концентраций, которые отличаются от указанной на этикетке, особенно при использовании информации о норме, указанной на этикетке. Дополнительную информацию о S4S (включая обновления, которые могут быть доступны) см. в Интернете.

    Такролимус не включен в стандарты непрерывной инфузии для взрослых

    Таблица 2. Стандартизация 4 стандартов безопасности непрерывной инфузии для такролимуса249

    Популяция пациентов

    Стандарты концентрации

    Единицы дозирования

    Детские пациенты (<50 кг)

    0,02 мг/мл

    мг/кг/день

    Дозировка

    Доступен в виде безводного такролимуса; Дозировка выражается в пересчете на безводный препарат.

    Индивидуально подбирайте дозировку на основе клинической оценки отторжения органов и переносимости пациентом.

    Потребность в дозировке обычно снижается при продолжении терапии; Для предотвращения отторжения необходимо длительное введение.

    Пациенты детского возраста

    Детям обычно требуются более высокие дозы, чем взрослым, в расчете на вес, чтобы достичь сопоставимых концентраций в крови.

    Для перехода с гранул такролимуса на капсулы такролимуса или с капсул такролимуса на гранулы такролимуса общая суточная доза должна оставаться прежней. Проведите терапевтический мониторинг лекарственного средства после замены одного препарата такролимуса на другой.

    Трансплантация почки Перорально

    Капсулы или гранулы с немедленным высвобождением: первоначально 300 мкг/кг (0,3 мг/кг) в день, вводят в 2 разделенных ежедневных дозы. каждые 12 часов. Типичная максимальная концентрация такролимуса в цельной крови должна составлять 5–20 нг/мл через 1–12 месяцев после трансплантации.

    Капсулы пролонгированного действия (Astagraf XL) в сочетании с базиликсимабом, микофенолата мофетилом и стероидами: первоначально , 300 мкг/кг (0,3 мг/кг) один раз в день в течение 24 часов после реперфузии. Типичная максимальная концентрация такролимуса в цельной крови должна составлять 10–20 нг/мл в первый месяц и 5–15 нг/мл после первого месяца.

    Трансплантация печени Перорально

    Капсулы или гранулы с немедленным высвобождением: первоначально 150 –200 мкг/кг (0,15–0,2 мг/кг) ежедневно, в 2 приема каждые 12 часов. Типичные концентрации такролимуса в цельной крови должны составлять 5–20 нг/мл при измерении через 1–12 месяцев после трансплантации.

    IV

    Первоначально 30–50 мкг/кг (0,03–0,05 мг/кг) в день. .

    Оральная трансплантация сердца

    Капсулы или гранулы с немедленным высвобождением: первоначально 300 мкг/кг (0,3 мг/кг) в день в 2 приема каждые 12 часов. Если проводится индукционное лечение антителами, давайте 100 мкг/кг (0,1 мг/кг) ежедневно в 2 приема каждые 12 часов. Типичная минимальная концентрация такролимуса в цельной крови должна составлять 5–20 нг/мл при измерении через 1–12 месяцев после трансплантации.

    Трансплантация легких Перорально

    Капсулы или гранулы с немедленным высвобождением: первоначально 300 мкг/кг (0,3 мг/кг) ежедневно, в 2 приема каждые 12 часов. Если проводится индукционное лечение антителами, давайте 100 мкг/кг (0,1 мг/кг) ежедневно, в 2 разделенных ежедневных дозах каждые 12 часов. Типичная концентрация такролимуса в цельной крови должна составлять 10–20 нг/мл на 1-2 и 10 неделе. -15 нг/мл в течение недели со 2 по 12 месяц после трансплантации.

    Взрослым

    Трансплантация почки перорально

    Капсулы или гранулы с немедленным высвобождением: первоначально в сочетании с азатиоприном: 200 мкг/кг (0,2 мг/кг) в день, в 2 разделенных ежедневных дозах. каждые 12 часов. Типичные концентрации такролимуса в цельной крови должны составлять 7–20 нг/мл и 5–15 нг/мл при измерении через 1–3 и 4–12 месяцы после трансплантации соответственно.

    Капсулы или гранулы с немедленным высвобождением: первоначально в сочетании с микофенолата мофетилом/антагонистом рецепторов интерлейкина 2: 100 мкг/кг (0,1 мг/кг) в день, в 2 приема каждые 12 часов. Типичная концентрация такролимуса в цельной крови должна составлять 4–11 нг/мл при измерении через 1–12 месяцев после трансплантации. Альтернативно, в небольшом клиническом исследовании первоначально в комбинации с микофенолата мофетилом/антагонистом рецепторов интерлейкина 2: 150–200 мкг/кг (0,15–0,2 мг/кг) в день. Наблюдаемые концентрации такролимуса составляли 6–16 нг/мл и 5–12 нг/мл в течение 1–3 и 4–12 месяцев соответственно.

    Капсулы пролонгированного действия (Astagraf XL): первоначально в комбинации с базликсимабом, микофенолата мофетилом и стероидами: 150–200 мкг/кг (0,15–0,2 мг/кг) один раз в день до реперфузии или в течение 48 часов после завершения трансплантации. Типичная максимальная концентрация такролимуса в цельной крови должна составлять 7–15 нг/мл в первый месяц, 5–15 нг/мл во 2–6 месяцы и 5–10 нг/мл в течение ≥6 месяцев.

    Расширенный вариант. Капсулы с высвобождением (Астаграф XL): в сочетании с микофенолата мофетилом и стероидами, без индукции базиликсимабом, первая доза (предоперационная) 100 мкг/кг (0,1 мг/кг) в течение 12 часов до реперфузии. Последующие дозы после операции — 200 мкг/кг (0,2 мг/кг) один раз в день, по крайней мере, через 4 часа после предоперационной дозы и в течение 12 часов после реперфузии. Типичные концентрации такролимуса в цельной крови должны составлять 10–15 нг/мл, 5–15 нг/мл и 5–10 нг/мл при измерении в 1-й, 2-6 или ≥6 месяцев после трансплантации соответственно. .

    Таблетки пролонгированного действия (Envarsus XR): первоначально 140 мкг/кг (0,14 мг/кг) один раз в день. Типичная концентрация такролимуса в цельной крови должна составлять 6–11 нг/мл в первый месяц и 4–11 нг/мл после первого месяца. Чтобы перейти с препарата такролимуса с немедленным высвобождением, принимайте таблетки пролонгированного действия один раз в день в дозе, составляющей 80% от общей суточной дозы продукта с немедленным высвобождением. Контролируйте концентрацию такролимуса в цельной крови и подбирайте дозу таблеток пролонгированного действия для достижения минимальной концентрации в цельной крови от 4 до 11 нг/мл.

    IV

    Первоначально 30–50 мкг/кг (0,03–0,05 мг/кг). ) ежедневно, начиная с реваскуляризации трансплантата. Взрослые должны получать дозу, соответствующую нижнему пределу этого диапазона.

    Трансплантация печени перорально

    Капсулы или гранулы с немедленным высвобождением только в сочетании с кортикостероидами: первоначально 100–150 мкг/кг (0,1–0,15 мг/кг) в день, в 2 приема каждые 12 часов. Типичные концентрации такролимуса в цельной крови должны составлять 5–20 нг/мл при измерении через 1–12 месяцев после трансплантации.

    IV

    Первоначально 30–50 мкг/кг (0,03–0,05 мг/кг) в день. начинается после реваскуляризации трансплантата. Взрослые должны получать дозу, соответствующую нижнему пределу этого диапазона.

    Пероральная трансплантация сердца.

    Капсулы или гранулы с немедленным высвобождением: первоначально в сочетании с азатиоприном или микофенолата мофетилом: 75 мкг/кг (0,075 мг/кг) в день, в 2 приема каждые 12 часов. Типичная максимальная концентрация такролимуса в цельной крови должна составлять 10–20 нг/мл и 5–15 нг/мл при измерении через 1–3 и ≥4 месяца после трансплантации соответственно.

    IV

    Первоначально 10 мкг. /кг (0,01 мг/кг) ежедневно пациентам с трансплантатом сердца, вводится в виде непрерывной инфузии.

    Трансплантация легких перорально

    Капсулы или гранулы с немедленным высвобождением в сочетании с азатиоприном или микофенолата мофетилом: первоначально 75 мкг/кг. (0,075 мг/кг) ежедневно, в 2 приема каждые 12 часов. Типичная максимальная концентрация такролимуса в цельной крови должна составлять 10–15 нг/мл и 8–12 нг/мл через 1–3 месяца и через 4–12 месяцев после трансплантации соответственно.

    IV

    Первоначально 10–12 месяцев после трансплантации. 30 мкг/кг (0,01–0,03 мг/кг) ежедневно, начиная с реваскуляризации трансплантата. Взрослые должны получать дозу, соответствующую нижнему пределу этого диапазона.

    Терапевтический мониторинг лекарств

    Мониторинг концентрации такролимуса в цельной крови может быть полезен при оценке отторжения органов и токсичности, корректировке дозировки и определении согласие. Факторы, влияющие на частоту мониторинга, включают дисфункцию печени или почек, добавление или отмену потенциально взаимодействующих препаратов, лекарственную форму и время после трансплантации.

    Терапевтический мониторинг лекарственного средства не является заменой мониторинга функции почек и печени и биопсии тканей.

    Относительный риск токсичности лекарственного средства, по-видимому, увеличивается при более высоких минимальных концентрациях; рекомендуется мониторинг минимальной концентрации в цельной крови.

    Методы, обычно используемые для определения концентрации такролимуса, включают высокоэффективную жидкостную хроматографию с тандемным масс-спектрометрическим обнаружением (ВЭЖХ/МС/МС) и иммуноанализы.

    Для дальнейшего обсуждения клинической полезности мониторинга концентрации такролимуса обратитесь к специализированным источникам.

    Фармакогеномные аспекты дозирования

    Фармакогенетические вариации метаболизма такролимуса могут влиять на требования к дозировке. На концентрацию такролимуса в крови сильно влияет генотип CYP3A5.

    Руководства CPIC рекомендуют лицам, экспрессирующим CYP3A5 (экстенсивные или промежуточные метаболизаторы), увеличить рекомендуемую начальную дозу в 1,5–2 раза (не превышать 0,3 мг/кг в день). Лицам, у которых не экспрессируется CYP3A5 (слабые метаболизаторы), следует начинать терапию со стандартной рекомендуемой дозы. Для корректировки дозы следует использовать терапевтический мониторинг лекарственного препарата.

    Если известна информация о генотипе, ее можно использовать для индивидуализации начальной дозировки такролимуса и более быстрого достижения терапевтических концентраций препарата. Однако начало терапии такролимусом не следует откладывать в ожидании результатов теста на генотипирование.

    Ограничения по назначению

    Особые группы населения

    Нарушение функции печени

    Начинайте терапию с самой низкой дозировки в рекомендуемом диапазоне.

    Может потребоваться дальнейшее снижение дозы (например, у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью [оценка по шкале Чайлд-Пью ≥10]).

    Применение у реципиентов трансплантата печени, страдающих посттрансплантационной печеночной недостаточностью, может быть связано с повышенным риском развития почечной недостаточности. Внимательно следить за этими пациентами; рассмотрите возможность корректировки дозировки.

    Почечная недостаточность

    Начинайте терапию с самой низкой дозировки в рекомендуемом диапазоне. Может потребоваться дальнейшее снижение дозы.

    Пациентам после трансплантации почки с послеоперационной олигурией вводите начальную дозу не ранее, чем через 6 часов и в течение 24 часов после трансплантации; введение начальной дозы может быть отложено до тех пор, пока не появятся признаки восстановления функции почек.

    Раса или этническая принадлежность

    Чернокожим пациентам может потребоваться титрование до более высоких доз для достижения сопоставимых минимальных концентраций по сравнению с белыми пациентами.

    Предупреждения

    Противопоказания
  • Известная гиперчувствительность к такролимусу или любому ингредиенту в составе (например, полиоксил 60 гидрогенизированное касторовое масло [HCO-60] в составе для внутривенного введения).
    • Предупреждения/меры предосторожности

    Предупреждения

    Лимфомы и другие злокачественные новообразования

    Возможно повышенное развитие лимфомы или других злокачественных новообразований, особенно кожи. Риск может быть связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии. (См. предупреждение в рамке.)

    Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (ПТЛП), которое, по-видимому, связано с инфекцией вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ), зарегистрировано у пациентов с иммуносупрессией после трансплантации органов. Риск этого заболевания наиболее высок у детей младшего возраста, которые подвергаются риску первичной инфекции EBV во время иммуносупрессии или чей иммуносупрессивный режим меняется на такролимус после длительной иммуносупрессивной терапии. Мониторинг серологии ВЭБ во время лечения.

    Серьезные инфекции

    Возможна повышенная восприимчивость к инфекциям, вирусным, грибковым и протозойным инфекциям, включая оппортунистические инфекции, которые могут быть серьезными или смертельными (см. предупреждение в рамке).

    Сообщения о серьезных вирусных инфекциях включают полиомавирус-ассоциированную нефропатию (ПВАН), в основном обусловленную инфекцией вируса BK или реактивацией латентных вирусных инфекций. В основном наблюдается у пациентов, перенесших трансплантацию почки (обычно в течение первого года после трансплантации); может привести к серьезной дисфункции аллотрансплантата и/или потере трансплантата. Вероятно, риск коррелирует со степенью общей иммуносупрессии, а не с использованием конкретного иммунодепрессанта. Внимательно следить за признаками ПВАН (например, ухудшение функции почек); Если развивается ПВАН, начните раннее лечение и рассмотрите возможность снижения иммуносупрессивной терапии.

    При применении такролимуса также сообщалось о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), оппортунистической вирусной инфекции головного мозга, вызываемой вирусом JC. Использование нескольких иммунодепрессантов может способствовать риску ПМЛ. Рассмотрите возможность диагностики ПМЛ у любого пациента с ослабленным иммунитетом, у которого развивается прогрессирующий неврологический дефицит. Если развивается ПМЛ, рассмотрите возможность снижения общей иммуносупрессии.

    Пациенты с серонегативной трансплантацией цитомегаловируса (ЦМВ), которые получают орган от ЦМВ-серопозитивного донора, подвергаются более высокому риску развития ЦМВ-инфекции и ЦМВ-заболеваний во время лечения такролимусом. Следите за развитием инфекции и рассмотрите возможность изменения дозы иммунодепрессантов, чтобы сбалансировать риск заражения и риск отторжения органов.

    Повышенная смертность у женщин, перенесших трансплантацию печени (капсулы пролонгированного действия [Astragraf XL])

    Увеличенная смертность зарегистрирована у женщин, перенесших трансплантацию печени, которые получали капсулы такролимуса с пролонгированным высвобождением (Astragraf XL; см. предупреждение в рамке). Этот препарат не предназначен для использования при трансплантации печени.

    Реакции чувствительности

    Анафилаксия

    Риск анафилаксии, связанный с внутривенной терапией; резерв для пациентов, которые не могут обеспечить пероральное введение.

    Убедитесь, что соответствующее оборудование и средства для лечения анафилактических реакций всегда доступны при каждом внутривенном введении такролимуса. При возникновении анафилаксии немедленно прекратите внутривенное вливание и назначьте соответствующую терапию (например, адреналин, кислород).

    Общие меры предосторожности

    Взаимозаменяемость продуктов с пролонгированным высвобождением

    Сообщены об ошибках в лечении, включая ошибки замены и отпуска, между продуктами такролимуса с немедленным высвобождением и продуктами такролимуса с пролонгированным высвобождением. Ошибки приводили к серьезным побочным реакциям, включая отторжение трансплантата или другим побочным реакциям из-за недостаточного или избыточного воздействия такролимуса.

    Замените препараты пролонгированного и немедленного высвобождения только под наблюдением врача.

    Попросите пациентов и лиц, осуществляющих уход, узнавать внешний вид назначенной им лекарственной формы и обращаться к своему врачу, если выдается другой продукт или если инструкции по дозированию изменились.

    Впервые возникший диабет

    При применении такролимуса в клинических исследованиях при трансплантации сердца, легких, почек и печени сообщалось о повышенном риске гипергликемии или впервые возникшего инсулинозависимого посттрансплантационного сахарного диабета. Чернокожие и латиноамериканцы, перенесшие трансплантацию почки, подвергаются наибольшему риску развития посттрансплантационного сахарного диабета.

    Регулярно контролируйте концентрацию глюкозы в крови натощак.

    Нефротоксичность

    Потенциал нефротоксичности, особенно в высоких дозах.

    Регулярно контролируйте Scr и при необходимости корректируйте дозировку или прекращайте прием такролимуса.

    Нейротоксичность

    Риск нейротоксичности (например, тремор, головная боль, другие изменения двигательной функции, психического статуса или сенсорной функции), особенно при высоких дозах.

    Внимательно следите за неврологическими функциями и состоянием.

    В случае возникновения нейротоксичности рассмотрите возможность снижения дозы или прекращения лечения.

    Гиперкалиемия

    Возможна гиперкалиемия (иногда тяжелая).

    Регулярно контролируйте концентрацию калия в сыворотке крови; тщательно рассмотрите возможность одновременного применения калийсберегающих диуретиков, ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина.

    При возникновении гиперкалиемии назначьте соответствующее лечение (например, ограничение потребления калия, введение калийсвязывающей смолы или минералокортикоида).

    Гипертония

    О развитии гипертонии сообщается часто; обычно от легкой до умеренной степени тяжести; может потребоваться антигипертензивная терапия. С осторожностью рассмотрите возможность применения антигипертензивных средств, связанных с гиперкалиемией (например, калийсберегающих диуретиков, ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина).

    Удлинение интервала QT

    Такролимус может удлинять интервал QT и повышать риск возникновения тахикардии типа «пируэт». Избегайте применения у пациентов с известным удлинением интервала QT. Рассмотрите возможность периодического получения электрокардиограммы и мониторинга электролитов (магния, калия, кальция) во время лечения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями, у тех, кто принимает препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT (например, антиаритмические средства класса IA ​​и III), а также у пациентов с электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия.

    Уменьшите дозу такролимуса при одновременном применении с другими субстратами и/или ингибиторами CYP3A4, которые также могут удлинять интервал QT. Мониторинг концентрации такролимуса в цельной крови и удлинения интервала QT.

    Гипертрофия миокарда

    Риск гипертрофии миокарда зарегистрирован у младенцев, детей и взрослых, особенно у пациентов с высокими минимальными концентрациями такролимуса; обычно обратимо после снижения дозы или прекращения приема препарата.

    Рассмотрите возможность проведения эхокардиографического исследования в случае возникновения почечной недостаточности или клинических проявлений желудочковой дисфункции.

    Если диагностирована гипертрофия миокарда, рассмотрите возможность снижения дозы или прекращения терапии.

    Прививки

    Такролимус может влиять на безопасность и эффективность вакцин. Избегайте использования живых вакцин во время лечения такролимусом. Инактивированные вакцины, которые считаются безопасными для введения после трансплантации, могут быть недостаточно иммуногенными во время лечения такролимусом. По возможности введите полный набор вакцин перед трансплантацией и лечением такролимусом.

    Чистая красноклеточная аплазия

    Сообщается о чистой красноклеточной аплазии (PRCA). Все пациенты, у которых развился PRCA, имели такие факторы риска, как инфекция парвовируса B19, основное заболевание или сопутствующий прием лекарств, связанных с PRCA.

    Если диагностирован ПККА, рассмотрите возможность прекращения приема такролимуса.

    Особые группы населения

    Беременность

    Может причинить вред плоду, включая недоношенность, врожденные дефекты/врожденные аномалии, низкий вес при рождении и дистресс плода. Женщинам репродуктивного потенциала следует использовать эффективный контроль над рождаемостью до начала и во время лечения такролимусом. Мужчины, у которых есть партнерши-женщины, способные забеременеть, также должны использовать эффективный контроль над рождаемостью до и во время лечения такролимусом.

    TPRI — это добровольный регистр воздействия во время беременности, который отслеживает исходы беременности у женщин-реципиентов трансплантатов и женщин, родивших ребенка. реципиентами мужского пола, подвергшимися воздействию иммунодепрессантов, включая такролимус; клиницистам рекомендуется рекомендовать своим пациентам зарегистрироваться, связавшись с TPRI по телефону 1-877-955-6877 или на их веб-сайте [Интернет].

    Может увеличить гипергликемию у беременных женщин с диабетом; регулярно контролировать уровень глюкозы в крови. Также может усугублять гипертонию у беременных женщин и повышать риск преэклампсии; контролировать и контролировать АД.

    Лактация

    Проникает в грудное молоко; влияние на грудное молоко или выработку молока неизвестно. Рассмотрите преимущества грудного вскармливания, а также важность такролимуса для матери и любые возможные неблагоприятные последствия для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, со стороны препарата или основного состояния матери.

    Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом

    Женщины репродуктивного возраста потенциальным пациентам следует использовать эффективный контроль над рождаемостью до начала и во время лечения такролимусом. Мужчины, у которых есть партнерши-женщины, способные забеременеть, также должны использовать эффективный контроль над рождаемостью до и во время лечения такролимусом.

    На основании данных, полученных на животных, мужская и женская фертильность может быть нарушена.

    Детский возраст Применение

    Безопасность и эффективность были установлены у детей, перенесших трансплантацию печени, почек, сердца и легких.

    Детским пациентам обычно требуются более высокие дозы такролимуса для поддержания минимальных концентраций такролимуса в крови, аналогичных взрослым пациентам.

    Детским пациентам обычно требуются более высокие дозы такролимуса для поддержания минимальных концентраций такролимуса в крови, аналогичных взрослым пациентам.

    p> Гериатрическое использование

    Недостаточный опыт лечения пациентов в возрасте ≥65 лет, чтобы определить, реагируют ли гериатрические пациенты иначе, чем молодые люди; выбирайте дозировку с осторожностью.

    Если существуют или развиваются признаки почечной недостаточности, скорректируйте дозировку.

    Печеночная недостаточность

    Снижение клиренса у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью; отрегулировать дозировку и внимательно следить за концентрацией в крови у этих пациентов.

    Пациенты после трансплантации печени, у которых наблюдается посттрансплантационная печеночная недостаточность, могут подвергаться повышенному риску почечной недостаточности вследствие высоких концентраций такролимуса в крови; внимательно наблюдайте за такими пациентами и рассмотрите возможность корректировки дозировки.

    Нарушение функции почек

    Потенциал нефротоксичности; внимательно следить за пациентом. Рекомендуется корректировка дозировки.

    Раса

    Черным пациентам с трансплантированной почкой могут потребоваться более высокие дозы, чем пациентам других рас, для поддержания сопоставимых концентраций препарата в цельной крови.

    Афроамериканцы и латиноамериканцы подвергаются повышенному риску возникновения новых случаев заболевания. посттрансплантационный диабет. Контролируйте концентрацию глюкозы в крови и назначайте соответствующее лечение.

    Распространенные побочные эффекты

    Трансплантация почки (≥30% пациентов, получающих препараты немедленного высвобождения): инфекция, тремор, гипертония, нарушение функции почек, запор, диарея, головная боль, боль в животе, бессонница. , тошнота, гипомагниемия, инфекция мочевыводящих путей, гипофосфатемия, периферические отеки, астения, боль, гиперлипидемия, гиперкалиемия и анемия. Наиболее частыми побочными реакциями, зарегистрированными у ≥30% пациентов, получавших капсулы пролонгированного действия такролимуса, были: диарея, запор, тошнота, периферические отеки, тремор и анемия. Наиболее частыми побочными реакциями, зарегистрированными у ≥30% пациентов, получавших таблетки пролонгированного действия такролимуса, были: инфекция и диарея.

    Трансплантация печени (≥40% пациентов, получавших препараты с немедленным высвобождением): тремор, головная боль, диарея, гипертония, тошнота, нарушение функции почек, боль в животе, бессонница, парестезии, анемия, боль, лихорадка, астения, гиперкалиемия, гипомагниемия и гипергликемия.

    Трансплантация сердца (≥15% пациентов, получающих немедленную помощь) продукты высвобождения): нарушение функции почек, гипертония, сахарный диабет, ЦМВ-инфекция, тремор, гипергликемия, лейкопения, инфекция, анемия, бронхит, выпот в перикарде, инфекция мочевыводящих путей и гиперлипидемия.

    Трансплантация легких: побочные реакции. Сообщения о пациентах, получавших продукты с немедленным высвобождением, были аналогичны пациентам, перенесшим трансплантацию почек, сердца или печени, получавшим такролимус.

    На какие другие лекарства повлияют Tacrolimus (Systemic)

    Метаболизируется изоферментами CYP, главным образом CYP3A.

    Лекарственные средства, влияющие на микросомальные ферменты печени

    Фармакокинетические взаимодействия вероятны с препаратами, которые являются мощными ингибиторами или индукторами CYP3A, что может привести к увеличению или снижение концентрации такролимуса в крови. Если такие препараты применяются одновременно, контролируйте концентрацию такролимуса в крови и при необходимости корректируйте дозировку.

    Конкретные лекарства и продукты питания

    Лекарства или продукты питания

    Взаимодействие

    Комментарии

    Ингибиторы АПФ

    Риск гиперкалиемии

    Тщательно рассмотрите возможность одновременного применения

    Алкоголь

    Алкоголь может изменить скорость высвобождения капсул и таблеток такролимуса и увеличить риск серьезных побочные реакции (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT)

    Попросите пациентов избегать употребления алкогольных напитков

    Амиодарон

    Возможно повышение концентрации такролимуса в крови и риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичности, удлинения интервала QT)

    Контролируйте концентрацию такролимуса в крови и при необходимости корректируйте дозировку.

    Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА)

    Риск гиперкалиемии.

    Тщательно рассмотрите возможность одновременного применения.

    Антациды (содержащие алюминий и магний)

    Возможно повышение концентрации такролимуса в крови и риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT)

    Мониторировать концентрации такролимуса в крови и при необходимости корректируйте дозировку

    Противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин)

    Возможно снижение концентрации такролимуса в крови; возможно повышение концентрации фенитоина в сыворотке

    Контролировать концентрацию такролимуса в крови и при необходимости корректировать дозировку

    Противогрибковые препараты, азолы (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол)

    Возможно повышение концентрации такролимуса в крови и повышенный риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичности, удлинения интервала QT)

    Кетоконазол: одновременное пероральное применение существенно снижает кажущийся клиренс перорального такролимуса; клиренс такролимуса, вводимого внутривенно, существенно не изменяется

    Ранний и частый мониторинг минимальных уровней такролимуса в цельной крови следует начинать в течение 1-3 дней; при необходимости отрегулируйте дозировку

    Уменьшите дозу такролимуса (для вориконазола и позаконазола давайте одну треть исходной дозы)

    Противомикобактериальные препараты (рифабутин, рифампицин)

    Возможно снижение концентрации такролимуса в крови

    Мониторируйте концентрацию такролимуса в крови и при необходимости корректируйте дозировку

    Агенты, блокирующие кальциевые каналы (дилтиазем, никардипин, нифедипин, верапамил)

    Возможно повышение концентрации такролимуса в крови и риск серьезных побочных эффектов реакции (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT)

    Отслеживать концентрацию такролимуса в крови и при необходимости корректировать дозировку

    Каспофунгин

    Возможно снижение концентрации такролимуса в крови

    Контролировать концентрацию такролимуса в крови и при необходимости корректировать дозировку

    Хлорамфеникол

    Возможно повышение концентрации такролимуса в крови

    Следует начать ранний и частый мониторинг минимальных уровней такролимуса в цельной крови в течение 1-3 дней; при необходимости отрегулируйте дозировку.

    Циметидин

    Возможно повышение концентрации такролимуса в крови и риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT)

    Мониторируйте концентрацию такролимуса в крови и при необходимости корректируйте дозировку

    Циклоспорин

    Возможно повышение концентрации такролимуса в крови; аддитивная/синергическая нефротоксичность

    Избегайте одновременного применения

    Пусть должно пройти ≥24 часов между прекращением приема циклоспорина и началом приема такролимуса, и наоборот; в дальнейшем отложить переход на альтернативный препарат, если концентрация циклоспорина или такролимуса в крови повышена.

    Противовирусная терапия прямого действия (DAA)

    На фармакокинетику такролимуса могут влиять изменения функции печени во время терапии ПППД, связанной с клиренсом вируса ВГС

    Мониторируйте концентрацию такролимуса в цельной крови на протяжении всего лечения и при необходимости корректируйте дозу такролимуса

    Даназол

    Возможно повышение концентрации такролимуса в крови и риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT)

    Контролируйте концентрацию такролимуса в крови и при необходимости корректируйте дозировку

    Диуретики, калийсберегающие средства

    Риск гиперкалиемии

    Осторожно рассмотрите возможность одновременного применения

    Эстрогены (этинилэстрадиол)

    Возможно повышение концентрации такролимуса в крови и риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичности, удлинения интервала QT)

    Мониторируйте концентрацию такролимуса в крови и при необходимости корректируйте дозировку

    Грейпфрут или грейпфрутовый сок

    Возможно повышение концентрации такролимуса в крови и риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичности, удлинения интервала QT)

    Избегайте одновременного применения

    Ингибиторы протеазы ВИЧ (например, нелфинавир, ритонавир)

    Возможно повышение концентрации такролимуса в крови и повышенный риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичности, удлинения интервала QT)

    Ранний и частый мониторинг минимальных уровней такролимуса в цельной крови следует начинать в течение 1-3 дней. ; при необходимости отрегулируйте дозировку

    Иммуносупрессивные средства

    Риск чрезмерного подавления иммунной системы и связанной с этим восприимчивости к инфекции и риска лимфомы

    Применять с осторожностью

    Летермовир

    Возможно повышение концентрации такролимуса в крови и повышенный риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT)

    Ранний и частый мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови следует начинать в течение 1–3 дней; при необходимости отрегулируйте дозировку

    Макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин, тролеандомицин)

    Возможно повышение концентрации такролимуса в крови и риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичности, удлинения интервала QT)

    Ранний и частый мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови следует начинать в течение 1–3 дней; при необходимости отрегулируйте дозировку

    Метилпреднизолон, преднизолон

    Возможно снижение концентрации такролимуса в крови

    Мониторируйте концентрацию такролимуса в крови и при необходимости корректируйте дозировку

    Метоклопрамид

    Возможно повышение концентрации такролимуса в крови и риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичности, удлинения интервала QT)

    Контролируйте концентрацию такролимуса в крови и при необходимости корректируйте дозировку

    Микофеноловая кислота (МФК)

    Возможно повышенное воздействие МФК

    Отслеживайте побочные реакции, связанные с МФК, и при необходимости снижайте дозу продукта МФК.

    Нефазодон

    Возможно повышение концентрации такролимуса в крови.

    Ранний и частый мониторинг минимальных уровней такролимуса в цельной крови. При необходимости откорректируйте дозировку

    Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин B, цисплатин, ганцикловир)

    Возможен повышенный риск нефротоксичности

    Применять с осторожностью

    Ингибиторы протонной помпы (лансопразол, омепразол)

    Возможно повышение концентрации такролимуса в крови и риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичности, удлинения интервала QT)

    Контроль за концентрацией такролимуса в крови и корректировка дозировки при необходимости

    Экстракт лимонника сфенантеры

    p>

    Возможно повышение концентрации такролимуса в крови и повышенный риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичности, удлинения интервала QT)

    Ранний и частый мониторинг минимальных уровней такролимуса в цельной крови следует начинать в течение 1-3 дней; при необходимости отрегулируйте дозировку

    Сиролимус

    Возможно снижение воздействия такролимуса. Повышенный риск тромбоза печеночной артерии, потери трансплантата и смерти у реципиентов трансплантата печени de novo.

    Повышенный риск нарушения функции почек у реципиентов трансплантата сердца.

    Одновременное применение не рекомендуется

    Св. Зверобой

    Возможно снижение концентрации такролимуса в крови

    Мониторируйте концентрацию такролимуса в крови и при необходимости корректируйте дозировку

    Вакцины

    Возможно снижение реакции на вакцинацию

    Избегайте использования живых вакцин

    Инактивированные вакцины могут быть недостаточно иммуногенными во время лечения

    Отказ от ответственности

    Мы приложили все усилия, чтобы гарантировать, что информация, предоставляемая Drugslib.com, является точной и соответствует -дата и полная информация, но никаких гарантий на этот счет не предоставляется. Содержащаяся здесь информация о препарате может меняться с течением времени. Информация Drugslib.com была собрана для использования медицинскими работниками и потребителями в Соединенных Штатах, и поэтому Drugslib.com не гарантирует, что использование за пределами Соединенных Штатов является целесообразным, если специально не указано иное. Информация о лекарствах на сайте Drugslib.com не рекламирует лекарства, не диагностирует пациентов и не рекомендует терапию. Информация о лекарствах на сайте Drugslib.com — это информационный ресурс, предназначенный для помощи лицензированным практикующим врачам в уходе за своими пациентами и/или для обслуживания потребителей, рассматривающих эту услугу как дополнение, а не замену опыта, навыков, знаний и суждений в области здравоохранения. практики.

    Отсутствие предупреждения для данного препарата или комбинации препаратов никоим образом не должно быть истолковано как указание на то, что препарат или комбинация препаратов безопасны, эффективны или подходят для конкретного пациента. Drugslib.com не несет никакой ответственности за какой-либо аспект здравоохранения, администрируемый с помощью информации, предоставляемой Drugslib.com. Информация, содержащаяся в настоящем документе, не предназначена для охвата всех возможных вариантов использования, направлений, мер предосторожности, предупреждений, взаимодействия лекарств, аллергических реакций или побочных эффектов. Если у вас есть вопросы о лекарствах, которые вы принимаете, проконсультируйтесь со своим врачом, медсестрой или фармацевтом.

    Популярные ключевые слова