Tremelimumab

Тяжелые и фатальные иммуноопосредованные побочные реакции

Тремелимумаб потенциально может вызывать иммуноопосредованные побочные реакции.

Тяжелые или фатальные иммуноопосредованные побочные реакции могут возникать в любом органе системе или ткани. Может возникнуть в любое время после начала применения тремелимумаба в сочетании с дурвалумабом; такие реакции обычно проявляются во время лечения, но могут также проявляться после прекращения лечения.

Раннее выявление и лечение иммуноопосредованных побочных реакций имеют важное значение для обеспечения безопасности лечения. Следите за признаками и симптомами, которые могут быть клиническими проявлениями основных иммуноопосредованных нежелательных реакций. Оценивайте клинические биохимические показатели, включая ферменты печени, креатинин, уровень адренокортикотропного гормона и функцию щитовидной железы, исходно и перед каждой дозой. Немедленно купируйте иммуноопосредованные нежелательные реакции с медицинской точки зрения и при необходимости направьте на консультацию к специалисту.

Приостановить или полностью прекратить прием тремелимумаба и дурвалумаба в зависимости от тяжести; обратитесь к Таблице 3, чтобы узнать о рекомендуемых модификациях лечения при специфических иммуноопосредованных нежелательных реакциях. В общем, если требуется прерывание или прекращение лечения, назначают системную терапию кортикостероидами (преднизолон 1–2 мг/кг в день или его эквивалент) до улучшения состояния до 1 степени или ниже. При улучшении до степени 1 или ниже начните снижение дозы кортикостероидов и продолжайте снижение дозы в течение ≥1 месяца. Рассмотрите возможность назначения других системных иммунодепрессантов, если иммуноопосредованные побочные реакции не контролируются кортикостероидной терапией.

Перечисленные ниже иммуноопосредованные побочные реакции могут не включать все возможные иммуноопосредованные реакции.

Иммуноопосредованный пневмонит. У пациентов, получавших тремелимумаб в сочетании с дурвалумабом и/или химиотерапией на основе платины, сообщалось об иммуноопосредованном пневмоните (включая 3 степень и летальные исходы). Все пациенты получали системные кортикостероиды для лечения иммуноопосредованного пневмонита; некоторым потребовались другие иммунодепрессанты. Хотя в большинстве случаев пневмонит разрешился, у некоторых пациентов это привело к прекращению лечения.

Иммуноопосредованный колит: Тремелимумаб в сочетании с дурвалумабом может вызывать иммунноопосредованный колит (включая 3 степень). событий), что часто связано с диареей. В клинических исследованиях все пациенты получали системные кортикостероиды для лечения колита, а большинству требовались высокие дозы кортикостероидов (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день); некоторые пациенты также получали другие иммунодепрессанты. Хотя явления разрешились у большинства пациентов, у некоторых пациентов они привели к окончательному прекращению лечения.

Цитомегаловирусная инфекция/реактивация наблюдались у пациентов с резистентным к кортикостероидам иммуноопосредованным колитом. В случаях колита, резистентного к кортикостероидам, рассмотрите возможность повторного обследования на инфекционные заболевания для исключения альтернативной этиологии. Перфорация кишечника наблюдалась и в других исследованиях тремелимумаба в сочетании с дурвалумабом.

Иммуноопосредованный гепатит.Иммуноопосредованный гепатит (включая 3-ю и 4-ю степень и летальные исходы) возникал при применении тремелимумаба в сочетании с дурвалумабом. В клинических исследованиях системные кортикостероиды применялись для лечения иммуноопосредованного гепатита у всех пациентов, и всем пациентам требовалась терапия высокими дозами кортикостероидов (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день); некоторым пациентам потребовались другие иммунодепрессанты. Гепатит разрешился менее чем у половины пациентов, но у некоторых пациентов привел к окончательному прекращению лечения.

Иммуноопосредованная надпочечниковая недостаточность: Первичная или вторичная надпочечниковая недостаточность, включая явления 3 степени, зарегистрированные при применении тремелимумаба в комбинации с дурвалумабом. При надпочечниковой недостаточности 2 степени и выше следует начать симптоматическое лечение, включая заместительную гормональную терапию по клиническим показаниям. В клинических исследованиях системные кортикостероиды требовались всем пациентам. У некоторых пациентов явления разрешились.

Иммуноопосредованный гипофизит: Тремелимумаб в сочетании с дурвалумабом может вызывать иммуноопосредованный гипофизит (включая явления 3 степени тяжести). Гипофизит может проявляться острыми симптомами, связанными с масс-эффектом (например, головной болью, светобоязнью или порезами полей зрения). Гипофизит может привести к гипопитуитаризму. Начать симптоматическое лечение, включая заместительную гормональную терапию по клиническим показаниям. В клинических исследованиях большинству пациентов с иммуноопосредованным гипофизитом и гипопитуитаризмом требовалось системное применение кортикостероидов, а некоторым пациентам также требовалась эндокринная терапия. Эти явления разрешились у некоторых пациентов.

Заболевания щитовидной железы:Тремелимумаб в сочетании с дурвалумабом может вызывать иммуноопосредованные нарушения щитовидной железы, включая тиреоидит (который может присутствовать с эндокринопатией или без нее), гипертиреоз (включая явления 3 степени) и гипотиреоз (который может следовать за гипертиреозом). Начать заместительную гормональную терапию при гипотиреозе или назначить медикаментозное лечение гипертиреоза по клиническим показаниям. В клинических исследованиях системные кортикостероиды требовались у некоторых пациентов с гипертиреозом, гипотиреозом или тиреоидитом; всем или большинству пациентов требовалась другая терапия (например, заместительная гормональная терапия, тиамазол, карбимазол, пропилтиоурацил, перхлорат, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы). Гипертиреоз разрешился у большинства пациентов, тогда как гипотиреоз и тиреоидит разрешились у некоторых пациентов.

Сахарный диабет 1 типа:Сахарный диабет 1 типа может проявляться диабетическим кетоацидозом. Мониторируйте пациентов на предмет гипергликемии и других признаков и симптомов диабета. Начинайте лечение инсулином по клиническим показаниям.

Иммуноопосредованный нефрит с нарушением функции почек.Иммуноопосредованный нефрит с нарушением функции почек (включая явления 3 степени), зарегистрированный при применении тремелимумаба в комбинации с дурвалумабом. Системные кортикостероиды потребовались всем пациентам. У некоторых пациентов явления разрешились; иммуноопосредованный нефрит привел к окончательному прекращению лечения у некоторых пациентов.

Иммуноопосредованные дерматологические реакции: Тремелимумаб в сочетании с дурвалумабом может вызывать иммуноопосредованную сыпь или дерматит, включая степень 3 и 3 4 события. При применении ингибиторов иммунных контрольных точек наблюдались эксфолиативный дерматит, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN). Местные смягчающие средства и/или топические кортикостероиды могут быть адекватны для лечения легкой и умеренной неэксфолиативной сыпи. В клинических исследованиях все пациенты получали системные кортикостероиды для лечения иммуноопосредованной сыпи или дерматита; другие иммунодепрессанты требовались редко. Дерматологические явления разрешились у большинства пациентов, хотя в некоторых случаях требовалось окончательное прекращение лечения.

Иммуноопосредованный панкреатит: Тремелимумаб в сочетании с дурвалумабом может вызывать иммунноопосредованный панкреатит, включая 3 степень. или 4 события. В клинических исследованиях всем пациентам требовалось назначение системных кортикостероидов (большинству пациентов требовалась терапия высокими дозами кортикостероидов); панкреатит разрешился у большинства пациентов.

Другие иммуноопосредованные побочные реакции: Следующие клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции возникали с частотой <1% каждая у пациентов, получавших тремелимумаб в сочетании с дурвалумабом или при применении других ингибиторов иммунных контрольных точек.

Сердечные/сосудистые заболевания: Миокардит, перикардит, васкулит.

Нервная система: Менингит, энцефалит, миелит и демиелинизация, миастенический синдром/миастения (в том числе обострение), синдром Гийена-Барре, парез нервов, аутоиммунная нейропатия.

Глаза: наблюдаются увеит, ирит и другие воспалительные поражения глаз; некоторые случаи могут быть связаны с отслоением сетчатки. Могут возникнуть различные степени нарушения зрения, включая слепоту. Если увеит возникает в сочетании с другими иммуноопосредованными побочными реакциями, рассмотрите синдром Фогта-Коянаги-Харады; это состояние может потребовать системной терапии кортикостероидами для снижения риска постоянной потери зрения.

ЖК: Гастрит, дуоденит.

Скелетно-мышечная и соединительная ткань расстройства: миозит/полимиозит, рабдомиолиз и связанные с ними последствия, включая почечную недостаточность, артрит, ревматическую полимиалгию.

Эндокринная система: гипопаратиреоз.

Другие (гематологические/иммунные): Гемолитическая анемия, апластическая анемия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром системной воспалительной реакции, гистиоцитарный некротический лимфаденит (лимфоденит Кикучи), саркоидоз, иммунная тромбоцитопения.

Реакции, связанные с инфузией

Тяжелые или опасные для жизни реакции, связанные с инфузией, наблюдались при применении тремелимумаба в сочетании с дурвалумабом.

Отслеживайте признаки и симптомы реакций, связанных с инфузией. Прервите, замедлите скорость или полностью отмените прием тремелимумаба и дурвалумаба в зависимости от степени тяжести; конкретные рекомендации см. в Таблице 3. При реакциях, связанных с инфузией 1 или 2 степени, рассмотрите премедикацию с последующими дозами.

Токсичность для эмбриона и плода

Основываясь на результатах исследований на животных и механизме действия тремелимумаба, препарат может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Исследования на животных показали, что блокада CTLA-4 связана с более высокой частотой потери беременности.

Сообщите беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста о потенциальном риске для плода. Посоветуйте женщинам репродуктивного потенциала использовать эффективные методы контрацепции во время лечения тремелимумабом и в течение 3 месяцев после приема последней дозы препарата.

Иммуногенность

При терапии тремелимумабом существует потенциальная иммуногенность. В исследованиях HIMALAYA и POSEIDON антитела к тремелимумабу выявлены у 11 и 14% пациентов соответственно. Эти антитела против тремелимумаба не оказали клинически значимого влияния на фармакокинетику или безопасность тремелимумаба; однако влияние антилекарственных антител и нейтрализующих антител на эффективность препарата неизвестно.

Особые группы населения

Нет данных о применении тремелимумаба у беременных женщин. Однако, согласно результатам исследований на животных и механизму его действия, тремелимумаб может нанести вред плоду при введении беременной женщине. В мышиной модели беременности блокада CTLA-4 была связана с повышенным риском иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и гибели плода.

Известно, что человеческий IgG2 проникает через плацентарный барьер; следовательно, тремелимумаб может передаваться от матери к развивающемуся плоду. Сообщите беременным женщинам и женщинам с репродуктивным потенциалом о потенциальном риске для плода.

Неизвестно, проникает ли тремелимумаб в грудное молоко; Влияние препарата на грудных детей или на выработку молока также неизвестно. Известно, что материнские IgG присутствуют в грудном молоке. Эффекты местного воздействия на ЖКТ и ограниченного системного воздействия тремелимумаба у детей, находящихся на грудном вскармливании, неизвестны. Из-за возможности серьезных побочных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, посоветуйте женщинам не кормить грудью во время лечения тремелимумабом и в течение 3 месяцев после приема последней дозы.

Тремелимумаб может вызвать у плода вред при назначении беременной женщине. Прежде чем начинать прием тремелимумаба, проведите тестирование на беременность у женщин с репродуктивным потенциалом.

Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные методы контрацепции во время лечения тремелимумабом и в течение 3 месяцев после приема последней дозы.

Безопасность и эффективность тремелимумаба у педиатрических пациентов не установлена.

В клинических исследованиях пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, получавших тремелимумаб в сочетании с дурвалумабом, не было выявлено общих различий в безопасности. или эффективность тремелимумаба наблюдалась у пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению с более молодыми взрослыми.

У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (билирубин <3 раза выше ВГН и любой уровень АСТ) не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике. ). Влияние тяжелой печеночной недостаточности (билирубин >3 выше верхней границы нормы и любой уровень АСТ) на фармакокинетику неизвестен.

У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью клинически значимых различий в фармакокинетике не наблюдается (КК 30–89 мл). /мин). Влияние тяжелой почечной недостаточности (клиренс 15–29 мл/мин) на фармакокинетику неизвестно.