Tretinoin (Systemic)

Предупреждения

Может нанести вред плоду; тератогенность и эмбриотоксичность продемонстрированы на животных.

Ограниченный опыт применения у беременных женщин, но другие ретиноиды связаны с увеличением количества спонтанных абортов и серьезными, а иногда и фатальными аномалиями развития плода (например, аномалиями ЦНС, скелетно-мышечной системы, наружного уха, глаз, тимуса и магистральных сосудов). ; дисморфия лица; волчья пасть; недостаточность паратиреоидного гормона; низкие показатели IQ (т. е. <85), с явными нарушениями ЦНС или без них).

Высокий риск тяжелых деформаций новорожденных у беременных женщин; использовать во время беременности только в ситуациях, угрожающих жизни, или при тяжелых заболеваниях, при которых более безопасные препараты не могут быть использованы или неэффективны. В настоящее время не существует дородового метода определения поражения плода.

Исключите беременность, используя надежный тест на беременность по крови или моче с чувствительностью ≥50 мМЕ/мл в течение 1 недели до начала лечения третиноином; отложить начало приема третиноина (по возможности) до тех пор, пока тест на беременность не станет отрицательным; если отсрочка невозможна, назначьте 2 надежные формы контрацепции. Ежемесячно во время терапии повторяйте тесты на беременность и консультируйтесь по вопросам контрацепции.

Все женщины (включая тех, у кого в анамнезе было бесплодие или менопауза) должны использовать 2 надежные формы контрацепции одновременно во время терапии и в течение 1 месяца после ее прекращения, за исключением гистерэктомии. было выполнено. Препараты, содержащие только прогестин (например, мини-пили), могут быть неадекватным методом контрацепции во время терапии третиноином.

Можно начать терапию на основании морфологического диагноза ОПЛ. Однако подтвердите диагноз, выполнив цитогенетическую оценку, чтобы подтвердить наличие транслокации 15;17; если они отсутствуют, проведите молекулярное диагностическое тестирование на слитый белок PML/RAR-α.

Рассмотрите альтернативную терапию, когда эти генетические маркеры отсутствуют; эффективность не установлена ​​в подтипах острого миелогенного лейкоза (ОМЛ), кроме APL.

Возможен синдром RA-APL (синдром дифференцировки APL), характеризующийся лихорадкой, одышкой, острым респираторным дистрессом, увеличением массы тела, легочными инфильтратами, плевральным и перикардиальным выпотом, отеками, а также печеночными, почечными, полиорганная недостаточность, иногда сопровождающаяся нарушением сократимости миокарда и эпизодической гипотензией; может возникать с сопутствующим лейкоцитозом или без него. Начало обычно происходит в течение первого месяца лечения, но может произойти и после приема первой дозы. (См. Синдром ретиноевой кислоты-APL [RA-APL] в коробочном предупреждении.)

В тяжелых случаях может возникнуть прогрессирующая гипоксемия, требующая эндотрахеальной интубации и искусственной вентиляции легких; зарегистрированы случаи смерти, вызванные прогрессирующей гипоксемией и полиорганной недостаточностью.

При появлении признаков или симптомов синдрома (например, лихорадки, одышки, увеличения массы тела, отклонений при аускультации грудной клетки, рентгенологических отклонений) немедленно назначьте высокие дозы кортикостероидов. лечение (например, дексаметазон по 10 мг внутривенно каждые 12 часов в течение как минимум 3 дней или до исчезновения симптомов), независимо от количества лейкоцитов; может снизить заболеваемость и смертность. Если синдром рецидивирует, начните еще один курс лечения кортикостероидами.

Отмена третиноина не требуется у большинства пациентов во время лечения синдрома RA-APL; однако рассмотрите возможность временного прекращения терапии в умеренных и тяжелых случаях.

Возможен быстро развивающийся лейкоцитоз; может быть связано с повышенным риском опасных для жизни осложнений.

Оптимальное лечение лейкоцитоза не установлено, но лечение высокими дозами кортикостероидов следует немедленно начинать, если лейкоцитоз и признаки или симптомы синдрома RA-APL развиваются одновременно.

Более низкая частота синдрома RA-APL отмечается при регулярном добавлении химиотерапевтических агентов к третиноину, когда исходное количество лейкоцитов> 5000/мм3 или когда существует начальная лейкопения и развивается последующее быстрое увеличение количества лейкоцитов.

Рассмотрите возможность добавления полной дозы химиотерапии (включая антрациклин, если нет противопоказаний) к терапии третиноином в первый или второй день, если исходное количество лейкоцитов > 5000/мм3.

Немедленно начните химиотерапию, если исходный уровень количество лейкоцитов <5000/мм3 впоследствии увеличивается до >6000/мм3 к 5-му дню, 10 000/мм3 к 10-му дню или 15 000/мм3 к 28-му дню.

Возможна псевдоопухоль головного мозга (доброкачественная внутричерепная гипертензия) , особенно у педиатрических пациентов. Повышенный риск возможен при одновременном применении других средств, которые, как известно, вызывают псевдоопухоль головного мозга или внутричерепную гипертензию. (См. раздел «Взаимодействие конкретных препаратов».)

Оцените наличие псевдоопухоли головного мозга, если возникают признаки или симптомы (например, отек диска зрительного нерва, головная боль, тошнота, рвота, нарушения зрения); если присутствует, лечите соответствующим образом (включая неврологическое обследование). Могут потребоваться опиатные анальгетики, кортикостероиды и люмбальная пункция.

Возможна обратимая гиперхолестеринемия и/или гипертриглицеридемия.

Клиническая значимость преходящего повышения уровня липидов неизвестна, но у пациентов из группы низкого риска сообщалось о венозном тромбозе и ИМ.

Возможно повышение показателей функции печени; отклонения в тестах обычно проходят во время или после лечения.

Рассмотрите возможность временного прекращения лечения, если концентрации трансаминаз в сыворотке >5 раз превышают ВГН.

Общие меры предосторожности

Часто контролируйте гематологический профиль, профиль коагуляции, функциональные пробы печени, концентрацию холестерина и триглицеридов в сыворотке, а также клинически оценивайте сердечный статус во время терапии третиноином.

Венозный или артериальный тромбоз с поражением любой системы органов (например, нарушение мозгового кровообращения, ИМ, инфаркт почки), зарегистрированный в течение первого месяца лечения. Соблюдайте осторожность при одновременном применении с антифибринолитическими средствами. (См. «Конкретные препараты» в разделе «Взаимодействие».)

Особые группы населения

Категория D. (См. раздел «Заболеваемость и смертность плода/неонатального ребенка» в разделе «Предостережения»).

Неизвестно, проникает ли третиноин в молоко. Прекратите кормление грудью из-за возможности серьезных побочных эффектов у грудных детей.

Использовать с особой осторожностью у педиатрических пациентов; ограниченные клинические данные для применения у детей.

Безопасность и эффективность у детей младше 1 года не установлены.

Повышается риск развития сильной головной боли и псевдоопухоли головного мозга, что требует лечения анальгетиками и люмбальной пункции. (См. «Псевдотумор головного мозга» в разделе «Предостережения»).

Снижение дозы может быть целесообразным в случае возникновения серьезных побочных эффектов, но безопасность и эффективность доз <45 мг/м2 в день не установлены.

Безопасность и эффективность у лиц в возрасте ≥60 лет аналогичны таковым у более молодых людей, но нельзя исключать повышенную чувствительность.