Valoctocogene Roxaparvovec

Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση

Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση, συμπεριλαμβανομένων των αντιδράσεων υπερευαισθησίας και της αναφυλαξίας, έχουν εμφανιστεί κατά τη διάρκεια και/ή μετά τη χορήγηση του valoctocogene roxaparvovec. Τα συμπτώματα περιελάμβαναν ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα: κνίδωση, κνησμός, εξάνθημα, φτάρνισμα, βήχας, δύσπνοια, ρινόρροια, υγρά μάτια, μυρμήγκιασμα στο λαιμό, ναυτία, διάρροια, υπόταση, ταχυκαρδία, προσυγκοπή, πυρεξία, ρίγη και ρίγη.

Παρακολουθήστε τους ασθενείς κατά τη διάρκεια και για τουλάχιστον 3 ώρες μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης valoctocogene roxaparvovec. Μην εγχύετε το προϊόν ταχύτερα από 4 mL/λεπτό.

Σε περίπτωση αντίδρασης στην έγχυση, η χορήγηση του valoctocogene roxaparvovec-rvox θα πρέπει να επιβραδυνθεί ή να σταματήσει. Επανεκκινήστε με χαμηλότερο ρυθμό μετά την υποχώρηση της αντίδρασης έγχυσης. Διακόψτε την έγχυση για αναφυλαξία. Εξετάστε το ενδεχόμενο θεραπείας με κορτικοστεροειδή, αντιισταμινικά και άλλα μέτρα για τη διαχείριση μιας αντίδρασης έγχυσης.

Ηπατοτοξικότητα

Η IV χορήγηση ενός ηπατοκατευθυνόμενου φορέα AAV θα μπορούσε να οδηγήσει σε αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων (τρανσαμινίτιδα), ιδιαίτερα σε αύξηση της ALT. Η τρανσαμινίτιδα εικάζεται ότι συμβαίνει λόγω βλάβης που προκαλείται από το ανοσοποιητικό σύστημα των ηπατοκυττάρων που έχουν υποστεί μεταγωγή και μπορεί να μειώσει τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα της γονιδιακής θεραπείας με βάση τον φορέα AAV.

Η πλειονότητα των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με valoctocogene roxaparvovec-rvox παρουσίασαν αυξήσεις της ALT. Οι περισσότερες αυξήσεις της ALT σημειώθηκαν εντός του πρώτου έτους μετά τη χορήγηση του valoctocogene roxaparvovec-rvox, ειδικά μέσα στις πρώτες 26 εβδομάδες, ήταν χαμηλού βαθμού και υποχώρησαν. Ο διάμεσος χρόνος (εύρος) μέχρι την πρώτη αύξηση της ALT (που ορίζεται ως ALT ≥ 1,5 × βασική τιμή ή πάνω από το ULN) ήταν 7 εβδομάδες (0,4, 159 εβδομάδες) και η διάμεση διάρκεια (εύρος) ήταν 4 εβδομάδες (0,1, 135 εβδομάδες). Ορισμένες αυξήσεις της ALT συσχετίστηκαν με μείωση της δραστηριότητας του παράγοντα VIII.

Η πλειοψηφία των 112 ασθενών στην κλινική δοκιμή του valoctocogene roxaparvovec-rvox απαιτούσαν κορτικοστεροειδή για την αύξηση της ALT. Η διάμεση διάρκεια (εύρος) χρήσης κορτικοστεροειδών ήταν 35 εβδομάδες (3, 120 εβδομάδες). Η διάμεση διάρκεια (εύρος) της εναλλακτικής χρήσης ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων ήταν 26 εβδομάδες (6, 118 εβδομάδες). Σε 20 (18%) ασθενείς, η διάρκεια της ανοσοκαταστολής ήταν > 1 έτος.

Παρακολουθήστε την ALT και ξεκινήστε θεραπεία με κορτικοστεροειδή ως απόκριση στις αυξήσεις της ALT, όπως απαιτείται. Παρακολουθήστε τα επίπεδα δραστηριότητας της ALT και του παράγοντα VIII εβδομαδιαία και, όπως ενδείκνυται κλινικά, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κορτικοστεροειδή. Παρακολούθηση και διαχείριση ανεπιθύμητων ενεργειών δευτερογενών στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή.

Δεδομένου ότι ορισμένες αυξήσεις της ALT έχουν αποδοθεί στην κατανάλωση αλκοόλ σε κλινικές μελέτες, οι ασθενείς θα πρέπει να απέχουν από την κατανάλωση αλκοόλ για τουλάχιστον ένα χρόνο μετά την έγχυση valoctocogene roxaparvovec και να περιορίζουν το αλκοόλ χρήση στη συνέχεια. Τα συγχορηγούμενα φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν ηπατοτοξικότητα ή να μειώσουν τη δραστηριότητα του παράγοντα VIII ή να αλλάξουν τα επίπεδα κορτικοστεροειδών στο πλάσμα που μπορεί να επηρεάσουν την αύξηση των ηπατικών ενζύμων και/ή τη δραστηριότητα του παράγοντα VIII. Παρακολουθήστε στενά την ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων φυτικών προϊόντων και συμπληρωμάτων διατροφής και εξετάστε εναλλακτικά φάρμακα σε περίπτωση πιθανών αλληλεπιδράσεων με φάρμακα.

Θρομβοεμβολικά συμβάντα

Αυξημένο επίπεδο δραστηριότητας παράγοντα VIII πάνω από το ULN όπως μετρήθηκε με τις δοκιμασίες χρωμογόνου υποστρώματος (CSA) ή τις δοκιμασίες πήξης ενός σταδίου (OSA) ή και οι δύο αναλύσεις μετά από valoctocogene roxaparvovec- χορήγηση rvox. Τριάντα οκτώ (28%) ασθενείς παρουσίασαν αυξήσεις του παράγοντα VIII πάνω από το ULN με διάμεσο χρόνο έως την πρώτη εμφάνιση 14 εβδομάδες και διάμεση συνολική διάρκεια πάνω από το ULN 12 εβδομάδες.

Μια αύξηση στη δραστηριότητα του παράγοντα VIII ενδέχεται να αυξάνουν τον κίνδυνο για φλεβικά και αρτηριακά θρομβοεμβολικά επεισόδια. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με ιστορικό φλεβικής ή αρτηριακής θρομβοεμβολής ή γνωστό ιστορικό θρομβοφιλίας, καθώς αυτοί οι ασθενείς αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές του valoctocogene roxaparvovec-rvox.

Αξιολογήστε τους ασθενείς για κίνδυνο θρόμβωσης συμπεριλαμβανομένου του γενικού καρδιαγγειακού κινδύνου. παράγοντες πριν και μετά τη χορήγηση του valoctocogene roxaparvovec. Συμβουλέψτε τους ασθενείς σχετικά με τον ατομικό κίνδυνο θρόμβωσης σε σχέση με τα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII πάνω από το ULN και εξετάστε το ενδεχόμενο προφυλακτικής αντιπηκτικής αγωγής. Συμβουλέψτε τους ασθενείς να αναζητήσουν άμεση ιατρική βοήθεια για σημεία ή συμπτώματα ενδεικτικά ενός θρομβωτικού επεισοδίου.

Παρακολούθηση Εργαστηριακών Δοκιμών

Η δραστηριότητα του παράγοντα VIII που παράγεται από το valoctocogene roxaparvovec-rvox στο ανθρώπινο πλάσμα είναι υψηλότερη εάν μετρηθεί με OSA σε σύγκριση με το CSA. Σε κλινικές μελέτες, υπήρχε υψηλή συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων δραστηριότητας του παράγοντα VIII του OSA και του CSA σε όλο το εύρος των αποτελεσμάτων κάθε δοκιμασίας. Για την κλινική παρακολούθηση ρουτίνας των επιπέδων δραστικότητας του παράγοντα VIII, μπορεί να χρησιμοποιηθεί οποιαδήποτε ανάλυση. Ο συντελεστής μετατροπής μεταξύ των δοκιμασιών μπορεί να προσεγγιστεί με βάση τα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης (κεντρικό εργαστήριο) ως εξής: OSA = 1,5 × CSA. Για παράδειγμα, ένα επίπεδο δραστηριότητας παράγοντα VIII 50 IU/dL χρησιμοποιώντας CSA υπολογίζεται σε επίπεδο 75 IU/dL χρησιμοποιώντας OSA. Η αναλογία OSA προς CSA εξαρτάται από τα αντιδραστήρια προσδιορισμού παράγοντα VIII που χρησιμοποιούνται από το εργαστήριο και μπορεί να κυμαίνεται από 1,3 έως 2,0, επομένως, ο ίδιος τύπος αντιδραστηρίων OSA ή CSA θα πρέπει να χρησιμοποιείται για την παρακολούθηση των επιπέδων του παράγοντα VIII με την πάροδο του χρόνου.

Κατά την αλλαγή από αιμοστατικά προϊόντα πριν από τη θεραπεία με valoctocogene roxaparvovec, οι γιατροί θα πρέπει να ανατρέχουν στις σχετικές συνταγογραφικές πληροφορίες για να αποφευχθεί η πιθανότητα παρεμβολής στον προσδιορισμό δραστηριότητας του παράγοντα VIII κατά τη μεταβατική περίοδο.

Παρακολουθήστε τους ασθενείς μέσω των κατάλληλων κλινικές παρατηρήσεις και εργαστηριακές δοκιμές για την ανάπτυξη αναστολέων του παράγοντα VIII μετά τη χορήγηση valoctocogene roxaparvovec. Πραγματοποιήστε μια ανάλυση που ανιχνεύει αναστολείς του παράγοντα VIII εάν η αιμορραγία δεν ελέγχεται ή τα επίπεδα δραστηριότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα μειωθούν.

Κακοήθεια

Η ενσωμάτωση του DNA φορέα AAV που στοχεύει το ήπαρ στο γονιδίωμα μπορεί να ενέχει τον θεωρητικό κίνδυνο ανάπτυξης ηπατοκυτταρικού καρκινώματος.

Το valoctocogene roxaparvovec αποτελείται από ένα μη αναδιπλασιαζόμενο AAV5. φορέας του οποίου το DNA παραμένει σε μεγάλο βαθμό σε επισωματική μορφή. Βρέθηκαν χαμηλά επίπεδα ολοκλήρωσης φορέα μετά από αξιολόγηση δειγμάτων ήπατος από 5 ασθενείς και δείγματος ιστού παρωτιδικού αδένα από 1 ασθενή σε κλινικές μελέτες και δειγμάτων ήπατος από 12 πρωτεύοντα εκτός ανθρώπου. Το Valoctocogene roxaparvovec μπορεί επίσης να εισαχθεί στο DNA άλλων κυττάρων του ανθρώπινου σώματος. Σε κλινικές μελέτες δεν παρατηρήθηκαν κακοήθειες που αξιολογήθηκαν ως πιθανές σχετιζόμενες με το valoctocogene roxaparvovec-rvox.

Παρακολουθήστε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (π.χ. ηπατίτιδα Β ή C, μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος, χρόνια αλκοόλη κατανάλωση, μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα, προχωρημένη ηλικία) με τακτικό υπερηχογράφημα ήπατος (π.χ. ετησίως) και έλεγχο άλφα-εμβρυϊκής πρωτεΐνης για 5 χρόνια μετά τη χορήγηση valoctocogene roxaparvovec.

Σε περίπτωση που εμφανιστεί κακοήθεια, επικοινωνήστε με την BioMarin Pharmaceutical Inc. στο 1-866-906-6100 για να λάβετε οδηγίες σχετικά με τη συλλογή δειγμάτων ασθενών για δοκιμή.

Ειδικοί πληθυσμοί

Το Valoctocogene roxaparvovec δεν προορίζεται για χορήγηση σε γυναίκες. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση του valoctocogene roxaparvovec-rvox σε έγκυες γυναίκες που να ενημερώνουν τον κίνδυνο ανεπιθύμητης αναπτυξιακής έκβασης που σχετίζεται με το φάρμακο. Μελέτες αναπαραγωγικής και αναπτυξιακής τοξικότητας σε ζώα δεν έχουν διεξαχθεί με το valoctocogene roxaparvovec-rvox. Δεν είναι γνωστό εάν το valoctocogene roxaparvovec μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα ή μπορεί να επηρεάσει την αναπαραγωγική ικανότητα.

Ο εκτιμώμενος βασικός κίνδυνος σημαντικών γενετικών ανωμαλιών και αποβολής για τον υποδεικνυόμενο πληθυσμό είναι άγνωστος. Στον γενικό πληθυσμό των Η.Π.Α., ο εκτιμώμενος βασικός κίνδυνος σημαντικών γενετικών ανωμαλιών εμφανίζεται στο 2 έως 4% του γενικού πληθυσμού και η αποβολή συμβαίνει στο 15 έως 20% των κλινικά αναγνωρισμένων κυήσεων.

Δεν προορίζεται το Valoctocogene roxaparvovec. για χορήγηση σε γυναίκες. Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την παρουσία του valoctocogene roxaparvovec-rvox στο ανθρώπινο γάλα, τις επιδράσεις στο βρέφος που θηλάζει ή τις επιδράσεις στην παραγωγή γάλακτος.

Το Valoctocogene roxaparvovec δεν προορίζεται για χορήγηση σε γυναίκες.

Σε κλινικές μελέτες, μετά τη χορήγηση του valoctocogene roxaparvovec-rvox, διαγονιδιακό DNA ήταν ανιχνεύσιμο στο σπέρμα. Σε μη κλινικές μελέτες σε υγιή ποντίκια, το DNA του φορέα ανιχνεύθηκε στους όρχεις για τουλάχιστον 182 ημέρες μετά τη χορήγηση του valoctocogene roxaparvovec-rvox σε επίπεδο δόσης 2,1 × 1014vg/kg. Σε μια μελέτη ζευγαρώματος σε ποντίκια με ανοσοανεπάρκεια, το valoctocogene roxaparvovec-rvox δεν ανιχνεύθηκε σε ηπατικούς ιστούς απογόνων παρελθοντικών θηλυκών που ζευγαρώθηκαν με αρσενικά σε δόση.

Για 6 μήνες μετά τη χορήγηση του valoctocogene roxaparvovec, άνδρες με αναπαραγωγικό δυναμικό και οι γυναίκες σύντροφοί τους πρέπει να αποτρέψουν ή να αναβάλουν την εγκυμοσύνη χρησιμοποιώντας μια αποτελεσματική μορφή αντισύλληψης και οι άνδρες δεν πρέπει να δωρίζουν σπέρμα.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του valoctocogene roxaparvovec σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει τεκμηριωθεί.

Ένας μεμονωμένος ασθενής ηλικίας ≥ 65 ετών υποβλήθηκε σε θεραπεία με valoctocogene roxaparvovec-rvox σε κλινικές μελέτες. Οι κλινικές μελέτες δεν περιελάμβαναν επαρκή αριθμό ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω για να καθοριστεί εάν η αποτελεσματικότητα ή η ασφάλεια διαφέρει σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς.

Σε κλινικές μελέτες, 3 ασθενείς με HIV έχουν λάβει θεραπεία με valoctocogene roxaparvovec-rvox. Οι κλινικές μελέτες δεν περιελάμβαναν επαρκή αριθμό ασθενών με HIV για να προσδιοριστεί εάν η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια διαφέρουν σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς λοίμωξη HIV.

Ένας ασθενής με HIV λοίμωξη που έλαβε θεραπεία με valoctocogene roxaparvovec-rvox ανέπτυξε ηπατοκυτταρική βλάβη που στη συνέχεια υποχώρησε και αποδόθηκε στην ταυτόχρονη χορήγηση με το αντιρετροϊκό φάρμακο Efavirenz.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του valoctocogene roxaparvovec σε ασθενείς με προηγούμενους ή ενεργούς αναστολείς του παράγοντα VIII δεν έχουν τεκμηριωθεί. Οι ασθενείς με ενεργούς αναστολείς του παράγοντα VIII δεν πρέπει να λαμβάνουν valoctocogene roxaparvovec.

Μετά τη χορήγηση του valoctocogene roxaparvovec, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για την ανάπτυξη αναστολέων του παράγοντα VIII με κατάλληλες κλινικές παρατηρήσεις και εργαστηριακές εξετάσεις.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του valoctocogene roxaparvovec σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει τεκμηριωθεί. Οι κλινικές μελέτες απέκλεισαν ασθενείς με γνωστή ηπατική κίρρωση, σημαντική ίνωση (στάδιο 3 ή 4 στην κλίμακα Batts-Ludwig ή ισοδύναμο), τρέχουσα ηπατίτιδα Β ή C ή ιστορικό ηπατικής κακοήθειας. Δεν μπορούν να συστηθούν προσαρμογές της δόσης για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του valoctocogene roxaparvovec σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν συνιστάται καμία προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.