Valoctocogene Roxaparvovec

Реакции, связанные с инфузией

Реакции, связанные с инфузией, включая реакции гиперчувствительности и анафилаксию, возникали во время и/или после введения валоктокогена роксапарвовека. Симптомы включали один или несколько из следующих симптомов: крапивница, зуд, сыпь, чихание, кашель, одышка, ринорея, слезотечение, покалывание в горле, тошнота, диарея, гипотония, тахикардия, предобморочное состояние, пирексия, озноб и озноб.

Наблюдение за пациентами во время и в течение как минимум 3 часов после завершения инфузии валоктокогена роксапарвовека. Не вводите препарат со скоростью более 4 мл/мин.

В случае возникновения инфузионной реакции введение валоктокогена роксапарвовек-рвокс следует замедлить или прекратить. Возобновите введение с более низкой скоростью после разрешения инфузионной реакции. Прекратите инфузию при анафилаксии. Рассмотрите возможность лечения кортикостероидами, антигистаминными препаратами и другими мерами для купирования инфузионной реакции.

Гепатотоксичность

Внутривенное введение вектора AAV, направленного на печень, может привести к повышению уровня ферментов печени (трансаминиту), особенно повышению АЛТ. Предполагается, что трансаминит возникает из-за иммуноопосредованного повреждения трансдуцированных гепатоцитов и может снизить терапевтическую эффективность генной терапии на основе AAV-вектора.

У большинства пациентов, получавших валоктокоген roxaparvovec-rvox, наблюдалось повышение АЛТ. Большинство повышений АЛТ наблюдалось в течение первого года после введения валоктокогена роксапарвовек-рвокса, особенно в течение первых 26 недель, было низкой степени тяжести и разрешалось. Среднее время (диапазон) до первого повышения АЛТ (определяемое как АЛТ ≥ 1,5 × исходный уровень или выше ВГН) составляло 7 недель (0,4–159 недель), а медиана продолжительности (диапазон) – 4 недели (0,1–135 недель). Некоторое повышение АЛТ было связано со снижением активности фактора VIII.

Большинству из 112 пациентов в клиническом исследовании валоктокогена роксапарвовек-рвокс требовались кортикостероиды для повышения АЛТ. Средняя продолжительность (диапазон) применения кортикостероидов составила 35 недель (3120 недель). Средняя продолжительность (диапазон) альтернативного применения иммунодепрессантов составила 26 недель (6, 118 недель). У 20 (18%) пациентов продолжительность иммуносупрессии составила > 1 года.

Наблюдайте за АЛТ и при необходимости назначайте лечение кортикостероидами в ответ на повышение АЛТ. Контролируйте уровни активности АЛТ и фактора VIII еженедельно и, при наличии клинических показаний, во время терапии кортикостероидами. Мониторинг и устранение побочных реакций, вторичных по отношению к терапии кортикостероидами.

Поскольку в клинических исследованиях некоторые повышения АЛТ были связаны с употреблением алкоголя, пациентам следует воздерживаться от употребления алкоголя в течение как минимум года после инфузии валоктокогена роксапарвовека и ограничить употребление алкоголя. использовать в дальнейшем. Сопутствующие препараты могут вызывать гепатотоксичность, снижать активность фактора VIII или изменять уровни кортикостероидов в плазме, что может влиять на повышение уровня ферментов печени и/или активности фактора VIII. Внимательно следите за одновременным приемом лекарств, включая растительные продукты и пищевые добавки, и рассмотрите альтернативные лекарства в случае потенциального лекарственного взаимодействия.

Тромбоэмболические явления

Повышенный уровень активности фактора VIII выше верхней границы нормы, измеренный с помощью анализа хромогенного субстрата (CSA), или одноэтапного анализа свертывания крови (OSA), или обоих анализов, произошел после валоктокогена роксапарвовек- Администрация rvox. У тридцати восьми (28%) пациентов наблюдалось повышение уровня фактора VIII выше ВГН со средним временем до первого явления 14 недель и средней общей продолжительностью выше ВГН 12 недель.

Может увеличиться активность фактора VIII. повышают риск венозных и артериальных тромбоэмболических событий. Данных о пациентах с венозной или артериальной тромбоэмболией в анамнезе или известной тромбофилией в анамнезе нет, поскольку такие пациенты были исключены из клинических исследований валоктокогена роксапарвовек-рвокс.

Оценить пациентов на предмет риска тромбоза, включая общий сердечно-сосудистый риск. факторы до и после введения валоктокогена роксапарвовека. Проконсультируйте пациентов об индивидуальном риске тромбоза в зависимости от уровня активности фактора VIII выше верхней границы нормы и рассмотрите возможность профилактической антикоагулянтной терапии. Посоветуйте пациентам немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении признаков или симптомов, указывающих на тромботическое событие.

Мониторинг лабораторных тестов

Активность фактора VIII, продуцируемая валоктокогеном roxaparvovec-rvox в плазме человека, выше при измерении с помощью OSA по сравнению с CSA. В клинических исследованиях наблюдалась высокая корреляция между уровнями активности OSA и фактора VIII CSA во всем диапазоне результатов каждого анализа. Для рутинного клинического мониторинга уровней активности фактора VIII можно использовать любой анализ. Коэффициент преобразования между анализами можно приблизительно определить на основе результатов клинических исследований (центральная лаборатория) следующим образом: OSA = 1,5 × CSA. Например, уровень активности фактора VIII, равный 50 МЕ/дл при использовании CSA, рассчитывается как уровень 75 МЕ/дл при использовании OSA. Соотношение OSA и CSA зависит от реагентов для анализа фактора VIII, используемых в лаборатории, и может варьироваться от 1,3 до 2,0, поэтому для мониторинга уровней фактора VIII с течением времени следует использовать один и тот же тип реагентов OSA или CSA.

При переходе с гемостатических препаратов перед лечением валоктокогеном роксапарвовеком врачи должны обращаться к соответствующей информации о назначении, чтобы избежать потенциального вмешательства в анализ активности фактора VIII в переходный период.

Наблюдение за пациентами посредством соответствующего клинические наблюдения и лабораторные исследования по развитию ингибиторов фактора VIII после введения валоктокогена роксапарвовека. Выполните анализ, который выявляет ингибиторы фактора VIII, если кровотечение не контролируется или уровень активности фактора VIII в плазме снижается.

Злокачественные заболевания

Интеграция векторной ДНК AAV, нацеленной на печень, в геном может нести теоретический риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Валоктокоген roxaparvovec состоит из нереплицирующегося AAV5. вектор, ДНК которого сохраняется преимущественно в эписомальной форме. Низкие уровни интеграции вектора были обнаружены после оценки образцов печени от 5 пациентов и образцов ткани околоушной железы от 1 пациента в клинических исследованиях, а также образцов печени от 12 приматов, не являющихся человеком. Валоктокоген roxaparvovec также может встраиваться в ДНК других клеток человеческого тела. В клинических исследованиях не наблюдалось злокачественных новообразований, вероятно связанных с валоктокогеном roxaparvovec-rvox.

Наблюдайте за пациентами с факторами риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (например, гепатитом B или C, неалкогольной жировой болезнью печени, хроническим алкоголизмом). употребление алкоголя, неалкогольный стеатогепатит, пожилой возраст) с регулярным УЗИ печени (например, ежегодно) и тестированием альфа-фетопротеина в течение 5 лет после введения валоктокогена роксапарвовека.

В случае возникновения злокачественного новообразования обратитесь в компанию BioMarin Pharmaceutical. Inc. по телефону 1-866-906-6100, чтобы получить инструкции по сбору образцов пациентов для тестирования.

Особые группы населения

Валоктокоген роксапарвовек не предназначен для применения у женщин. Нет данных об использовании валоктокогена роксапарвовек-рвокс у беременных женщин для информирования о риске неблагоприятного исхода развития, связанном с приемом препарата. Исследования токсичности валоктокогена roxaparvovec-rvox на животных не проводились. Неизвестно, может ли валоктокоген роксапарвовек причинить вред плоду при введении беременной женщине или повлиять на репродуктивную способность.

Оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной группы населения неизвестен. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов встречается у 2–4% населения в целом, а выкидыш случается в 15–20% клинически признанных беременностей.

Валоктокоген роксапарвовек не предназначен для применения. для применения у женщин. Нет информации о присутствии валоктокогена роксапарвовек-рвокс в грудном молоке, его влиянии на грудного ребенка или влиянии на выработку молока.

Валоктокоген роксапарвовек не предназначен для введения. у женщин.

В клинических исследованиях после введения валоктокогена roxaparvovec-rvox в сперме обнаруживалась трансгенная ДНК. В доклинических исследованиях на здоровых мышах векторная ДНК обнаруживалась в семенниках в течение как минимум 182 дней после введения валоктокогена роксапарвовек-рвокс в дозе 2,1 × 1014 мкг/кг. В исследовании спаривания на иммунодефицитных мышах валоктокоген roxaparvovec-rvox не был обнаружен в тканях печени потомков наивных самок, спаренных с дозированными самцами.

В течение 6 месяцев после введения валоктокогена roxaparvovec у мужчин репродуктивного потенциала и их партнерши-женщины должны предотвращать или откладывать беременность, используя эффективную форму контрацепции, а мужчины не должны быть донорами спермы.

Безопасность и эффективность валоктокогена роксапарвовек у педиатрических пациентов не установлена.

В клинических исследованиях один пациент в возрасте ≥ 65 лет лечился валоктокогеном роксапарвовек-рвокс. Клинические исследования не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли эффективность или безопасность от более молодых пациентов.

В клинических исследованиях участвовали 3 ВИЧ-инфицированных пациента. лечились валоктокогеном роксапарвовек-рвокс. Клинические исследования не включали достаточное количество пациентов с ВИЧ, чтобы определить, отличается ли эффективность и безопасность от пациентов без ВИЧ-инфекции.

У одного ВИЧ-инфицированного пациента, получавшего валоктокоген роксапарвовек-рвокс, развилось гепатоцеллюлярное повреждение, которое впоследствии разрешилось и было связано с одновременным назначением антиретровирусного препарата эфавиренца.

Безопасность и эффективность валоктокогена роксапарвовека у пациентов, ранее принимавших или активные ингибиторы фактора VIII, не установлены. Пациентам с активными ингибиторами фактора VIII не следует принимать валоктокоген роксапарвовек.

После применения валоктокогена роксапарвовек за пациентами следует наблюдать на предмет развития ингибиторов фактора VIII путем соответствующих клинических наблюдений и лабораторных исследований.

Безопасность и эффективность валоктокогена роксапарвовека у пациентов с нарушением функции печени не установлена. Из клинических исследований исключались пациенты с известным циррозом печени, значительным фиброзом (стадия 3 или 4 по шкале Баттса-Людвига или эквивалентной), текущим гепатитом В или С или злокачественными новообразованиями печени в анамнезе. Корректировка дозы не может быть рекомендована пациентам с нарушением функции печени.

Безопасность и эффективность валоктокогена роксапарвовека у пациентов с нарушением функции почек не установлена. Коррекция дозы не может быть рекомендована пациентам с почечной недостаточностью.