Valoctocogene Roxaparvovec

Торговые марки: Roctavian
Класс препарата: Противоопухолевые агенты

Использование Valoctocogene Roxaparvovec

Валоктокоген roxaparvovec-rvox имеет следующие применения:

Валоктокоген roxaparvovec-rvox показан для лечения взрослых с тяжелой гемофилией А (врожденный дефицит фактора VIII с активностью фактора VIII < 1 МЕ/дл) без ранее существовавшие антитела к аденоассоциированному вирусу серотипа 5 (AAV5), обнаруженные с помощью теста, одобренного FDA. Для этого применения FDA признано препаратом-орфаном.

Эффективность валоктокогена роксапарвовек-рвокс оценивалась в открытом многонациональном исследовании фазы 3 с однократной дозой у 134 взрослых мужчин с тяжелой формой гемофилии А. Пациенты без обнаруживаемых ранее существовавших антител к капсиду AAV5 подходили для терапии. Пациенты получили однократную внутривенную дозу валоктокогена роксапарвовек-рвокс 6 х 1013 мкг/кг. Средняя годовая частота кровотечений в течение периода оценки эффективности (средний период наблюдения 3 года) составляла 2,6 кровотечений в год по сравнению со средней исходной годовой частотой кровотечений 5,4 кровотечения в год. Большинство пациентов, получавших валоктокоген роксапарвовек-рвокс, получали иммунодепрессанты, включая стероиды, для контроля повышения уровня трансаминаз и предотвращения потери экспрессии трансгена. В исследуемой популяции в общей сложности 5 пациентов (4%) не ответили на лечение, а 17 пациентов (15%) потеряли ответ на лечение в течение среднего времени 2,3 (диапазон: 1,0–3,3) года. Необходимы дальнейшие исследования для оценки долгосрочной долговечности и безопасности.

Медицинский и научный консультативный совет Национального общества гемофилии (MASAC) опубликовал руководство для центров лечения гемофилии по проведению генной терапии гемофилии. Для получения дополнительной информации ознакомьтесь с рекомендациями по адресу https://www.hemophilia.org/healthcare-professionals/guidelines-on-care/masac-documents/masac-document-277-masac-recommendations-on-hemophilia-treatment-center-. готовность к проведению генной терапии гемофилии.

Родственные наркотики

Как использовать Valoctocogene Roxaparvovec

Общие

Валоктокоген роксапарвовек-рвокс доступен в следующих лекарственных формах и дозировках:

Суспензия для внутривенной инфузии.

Валоктокоген roxaparvovec-rvox имеет номинальную концентрацию 2 × 1013 векторных геномов (vg) валоктокогена roxaparvovec-rvox на мл; каждый флакон содержит экстрагируемый объем не менее 8 мл (16 × 1013 об.г).

Дозировка

Соответствует важно, чтобы получить более подробную информацию о дозировке и применении этого препарата, ознакомьтесь с маркировкой производителя. Сводная информация о дозировке:

Взрослые

Дозировка и способ применения

Только для однократного внутривенного введения. Вводить в виде внутривенной инфузии через периферический венозный катетер; не вводить внутривенно или болюсно.

Лечение валоктокогеном роксапарвовек-рвокс должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии и/или нарушений свертываемости крови.

Введите валоктокоген roxaparvovec-rvox в условиях, когда персонал и оборудование доступны для немедленного лечения реакций, связанных с инфузией.

Выполнить базовое тестирование для отбора пациентов, включая тестирование на наличие ранее существовавших антител к аденоассоциированному вирусу серотипа 5 (AAV5), наличие ингибитора фактора VIII и оценку состояния печени. Информация об одобренных FDA тестах на выявление антител к AAV5 доступна по адресу: [Web].

Рекомендуемая доза валоктокогена roxaparvovec-rvox составляет 6 × 1013 векторных геномов ( vg) на кг массы тела, вводимую в виде однократной внутривенной инфузии с использованием шприцевого насоса с регулируемой скоростью потока. Инструкции по расчету дозы и количества необходимых флаконов см. в полной инструкции по применению.

Начинайте инфузию со скоростью 1 мл/мин. При хорошей переносимости скорость можно увеличивать каждые 30 минут на 1 мл/мин до максимальной скорости 4 мл/мин. Время инфузии зависит от объема инфузии, скорости и реакции пациента и может составлять, например, от 2 до 5 часов или дольше для пациента весом 100 кг.

Если во время введения возникает реакция, связанная с инфузией, уменьшите скорость инфузии или прекратите инфузию. При необходимости назначьте лечение для контроля инфузионной реакции. Если инфузия остановлена, возобновите инфузию со скоростью 1 мл/мин и рассмотрите возможность поддержания ее на ранее допустимом уровне до конца инфузии. Если необходимо возобновить инфузию, ее следует завершить в течение 10 часов после первоначального оттаивания лекарственного препарата. Прекратите инфузию при анафилаксии.

Дополнительные инструкции по приготовлению и введению валоктокогена роксапарвовек-рвокс, а также рекомендации по мониторингу см. в полной инструкции по применению.

< /ул>

Предупреждения

Противопоказания

Активные инфекции, острые или неконтролируемые хронические.

Известный значительный фиброз печени (стадия 3 или 4) или цирроз печени.

Известная гиперчувствительность к маннитолу.

Предупреждения/меры предосторожности

Реакции, связанные с инфузией

Реакции, связанные с инфузией, включая реакции гиперчувствительности и анафилаксию, возникали во время и/или после введения валоктокогена роксапарвовека. Симптомы включали один или несколько из следующих симптомов: крапивница, зуд, сыпь, чихание, кашель, одышка, ринорея, слезотечение, покалывание в горле, тошнота, диарея, гипотония, тахикардия, предобморочное состояние, пирексия, озноб и озноб.

Наблюдение за пациентами во время и в течение как минимум 3 часов после завершения инфузии валоктокогена роксапарвовека. Не вводите препарат со скоростью более 4 мл/мин.

В случае возникновения инфузионной реакции введение валоктокогена роксапарвовек-рвокс следует замедлить или прекратить. Возобновите введение с более низкой скоростью после разрешения инфузионной реакции. Прекратите инфузию при анафилаксии. Рассмотрите возможность лечения кортикостероидами, антигистаминными препаратами и другими мерами для купирования инфузионной реакции.

Гепатотоксичность

Внутривенное введение вектора AAV, направленного на печень, может привести к повышению уровня ферментов печени (трансаминиту), особенно повышению АЛТ. Предполагается, что трансаминит возникает из-за иммуноопосредованного повреждения трансдуцированных гепатоцитов и может снизить терапевтическую эффективность генной терапии на основе AAV-вектора.

У большинства пациентов, получавших валоктокоген roxaparvovec-rvox, наблюдалось повышение АЛТ. Большинство повышений АЛТ наблюдалось в течение первого года после введения валоктокогена роксапарвовек-рвокса, особенно в течение первых 26 недель, было низкой степени тяжести и разрешалось. Среднее время (диапазон) до первого повышения АЛТ (определяемое как АЛТ ≥ 1,5 × исходный уровень или выше ВГН) составляло 7 недель (0,4–159 недель), а медиана продолжительности (диапазон) – 4 недели (0,1–135 недель). Некоторое повышение АЛТ было связано со снижением активности фактора VIII.

Большинству из 112 пациентов в клиническом исследовании валоктокогена роксапарвовек-рвокс требовались кортикостероиды для повышения АЛТ. Средняя продолжительность (диапазон) применения кортикостероидов составила 35 недель (3120 недель). Средняя продолжительность (диапазон) альтернативного применения иммунодепрессантов составила 26 недель (6, 118 недель). У 20 (18%) пациентов продолжительность иммуносупрессии составила > 1 года.

Наблюдайте за АЛТ и при необходимости назначайте лечение кортикостероидами в ответ на повышение АЛТ. Контролируйте уровни активности АЛТ и фактора VIII еженедельно и, при наличии клинических показаний, во время терапии кортикостероидами. Мониторинг и устранение побочных реакций, вторичных по отношению к терапии кортикостероидами.

Поскольку в клинических исследованиях некоторые повышения АЛТ были связаны с употреблением алкоголя, пациентам следует воздерживаться от употребления алкоголя в течение как минимум года после инфузии валоктокогена роксапарвовека и ограничить употребление алкоголя. использовать в дальнейшем. Сопутствующие препараты могут вызывать гепатотоксичность, снижать активность фактора VIII или изменять уровни кортикостероидов в плазме, что может влиять на повышение уровня ферментов печени и/или активности фактора VIII. Внимательно следите за одновременным приемом лекарств, включая растительные продукты и пищевые добавки, и рассмотрите альтернативные лекарства в случае потенциального лекарственного взаимодействия.

Тромбоэмболические явления

Повышенный уровень активности фактора VIII выше верхней границы нормы, измеренный с помощью анализа хромогенного субстрата (CSA), или одноэтапного анализа свертывания крови (OSA), или обоих анализов, произошел после валоктокогена роксапарвовек- Администрация rvox. У тридцати восьми (28%) пациентов наблюдалось повышение уровня фактора VIII выше ВГН со средним временем до первого явления 14 недель и средней общей продолжительностью выше ВГН 12 недель.

Может увеличиться активность фактора VIII. повышают риск венозных и артериальных тромбоэмболических событий. Данных о пациентах с венозной или артериальной тромбоэмболией в анамнезе или известной тромбофилией в анамнезе нет, поскольку такие пациенты были исключены из клинических исследований валоктокогена роксапарвовек-рвокс.

Оценить пациентов на предмет риска тромбоза, включая общий сердечно-сосудистый риск. факторы до и после введения валоктокогена роксапарвовека. Проконсультируйте пациентов об индивидуальном риске тромбоза в зависимости от уровня активности фактора VIII выше верхней границы нормы и рассмотрите возможность профилактической антикоагулянтной терапии. Посоветуйте пациентам немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении признаков или симптомов, указывающих на тромботическое событие.

Мониторинг лабораторных тестов

Анализы фактора VIII

Активность фактора VIII, продуцируемая валоктокогеном roxaparvovec-rvox в плазме человека, выше при измерении с помощью OSA по сравнению с CSA. В клинических исследованиях наблюдалась высокая корреляция между уровнями активности OSA и фактора VIII CSA во всем диапазоне результатов каждого анализа. Для рутинного клинического мониторинга уровней активности фактора VIII можно использовать любой анализ. Коэффициент преобразования между анализами можно приблизительно определить на основе результатов клинических исследований (центральная лаборатория) следующим образом: OSA = 1,5 × CSA. Например, уровень активности фактора VIII, равный 50 МЕ/дл при использовании CSA, рассчитывается как уровень 75 МЕ/дл при использовании OSA. Соотношение OSA и CSA зависит от реагентов для анализа фактора VIII, используемых в лаборатории, и может варьироваться от 1,3 до 2,0, поэтому для мониторинга уровней фактора VIII с течением времени следует использовать один и тот же тип реагентов OSA или CSA.

При переходе с гемостатических препаратов перед лечением валоктокогеном роксапарвовеком врачи должны обращаться к соответствующей информации о назначении, чтобы избежать потенциального вмешательства в анализ активности фактора VIII в переходный период.

Ингибиторы фактора VIII

Наблюдение за пациентами посредством соответствующего клинические наблюдения и лабораторные исследования по развитию ингибиторов фактора VIII после введения валоктокогена роксапарвовека. Выполните анализ, который выявляет ингибиторы фактора VIII, если кровотечение не контролируется или уровень активности фактора VIII в плазме снижается.

Злокачественные заболевания

Интеграция векторной ДНК AAV, нацеленной на печень, в геном может нести теоретический риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Валоктокоген roxaparvovec состоит из нереплицирующегося AAV5. вектор, ДНК которого сохраняется преимущественно в эписомальной форме. Низкие уровни интеграции вектора были обнаружены после оценки образцов печени от 5 пациентов и образцов ткани околоушной железы от 1 пациента в клинических исследованиях, а также образцов печени от 12 приматов, не являющихся человеком. Валоктокоген roxaparvovec также может встраиваться в ДНК других клеток человеческого тела. В клинических исследованиях не наблюдалось злокачественных новообразований, вероятно связанных с валоктокогеном roxaparvovec-rvox.

Наблюдайте за пациентами с факторами риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (например, гепатитом B или C, неалкогольной жировой болезнью печени, хроническим алкоголизмом). употребление алкоголя, неалкогольный стеатогепатит, пожилой возраст) с регулярным УЗИ печени (например, ежегодно) и тестированием альфа-фетопротеина в течение 5 лет после введения валоктокогена роксапарвовека.

В случае возникновения злокачественного новообразования обратитесь в компанию BioMarin Pharmaceutical. Inc. по телефону 1-866-906-6100, чтобы получить инструкции по сбору образцов пациентов для тестирования.

Особые группы населения

Беременность

Валоктокоген роксапарвовек не предназначен для применения у женщин. Нет данных об использовании валоктокогена роксапарвовек-рвокс у беременных женщин для информирования о риске неблагоприятного исхода развития, связанном с приемом препарата. Исследования токсичности валоктокогена roxaparvovec-rvox на животных не проводились. Неизвестно, может ли валоктокоген роксапарвовек причинить вред плоду при введении беременной женщине или повлиять на репродуктивную способность.

Оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной группы населения неизвестен. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов встречается у 2–4% населения в целом, а выкидыш случается в 15–20% клинически признанных беременностей.

Лактация

Валоктокоген роксапарвовек не предназначен для применения. для применения у женщин. Нет информации о присутствии валоктокогена роксапарвовек-рвокс в грудном молоке, его влиянии на грудного ребенка или влиянии на выработку молока.

Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом

Валоктокоген роксапарвовек не предназначен для введения. у женщин.

В клинических исследованиях после введения валоктокогена roxaparvovec-rvox в сперме обнаруживалась трансгенная ДНК. В доклинических исследованиях на здоровых мышах векторная ДНК обнаруживалась в семенниках в течение как минимум 182 дней после введения валоктокогена роксапарвовек-рвокс в дозе 2,1 × 1014 мкг/кг. В исследовании спаривания на иммунодефицитных мышах валоктокоген roxaparvovec-rvox не был обнаружен в тканях печени потомков наивных самок, спаренных с дозированными самцами.

В течение 6 месяцев после введения валоктокогена roxaparvovec у мужчин репродуктивного потенциала и их партнерши-женщины должны предотвращать или откладывать беременность, используя эффективную форму контрацепции, а мужчины не должны быть донорами спермы.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность валоктокогена роксапарвовек у педиатрических пациентов не установлена.

Гериатрическое применение

В клинических исследованиях один пациент в возрасте ≥ 65 лет лечился валоктокогеном роксапарвовек-рвокс. Клинические исследования не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли эффективность или безопасность от более молодых пациентов.

Пациенты с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

В клинических исследованиях участвовали 3 ВИЧ-инфицированных пациента. лечились валоктокогеном роксапарвовек-рвокс. Клинические исследования не включали достаточное количество пациентов с ВИЧ, чтобы определить, отличается ли эффективность и безопасность от пациентов без ВИЧ-инфекции.

У одного ВИЧ-инфицированного пациента, получавшего валоктокоген роксапарвовек-рвокс, развилось гепатоцеллюлярное повреждение, которое впоследствии разрешилось и было связано с одновременным назначением антиретровирусного препарата эфавиренца.

Ингибиторы фактора VIII

Безопасность и эффективность валоктокогена роксапарвовека у пациентов, ранее принимавших или активные ингибиторы фактора VIII, не установлены. Пациентам с активными ингибиторами фактора VIII не следует принимать валоктокоген роксапарвовек.

После применения валоктокогена роксапарвовек за пациентами следует наблюдать на предмет развития ингибиторов фактора VIII путем соответствующих клинических наблюдений и лабораторных исследований.

Нарушение функции печени.

Безопасность и эффективность валоктокогена роксапарвовека у пациентов с нарушением функции печени не установлена. Из клинических исследований исключались пациенты с известным циррозом печени, значительным фиброзом (стадия 3 или 4 по шкале Баттса-Людвига или эквивалентной), текущим гепатитом В или С или злокачественными новообразованиями печени в анамнезе. Корректировка дозы не может быть рекомендована пациентам с нарушением функции печени.

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность валоктокогена роксапарвовека у пациентов с нарушением функции почек не установлена. Коррекция дозы не может быть рекомендована пациентам с почечной недостаточностью.

Распространенные побочные эффекты

Наиболее распространенными побочными реакциями (частота ≥ 5%) были тошнота, утомляемость, головная боль, инфузионные реакции, рвота и боль в животе.

Наиболее распространенными лабораторными отклонениями (частота ≥ 10%) были повышение АЛТ, повышение АСТ, повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ), повышение креатинфосфокиназы (КФК), повышение уровня активности фактора VIII, повышение гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и повышение концентрации билирубина > ВГН.

На какие другие лекарства повлияют Valoctocogene Roxaparvovec

Конкретные препараты

Очень важно проверять маркировку производителя для получения более подробной информации о взаимодействии с этим препаратом, включая возможные корректировки дозировки. Основные моменты взаимодействия:

Перед назначением валоктокогена роксапарвовека следует проанализировать существующие лекарства пациента, чтобы определить, следует ли их модифицировать для предотвращения ожидаемых взаимодействий, описанных в этом разделе.

После применения валоктокогена роксапарвовека следует контролировать прием сопутствующих препаратов и оценивать необходимость изменения сопутствующих препаратов в зависимости от состояния печени и риска. При начале приема нового лекарства рекомендуется тщательный мониторинг уровней активности АЛТ и фактора VIII (например, еженедельно или каждые 2 недели в течение первого месяца) для оценки потенциальных эффектов на обоих уровнях.

Взаимодействие in vivo отсутствует. были проведены исследования.

Изотретиноин: у одного пациента снижение активности фактора VIII без повышения АЛТ было обнаружено после начала лечения системным изотретиноином после инфузии валоктокогена роксапарвовек-рвокс. Исследование in vitro на первичных гепатоцитах человека показало, что изотретиноин подавляет транскрипцию фактора VIII независимо от гепатотоксичности, не влияя на АЛТ, а экспрессия частично восстанавливается после прекращения лечения изотретиноином. Изотретиноин не рекомендуется пациентам, которым эффективен валоктокоген роксапарвовек.

Эфавиренц: один ВИЧ-положительный пациент, получавший валоктокоген роксапарвовек-рвокс в дозе 4 × 1013 мкг/кг, в то время как он получал схему антиретровирусной терапии, состоящую из При приеме эфавиренза, ламивудина и тенофовира наблюдалось бессимптомное повышение АЛТ, АСТ и ГГТ (> 5,0 × ВГН) и сывороточного билирубина (> ВГН и до 1,5 × ВГН) на 4-й неделе. Реакция разрешилась после изменения режима антиретровирусной терапии на режим без эфавиренца. Исследование in vitro на первичных гепатоцитах человека показало, что эфавиренз подавлял транскрипцию фактора VIII независимо от гепатотоксичности, и его экспрессия не восстанавливалась после прекращения приема эфавиренца. Эфавиренз не рекомендуется пациентам, получающим валоктокоген роксапарвовек.

Взаимодействие с агентами, которые могут снижать или повышать концентрации кортикостероидов в плазме: Агенты, которые могут снижать или повышать концентрацию кортикостероидов в плазме (например, агенты, которые индуцируют или ингибируют цитохром P450 3A4) может снизить эффективность режима приема кортикостероидов или усилить его побочные эффекты.

Вакцинация: перед инфузией валоктокогена роксапарвовек-рвокс убедитесь, что были проведены своевременные прививки. Возможно, потребуется скорректировать индивидуальный график вакцинации с учетом сопутствующей иммуносупрессивной терапии. Живые вакцины не следует вводить пациентам, находящимся на иммуносупрессивной терапии.

Отказ от ответственности

Мы приложили все усилия, чтобы гарантировать, что информация, предоставляемая Drugslib.com, является точной и соответствует -дата и полная информация, но никаких гарантий на этот счет не предоставляется. Содержащаяся здесь информация о препарате может меняться с течением времени. Информация Drugslib.com была собрана для использования медицинскими работниками и потребителями в Соединенных Штатах, и поэтому Drugslib.com не гарантирует, что использование за пределами Соединенных Штатов является целесообразным, если специально не указано иное. Информация о лекарствах на сайте Drugslib.com не рекламирует лекарства, не диагностирует пациентов и не рекомендует терапию. Информация о лекарствах на сайте Drugslib.com — это информационный ресурс, предназначенный для помощи лицензированным практикующим врачам в уходе за своими пациентами и/или для обслуживания потребителей, рассматривающих эту услугу как дополнение, а не замену опыта, навыков, знаний и суждений в области здравоохранения. практики.

Отсутствие предупреждения для данного препарата или комбинации препаратов никоим образом не должно быть истолковано как указание на то, что препарат или комбинация препаратов безопасны, эффективны или подходят для конкретного пациента. Drugslib.com не несет никакой ответственности за какой-либо аспект здравоохранения, администрируемый с помощью информации, предоставляемой Drugslib.com. Информация, содержащаяся в настоящем документе, не предназначена для охвата всех возможных вариантов использования, направлений, мер предосторожности, предупреждений, взаимодействия лекарств, аллергических реакций или побочных эффектов. Если у вас есть вопросы о лекарствах, которые вы принимаете, проконсультируйтесь со своим врачом, медсестрой или фармацевтом.