Vonoprazan, Clarithromycin, and Amoxicillin

Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о серьезных, а иногда и смертельных реакциях гиперчувствительности (например, анафилаксии, анафилактическом шоке, сыпи, мультиформной эритеме и пурпуре Шенлейна-Геноха) при применении компонентов вонопразана/кларитромицина/амоксициллина.

Перед началом терапии вонопразаном/кларитромицином/амоксициллином следует провести тщательный опрос относительно предыдущих реакций гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины, антибактериальные препараты-макролиды или другие аллергены. При возникновении гиперчувствительности немедленно прекратите прием фиксированной комбинации и назначьте соответствующее лечение.

Серьезные кожные побочные реакции

Сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (СКАР), включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), при применении компонентов вонопразана/кларитромицина/амоксициллина. Кроме того, при применении амоксициллина и кларитромицина сообщалось о лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), а также остром генерализованном экзантематозном пустулезе (AGEP).

Прекратите прием вонопразана/кларитромицина/амоксициллина при первых признаках или симптомах заболевания. SCAR или другие признаки гиперчувствительности и рассмотрите возможность дальнейшего обследования.

Диарея, связанная с Clostridioides difficile

Сообщалось о диарее, связанной с Clostridioides difficile (CDAD), при применении кислотосуживающей терапии и почти всех антибактериальных препаратов, включая амоксициллин и кларитромицин, компоненты фиксированной комбинации препаратов Тяжесть заболевания может варьироваться от легкой диареи до фатального колита. Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную флору толстой кишки, что приводит к чрезмерному росту Clostridioides difficile (C. difficile).

C. difficile вырабатывает токсины А и В, которые способствуют развитию CDAD. Штаммы C. difficile, продуцирующие гипертоксин, вызывают повышенную заболеваемость и смертность, поскольку эти инфекции могут быть невосприимчивы к противомикробной терапии и могут потребовать колэктомии. CDAD следует учитывать у всех пациентов, у которых возникает диарея после применения антибактериальных препаратов. Необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку сообщалось о возникновении CDAD в течение двух месяцев после применения антибактериальных препаратов.

Если CDAD подтвержден, прием вонопразана/кларитромицина/амоксициллина следует прекратить. По клиническим показаниям следует назначить соответствующий контроль жидкости и электролитов, белковые добавки, антибактериальное лечение C. difficile и хирургическое обследование.

Сыпь у пациентов с мононуклеозом

У большого процента пациентов с мононуклеозом, получающих амоксициллин, компонент фиксированного комбинированного препарата, развивается эритематозная кожная сыпь. Избегайте применения вонопразана/кларитромицина/амоксициллина у пациентов с мононуклеозом.

Взаимодействие с диагностическими исследованиями нейроэндокринных опухолей

Уровни хромогранина А (CgA) в сыворотке крови повышаются вследствие снижения кислотности желудка, вызванного лекарственными препаратами. Повышенный уровень CgA может стать причиной ложноположительных результатов при диагностических исследованиях нейроэндокринных опухолей. Оцените уровни CgA как минимум через 14 дней после лечения вонопразаном/кларитромицином/амоксициллином и рассмотрите возможность повторного анализа, если начальные уровни CgA высокие.

Развитие лекарственно-устойчивых бактерий

Назначение вонопразана/кларитромицина/амоксициллина при отсутствии доказанной или сильно подозреваемой бактериальной инфекции или профилактических показаний вряд ли принесет пользу пациенту и увеличивает риск развитие устойчивых к лекарствам бактерий.

Удлинение интервала QT

Кларитромицин ассоциировался с удлинением интервала QT и редкими случаями аритмии. В ходе постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших кларитромицин, спонтанно сообщалось о случаях трепетания-мерцания-пуант. Сообщается о смертельных случаях. Избегайте применения вонопразана/кларитромицина/амоксициллина у следующих пациентов:

Пациенты, получающие препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT (например, пимозид).

Пожилые пациенты могут быть более восприимчивы к препарату. -связанное воздействие на интервал QT.

Гепатотоксичность

При применении кларитромицина, компонента фиксированной комбинации, сообщалось о нарушениях функции печени, включая повышение активности печеночных ферментов и гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит с желтухой или без нее. Эта печеночная дисфункция может быть тяжелой и обычно обратимой. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности со смертельным исходом, которая обычно была связана с серьезными заболеваниями и/или сопутствующим приемом лекарств. Симптомы гепатита могут включать анорексию, желтуху, темную мочу, зуд или болезненность в животе.

Немедленно прекратите прием вонопразана/кларитромицина/амоксициллина при появлении признаков и симптомов гепатита.

Серьезные побочные реакции вследствие одновременного применения кларитромицина с другими лекарственными средствами

Препараты, метаболизирующиеся CYP3A4: Сообщалось о серьезных побочных реакциях у пациентов, принимавших кларитромицин одновременно с субстратами CYP3A4. К ним относятся токсичность колхицина при приеме колхицина; заметное повышение трансаминаз при приеме ломитапида; рабдомиолиз при применении симвастатина, ловастатина и аторвастатина; гипогликемия и сердечные аритмии (например, torsades de pointes) при применении дизопирамида; а также гипотензия и острое повреждение почек при применении блокаторов кальциевых каналов, метаболизируемых CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем, нифедипин). Большинство сообщений об остром повреждении почек при применении блокаторов кальциевых каналов, метаболизируемых CYP3A4, касались пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Колхицин: У пациентов сообщалось об опасных для жизни и смертельных лекарственных взаимодействиях. лечилась кларитромицином. Если одновременное применение вонопразана/кларитромицина/амоксициллина и колхицина необходимо у пациентов с нормальной функцией почек и печени, следует уменьшить дозу колхицина. Мониторинг пациентов на наличие клинических симптомов токсичности колхицина. Одновременное применение вонопразана/кларитромицина/амоксициллина и колхицина противопоказано пациентам с почечной или печеночной недостаточностью.

Ломитапид: Одновременное применение вонопразана/кларитромицина/амоксициллина с ломитапидом может увеличить риск повышения уровня трансаминаз из-за компонента кларитромицина. Одновременное применение препарата фиксированной комбинации с ломитапидом противопоказано. Если нельзя избежать лечения вонопразаном/кларитромицином/амоксициллином, терапию ломитапидом следует приостановить на время лечения.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины): одновременное применение Вонопразан/кларитромицин/амоксициллин с ловастатином или симвастатином могут повышать концентрации этих препаратов в плазме из-за компонента кларитромицина, что может увеличить риск миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших одновременно кларитромицин и ловастатин или симвастатин. Одновременное применение вонопразана/кларитромицина/амоксициллина с ловастатином или симвастатином противопоказано. Если нельзя избежать лечения фиксированной комбинацией препаратов, терапию ловастатином или симвастатином следует приостановить на время лечения. Соблюдайте осторожность при назначении вонопразана/кларитромицина/амоксициллина с аторвастатином или правастатином.

Гипогликемические средства/инсулин: Одновременное применение вонопразана/кларитромицина/амоксициллина и гипогликемических средств (таких как натеглинид, пиоглитазон). , репаглинид и росиглитазон) и/или инсулина могут привести к значительной гипогликемии из-за компонента кларитромицина. Тщательно контролируйте уровень глюкозы при одновременном применении этих препаратов с препаратами фиксированной комбинации.

Кветиапин: Одновременное применение вонопразана/кларитромицина/амоксициллина с кветиапином может привести к сонливости, ортостатической гипотензии, изменению состояния сознания, злокачественному нейролептическому синдрому и удлинению интервала QT из-за кларитромицина. компонент. Обратитесь к информации о назначении кветиапина, чтобы узнать о рекомендуемом снижении дозы при его одновременном применении с препаратом фиксированной комбинации.

Варфарин: При одновременном применении кларитромицина с варфарином существует риск серьезного кровотечения и значительного повышения международного нормализованного отношения (МНО) и протромбинового времени. Часто контролируйте МНО и протромбиновое время, когда варфарин применяется одновременно с вонопразаном/кларитромицином/амоксициллином.

Бензодиазепины: Сообщалось об усилении седативного эффекта и продлении седативного эффекта при одновременном применении кларитромицина и триазолобензодиазепинов. , такие как триазолам и мидазолам. Внимательно наблюдайте за пациентами на предмет признаков или симптомов усиления или длительного воздействия на центральную нервную систему при одновременном применении бензодиазепинов, таких как триазолам или мидазолам, с вонопразаном/кларитромицином/амоксициллином.

Токсичность для эмбриона и плода

На основании результатов исследований на животных и наблюдательных исследований на людях у беременных женщин, применяющих кларитромицин, применение вонопразана/кларитромицина/амоксициллина не рекомендуется беременным женщинам, за исключением клинических обстоятельств, когда никакая альтернативная терапия не подходит. Если препарат с фиксированной комбинацией используется во время беременности или если беременность наступает во время приема пациенткой этого препарата, сообщите пациентке о потенциальном риске для плода. Кларитромицин продемонстрировал неблагоприятное воздействие на исход беременности и/или развитие эмбриона и плода у беременных животных, которым перорально вводили кларитромицин. Наблюдательные исследования у беременных женщин также продемонстрировали неблагоприятное влияние на исходы беременности, включая повышенный риск выкидыша, а в некоторых исследованиях - увеличение частоты пороков развития плода.

Обострение миастении гравис

У пациентов, получавших терапию кларитромицином, сообщалось об обострении симптомов миастении гравис и новом появлении симптомов миастенического синдрома. Следите за симптомами у пациентов.

Конкретные группы населения

На основании результатов исследований на животных и наблюдательных исследований на беременных женщинах, принимавших кларитромицин, применение вонопразана/кларитромицина/амоксициллина не рекомендуется беременным женщинам, за исключением клинических обстоятельств, когда нет альтернативы. терапия подходит. Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения препарата с фиксированной комбинацией у беременных женщин для оценки связанных с применением препарата рисков серьезных врожденных дефектов, выкидыша или других неблагоприятных исходов для матери или плода не проводилось. Если вонопразан/кларитромицин/амоксициллин используется во время беременности, сообщите беременным женщинам о потенциальном риске для плода.

Исследований токсичности для репродуктивной системы и развития при использовании комбинации вонопразана, амоксициллина и/или кларитромицина не проводилось.

Кларитромицин: Опубликованные наблюдательные исследования у беременных женщин продемонстрировали неблагоприятное влияние на исходы беременности, включая повышенный риск выкидыша, а в некоторых исследованиях - увеличение частоты пороков развития плода. В исследованиях репродукции животных пероральное введение кларитромицина беременным мышам, крысам, кроликам и обезьянам в период органогенеза вызывало пороки развития у крыс (сердечно-сосудистые аномалии) и мышей (расщелина неба) в клинически значимых дозах. Эффекты на плод у мышей, крыс и обезьян (например, снижение выживаемости плода, массы тела, прибавки массы тела) и потери при имплантации у кроликов обычно считались вторичными по отношению к материнской токсичности.

Вонопразан: Имеющихся данных отчетов фармаконадзора при применении вонопразана у беременных женщин недостаточно для оценки связанного с препаратом риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или других неблагоприятных исходов для матери или плода. У беременных крыс не было отмечено никаких побочных эффектов после перорального введения вонопразана во время органогенеза в дозе, примерно в 27 раз превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD), на основании сравнения экспозиции AUC. В исследовании пре- и постнатального развития (PPND) у детенышей от самок, которым перорально вводили вонопразан во время органогенеза и в период лактации, наблюдалось изменение цвета печени, которое в последующих механистических исследованиях на животных было связано с некрозом, фиброзом и кровоизлияниями в дозе, примерно в 22 раза превышающей MRHD основано на сравнении AUC, которое, вероятно, было связано с воздействием во время лактации. Эти эффекты не наблюдались при следующей более низкой дозе в этом исследовании, которая была примерно равна MRHD на основе сравнения AUC, однако они наблюдались при клинически значимых воздействиях в исследованиях по определению диапазона доз на крысах.

< b>Амоксициллин: Доступные данные опубликованных эпидемиологических исследований и отчетов о случаях фармаконадзора за несколько десятилетий использования амоксициллина не выявили связанных с препаратом рисков серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода. Исследования репродукции амоксициллина проводились на мышах и крысах (в 5 и 10 раз превышающая человеческую дозу в 2 г для мышей и крыс соответственно, в 3 и 6 раз превышающую человеческую дозу в 3 г для мышей и крыс соответственно). Доказательств вреда амоксициллину для плода не обнаружено.

Оценочные фоновые риски серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной группы населения неизвестны. Все беременности имеют фоновый риск врожденных дефектов, потери плода или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет от 2% до 4% и от 15% до 20% соответственно.

Сообщайте о беременности в компанию Phathom Pharmaceuticals, Inc. . Телефон для сообщения о нежелательных явлениях: 1-888-775-PHAT (7428).

Нет данных относительно присутствия вонопразана в грудном молоке, его влиянии на грудного ребенка или влиянии на выработку молока. . Вонопразан и его метаболиты присутствуют в крысином молоке. Повреждение печени наблюдалось у потомков беременных и кормящих крыс, которым перорально вводили вонопразан при экспозиции AUC, примерно равной и превышающей MRHD. Если лекарство присутствует в молоке животных, вполне вероятно, что лекарство будет присутствовать и в грудном молоке. Из-за потенциального риска неблагоприятного воздействия на печень, показанного в исследованиях на животных с вонопразаном, женщине следует сцеживать и выбрасывать грудное молоко на время лечения вонопразаном/кларитромицином/амоксициллином и в течение 2 дней после окончания терапии, а также кормить ребенка сохраненным человеческим молоком. (собранные до терапии) или молочной смеси.

На основании данных опубликованного исследования лактации кларитромицин и его активный метаболит 14-ОН кларитромицин присутствуют в грудном молоке в количестве менее 2% от массы тела матери, скорректированной на массу тела. доза. В отдельном обсервационном исследовании с участием кормящих женщин, подвергавшихся воздействию кларитромицина, зарегистрированные побочные эффекты у детей, находящихся на грудном вскармливании (сыпь, диарея, потеря аппетита, сонливость), были сопоставимы с таковыми у амоксициллина. Нет данных для оценки влияния кларитромицина или 14-ОН-кларитромицина на выработку молока.

Данные опубликованных клинических исследований лактации показывают, что амоксициллин присутствует в грудном молоке. Данных о влиянии амоксициллина на выработку молока нет.

На основании результатов исследований фертильности животных по кларитромицину, вонопразан/кларитромицин/амоксициллин могут ухудшать фертильность у мужчин репродуктивного потенциала.

Безопасность и эффективность вонопразана/кларитромицина/амоксициллина у педиатрических пациентов не установлена.

Известно, что амоксициллин и кларитромицин в значительной степени выводятся почками, а Риск побочных реакций на эти препараты может быть выше у пациентов с нарушением функции почек, поэтому может быть полезно контролировать функцию почек.

Вонопразан: В клиническом исследовании вонопразана/кларитромицина/амоксициллина для лечения инфекции H. pylori приняли участие 218 пациентов в возрасте 65 лет и старше. Из общего числа пациентов, принимавших вонопразан (N=694), было 153 (22,0%) пациента в возрасте 65 лет и старше и 18 (2,6%) пациентов в возрасте 75 лет и старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между этими пациентами и более молодыми взрослыми пациентами не наблюдалось.

Амоксициллин: Был проведен анализ клинических исследований амоксициллина, чтобы определить, могут ли субъекты в возрасте 65 лет и старше реагируют иначе, чем более молодые испытуемые. Эти анализы не выявили различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей. Известно, что этот препарат в значительной степени выводится почками, и риск токсических реакций на этот препарат может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку у пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек, может быть полезно контролировать функцию почек.

Кларитромицин: В стационарном исследовании, в котором участвовали здоровые пожилые субъекты (65 от лет до 81 года) получали 500 мг кларитромицина каждые 12 часов, максимальные концентрации в сыворотке крови и AUC кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина были увеличены по сравнению с таковыми, достигнутыми у здоровых молодых людей. Эти изменения фармакокинетики параллельны известному возрастному снижению функции почек. В клинических исследованиях у пожилых пациентов не наблюдалось увеличения частоты побочных реакций по сравнению с более молодыми пациентами. Пожилые пациенты могут быть более подвержены развитию аритмий типа «пируэт», чем более молодые пациенты. Большинство сообщений об остром повреждении почек при одновременном применении кларитромицина и блокаторов кальциевых каналов, метаболизируемых CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем, нифедипин), касались пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше. Сообщалось о токсичности колхицина при одновременном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, некоторые из которых наблюдались у пациентов с почечной недостаточностью. У некоторых пациентов зарегистрированы летальные исходы.

У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (рСКФ от 30 до 89 мл/мин) коррекция дозы вонопразана/кларитромицина/амоксициллина не рекомендуется. Избегайте использования фиксированного комбинированного препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин).

У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы вонопразана/кларитромицина/амоксициллина не рекомендуется. Избегайте использования фиксированной комбинации препарата у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (класс B или C по Чайлд-Пью).