Betmiga 50mg أدوية Astellas تعالج أعراض البول (3 بثور × 10 أقراص)

mirabegron هو نحاس قوي وانتقائي لمستقبلات Beta-3 المتعاطفة.

يرتاح Mirabegron العضلات الملساء للمثانة في الماوس والأنسجة المعزولة في البشر ، وتزيد من تركيز AMP في أنسجة المثانة الماوس ويظهر تأثير تمديد المثانة في نماذج وظيفة المثانة.

يزيد mirabegron من متوسط ​​حجم البول في كل مرة يتبول فيها وتقليل تواتر تقلصات المثانة دون التبول ، دون التأثير على ضغط التبول أو البول لتوفير في نماذج الماوس

زيادة نشاط المثانة. في نموذج القرد ، يقلل Mirabegron من عدد التبول.

تظهر هذه النتائج أن mirabegron يزيد من وظيفة البول عن طريق تحفيز مستقبلات بيتا-3 الودي في المثانة.

في فترة البول ، عندما يتراكم البول في المثانة ، فإن تحفيز الأعصاب المتعاطفة هي التيار الرئيسي. يتم إطلاق Noradrenaline من نهايات الأعصاب ، مما يؤدي إلى تنشيط مستقبلات بيتا الودي في طبقة العضلات في المثانة ، وبالتالي الاسترخاء في العضلات الملساء للمثانة. أثناء التبول ، يهيمن على الجهاز العصبي الودي بشكل أساسي. الأسيتيل كولين ، المنبعث من أعصاب الوعاء ، يحفز مستقبلات M2 و M3 الكوليني ، يخلق تشنجات المثانة. تفعيل مسار M2 يمنع المعسكر أيضًا من خلال مستقبلات Beta-3 المتعاطفة. لذلك ، فإن تحفيز مستقبلات بيتا-3 الودي لن يتداخل مع التبول. تم تأكيد ذلك في الماوس ، الذي يتم مسدود ، حيث يقلل ميرابجريون من تواتر انقباضات المثانة دون التبول دون التأثير على حجم البول في كل مرة تبول أو تبول أو حجم البول.

التأثير الدوائي

المسالك البولية الديناميكية

Betmiga بجرعة 50 ملغ و 100 ملغ مرة واحدة في اليوم لمدة 12 أسبوعًا في الرجال يعانون من أعراض المسالك البولية المنخفضة (LUTs) ولا تؤثر على الجهاز البولي السفلي (BOO) على معلمات الضغط في المثانة والسلامة والبئر. يتم تقييم تأثير mirabegron على الحد الأقصى لمعدل التدفق البولي وضغط الطرف في الحد الأقصى لمعدل البول في دراسة هذا المدراتيم ، بما في ذلك 200 مريض من الذكور مع أعراض الجهاز البولي السفلي (LUTs) وانخفاض الحالب في القطر (BOO). استخدم mirabegron بجرعة 50 ملغ و 100 ملغ مرة واحدة في اليوم لمدة 12 أسبوعا لا يؤثر سلبا على أقصى سرعة البول أو ضغط الطرف عند أقصى سرعة البول. في هذه الدراسة ، عند الرجال الذين يعانون من LUSS/BOO ، يكون متوسط ​​التغيير (SE) من البداية إلى نهاية علاج حجم المتبقي بعد التبول (ML) هو 0.55 (10.702) ، 17.89 (10.190) ، 30.77 (10،598) لمجموعة الدواء الوهمي ، mirabegron 50 mg و mirabegron 100 m.

لا يؤثر Betmiga بجرعة 50 ملغ أو 100 ملغ على فاصل QT ، والذي يتم تصحيحه بشكل منفصل وفقًا لمعدل ضربات القلب (فاصل QTCL) عند تقييمه أو عن طريق الجنس أو المجموعة البحثية بأكملها.

دراسة لمجموعة QT كاملة (TQT) (ن = 164 متطوعًا من الذكور الأصحاء و N = 153 متطوعًا أصحاء بمتوسط ​​عمر 33 عامًا) لتقييم تأثير جرعات الفم من mirabegron في الجرعة المخصصة (50 ملغ مرة واحدة يوميًا) وفي جرعة على جرعة العلاج (100 ملغ و 200 ملغ في كل يوم) جرعات على جرعة العلاج لديها مستويات التعرض لزيادة mirabegron أعلى حوالي 2.6 و 6.5 ضعف التلامس في جرعة العلاج ، على التوالي. يتم استخدام الجرعة الواحدة من 400 ملغ moxifloxacin كعنصر تحكم إيجابي. يتم تقييم كل مستوى من مستوى Mirabegron و Moxifloxacin في مجموعات العلاج الفردية ، وتشمل كل مجموعة التحكم الوهمي (التصميم المتقاطع المتوازي). في كل من الرجال والنساء الذين يستخدمون Mirabegron 50 ملغ و 100 ملغ ، لا يتجاوز الحد الأعلى من فاصل الثقة 95 ٪ 10 مللي ثانية في أي وقت لتحقيق الحد الأقصى للاختلاف في الوقت مقارنة مع الدواء الوهمي مقارنة مع نطاق QTCL. في النساء ، يكون Mirabegron بجرعة 50 ملغ ، متوسط ​​الفرق من الدواء الوهمي على فاصل QTCL في 5 ساعات بعد أن يكون الدواء 3.67 مللي ثانية (الحد الأعلى البالغ 95 ٪ KTC هو 5.72 مللي ثانية). في الرجال ، يكون الفرق 2.89 مللي ثانية (الحد الأعلى لـ KTC 95 ٪ على جانب واحد هو 4.90 مللي ثانية). عند جرعة Mirabegron 200 mg ، لا يتجاوز QTCL 10 مللي ثانية في أي وقت عند الرجال ، بينما في النساء ، يتجاوز الحد الأعلى من فترات الثقة 95 ٪ 10 مللي ثانية بين 0.5 و 6 ساعات ، مع وجود اختلاف أقصى مقارنة مع الدواء الوهمي في 5 ساعات حيث يكون متوسط ​​التأثير 10.42 مللي ثانية (الحد الأعلى من KTC 95 ٪ هو 13.44 MSEC). تتسق نتائج QTCF و QTCLF أيضًا مع QTCL.

في دراسة TQT هذه ، يزيد Mirabegron من معدل ضربات القلب على مخطط القلب في طريق الجرعة يعتمد في سعة جرعة المسح من 50 ملغ إلى 200 ملغ.

التأثير على تردد الأوعية الدموية وضغط الدم في المرضى الذين يعانون من نشاط المثانة

في المرضى الذين يعانون من زيادة المثانة (59 عامًا) في ثلاث دراسات عمياء ، والتحكم في الدواء الوهمي ، والمرحلة 3 ، التي تستمر 12 أسبوعًا ، باستخدام Betmiga 50 ملغ مرة واحدة يوميًا ، هناك زيادة متوسطة في الألواح الوهمية حوالي 1 مرة/دقيقة للتردد الوعائي وحوالي 1 مم زئبق أو أقل في ضغط الدم في الدم المركزي. يمكن أن يتعافى التغيرات في تردد الأوعية الدموية وضغط الدم عند توقفها.

التأثير على الضغط الداخلي

mirabegron 100 mg مرة واحدة يوميًا لا تزيد من الضغط الداخلي في مواضيع البحث الصحي بعد 56 يومًا من العلاج. في دراسة المرحلة الأولى ، فإن تقييم تأثير Betmiga على الضغط داخل العين بواسطة تقنية وضع العلامات على جولدمان في 310 موضوعات بحثية صحية ، فإن جرعة Mirabegron 100 ملغ لا تقل عن الدواء الوهمي لأهداف البحث هو الفرق في التغير المتوسط ​​من البداية إلى متوسط ​​الضغط الداخلي 56 ؛ يختلف الحد الأعلى للفاصل الزمني للثقة 95 ٪ على الجانبين عن العلاج بين Mirabegron 100 mg والدواء الوهمي هو 0.3 مم زئبق.

الكفاءة السريرية والسلامة

يتم تقييم تأثير Betmiga في ثلاث دراسات عمياء عشوائية ، والتحكم في الدواء الوهمي ، المرحلة 3 ، لمدة 12 أسبوعًا ، في علاج نشاط المثانة مع أعراض البول والتبول مع عدة مرات أو بدون البول الذي يتم التحكم فيه. تم وضع المرضى (72 ٪) والذكور (28 ٪) بمتوسط ​​عمر 59 سنة (السعة 18 - 95 سنة) في البحث. يتكون مجمع الأبحاث من حوالي 48 ٪ من المرضى الذين لم يعالجوا المقاومة المسكارينية أبدًا بالإضافة إلى حوالي 52 ٪ من المرضى الذين كانوا مقاومة للمسكارين سابقًا. في إحدى الدراسات ، أصبح 495 مريضًا مجموعة مراقبة إيجابية (tolterodine الطويلة الطويلة.

الهدف من البحث الرئيسي للتنسيق الفعال هو (1) التغييرات من البداية إلى نهاية العلاج لعدد متوسط ​​من سلس البول كل 24 ساعة و (2) التغييرات من البداية إلى نهاية المعالجة للتبول كل 24 ساعة على أساس 3 -يوم -mirabeger يوضح المزيد من الارتياح للمحطة. أهداف بحثية إضافية

يرجى الاطلاع على مزيد من المعلومات حول الدواء في ورقة تعليمات الدواء المرفقة.

التحسين الذاتي لمؤشرات جودة الحياة المتعلقة بالصحة

في ثلاث دراسات عمياء ، والتحكم في الدواء الوهمي ، والمرحلة 3 ، التي استمرت 12 أسبوعًا ، معالجة أعراض نشاط المثانة مع mirabegron مرة واحدة في اليوم تؤدي إلى تحسن إحصائي مقارنة بمؤشرات جودة الحياة المتعلقة بالصحة التالية: رضا العلاج والانزعاج بسبب الأعراض.

فعال في المرضى الذين يعانون من أو لا يعالجون نشاط المثانة مع المخططات المسكارينية السابقة

يظهر التأثير في المرضى الذين يعانون من أو عدم علاج تنشيط المثانة مع الأدوية المسكارينية السابقة. بالإضافة إلى ذلك ، يظهر Mirabegron الفعالية في المرضى الذين يعانون من زيادة المثانة ، مما توقف عن علاج المقاومة المسكارينية في وقت مبكر بسبب تأثير العلاج غير المكتمل.

يرجى الاطلاع على مزيد من المعلومات حول الأدوية في تعليمات استخدام الأدوية المرفقة.

الأطفال

سمحت وكالة الأدوية الأوروبية بتأخير الالتزام بتقديم نتائج أبحاث Betmiga حول مجموعة فرعية أو أكثر من الأطفال في "علاج المثول المجهول على الأسباب" و "علاج تضخم الأسباب بسبب الأسباب العصبية".

الدوائية الديناميكية

الامتصاص

بعد تناول mirabegron عن طريق الفم في متطوع صحي ، تم امتصاص Mirabegron ووصل إلى ذروة البلازما (CMAX) بين الساعة الثالثة والرابعة. زاد الاستخدام البيولوجي تمامًا من 29 ٪ عند 25 ملغ إلى 35 ٪ بجرعة 50 ملغ. يزداد متوسط ​​CMAX و AUC خطيًا في سعة الجرعة ، أكثر من الصفصاف. في مجموعة الأبحاث بأكملها ، تزيد كل من الرجال والنساء ، مضاعفة جرعة mirabegron من 50 ملغ إلى 100 ملغ من CMAX و Auctau حوالي 2.9 و 2.6 مرة ، على التوالي ، في حين أن جرعة Mirabegron من 50 ملغ إلى 200 ملغ تزيد من Cmax و Auctau حوالي 8.4 و 6.5 مرات. يتم الوصول إلى تركيز مستقر في غضون 7 أيام بجرعات ميرابيجريون مرة واحدة في اليوم.

بعد تناول الدواء مرة واحدة في اليوم ، فإن التعرض المستقر mirabegron في البلازما هو ضعف مستوى التعرض بعد الجرعة الواحدة.

تأثير الطعام على الامتصاص

التوزيع

يتم توزيع mirabegron على نطاق واسع في الجسم. يبلغ حجم التوزيع في حالة مستقرة (V) حوالي 1670 L. Mirabegron يرتبط (حوالي 71 ٪) ببروتينات البلازما ، ولديه تقارب متوسط ​​مع البروتين السكري Alpha-1. يتم توزيع Mirabegron في خلايا الدم الحمراء. يزيد تركيز 14C-mirabegron في خلايا الدم الحمراء حوالي 2 مرات في البلازما.

التحول البيولوجي

mirabegron من خلال العديد من المسارات المتعلقة بتقليل الألكيل ، والأكسدة ، والجلوكورونيلين (المباشر) ، والتحلل الأميدي. Mirabegron هو مكون إداري في الدم بعد جرعة واحدة من T 14c-mirabegron.

اثنين من الأيضات الرئيسية موجودة في البلازما البشرية. كلاهما جلوكورونيد المرحلة 2 ، وهو ما يمثل 16 ٪ و 11 ٪ من إجمالي الاتصال. هذه المستقلبات ليس لها نشاط دوائي.

تعدد الأشكال CYP2D6

في مواضيع البحث الصحي هم الأشخاص الأيضيون الفقراء الذين يعانون من CYP2D6 Genetic (المستخدمة بدلاً من مثبطات CYP2D6) ، و CMAX و AUCINF المتوسطة بجرعة واحدة من 60 ملغ من Mirabegron IR (الإطلاق الفوري) أعلى 14 ٪ و 19 ٪ من المستقلين القويين ، ويظهرون البوليمورفيك cyp2d6 الجينات المنخفضة للغاية على المتوسط. يُعتقد أن التفاعل بين ميرابيجريون ومثبط CYP2D6 غير موجود ولا يدرس. لا حاجة لضبط جرعة mirabegron عند استخدامها مع مثبطات CYP2D6 أو في المرضى الذين يعانون من ضعف التمثيل الغذائي CYP2D6.

القضاء

التخليص الكلي (CLTOT) من البلازما حوالي 57 لتر/ساعة. نصف الحياة (T1/2) حوالي 50 ساعة. يبلغ إزالة الكلى (CLR) حوالي 13 لتر/ساعة ، أي ما يعادل ما يقرب من 25 ٪ CLTOT. يرجع القضاء على mirabegron عبر الكلى بشكل أساسي إلى إفراز نشط في الأنابيب الكلوية جنبًا إلى جنب مع الترشيح الكبيبي. تعتمد القضية في البول على ميرابجيج غير المفسر على الجرعة وتتراوح من حوالي 6.0 ٪ بعد الجرعة في اليوم 25 ملغ إلى 12.2 ٪ بعد الجرعة اليومية يوميًا 100 ملغ. بعد جرعة 160 ملغ 14C-mirabegron للمتطوعين الأصحاء ، يتم اكتشاف حوالي 55 ٪ من النشاط الإشعاعي في البول و 34 ٪ في البراز.

mirabegron ، حيث تمثل 45 ٪ من النشاط المشع في البول ، مما يدل على وجود المستقلبات. لا يتم تحويل Mirabegron إلى غالبية النشاط المشع في البراز.

العمر

Cmax و AUC من Mirabegron والتحولات الكيميائية بعد العديد من الجرعات التي تكررها عن طريق الفم في المتطوع الأقدم (≥ 65 عامًا) تشبه المتطوعين الأصغر سناً (18 - 45 عامًا).

الجنس

Cmax و AUC أعلى من 40 ٪ إلى 50 ٪ من النساء. الفرق و AUC حسب الجنس يرجع إلى الفرق في الوزن والتوافر البيولوجي.

سباق

الضعف الكلوي

بعد استخدام جرعة واحدة من 100 ملغ من Betmiga في المتطوعين مع وظيفة كلوية خفيفة (EGFR-MDRD 60 إلى 89 مل/دقيقة/1.73 م 2) ، زاد متوسط ​​CMAX Mirabegron و AUC بنسبة 6 ٪ و 31 ٪ مقارنة مع وظيفة الكلى العادية. يعاني المتطوعون من وظيفة الكلى المتوسطة (EGFR-MDRD 30 إلى 59 مل/دقيقة/1.73 م 2) ، وزيادة CMAX و AUC بنسبة 23 ٪ و 66 ٪ على التوالي. في المتطوعين الذين يعانون من ضعف وظائف الكلى (EGFR-MDRD 15 إلى 29 مل/دقيقة/1.73 م 2) ، يكون متوسط ​​قيمة CMAX AUC أعلى من 92 ٪ و 118 ٪. لم تتم دراسة Mirabegron في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى في المرحلة النهائية (GFR

يكونون حذرين عند استخدام

يجب أن يكونوا حذرين للغاية عند تناول الدواء للمرضى في الحالات التالية:

الضعف الكلوي