Τα φάρμακα Betmiga 50mg Astellas αντιμετωπίζουν συμπτώματα ούρων (3 φουσκάλες x 10 δισκία)

Μηχανισμός δράσης

Το Mirabegron είναι ένας ισχυρός και επιλεκτικός χαλκός του συμπαθητικού υποδοχέα βήτα-3.

Το Mirabegron χαλαρώνει τον λείό της ουροδόχου κύστης στο ποντίκι και τον απομονωμένο ιστό στους ανθρώπους, αυξάνει τη συγκέντρωση του AMP στον ιστό της ουροδόχου κύστης και δείχνει την επίδραση της διαστολής της ουροδόχου κύστης στα μοντέλα λειτουργίας της ουροδόχου κύστης.

Το mirabegron αυξάνει τον μέσο όρο των ούρων κάθε φορά που ούρηση και μείωση της συχνότητας των συστολών της ουροδόχου κύστης χωρίς ούρηση, χωρίς να επηρεάζει την πίεση ή τα ούρα για να αποθηκεύσετε μοντέλα ποντικών

Αυξήστε τη δραστηριότητα της ουροδόχου κύστης. Στο μοντέλο μαϊμού, το Mirabegron μειώνει τον αριθμό της ούρησης.

Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το mirabegron αυξάνει τη λειτουργία των ούρων, διεγείροντας τον συμπαθητικό υποδοχέα βήτα-3 στην ουροδόχο κύστη.

Κατά την περίοδο των ούρων, όταν τα ούρα συσσωρεύονται στην ουροδόχο κύστη, η τόνωση των συμπαθητικών νεύρων είναι το mainstream. Η νοραδρεναλίνη απελευθερώνεται από τα άκρα των νεύρων, οδηγώντας στην ενεργοποίηση του συμπαθητικού υποδοχέα βήτα στο στρώμα μυών της ουροδόχου κύστης και έτσι χαλαρώνοντας τους ομαλούς μύες της ουροδόχου κύστης. Κατά τη διάρκεια της ούρησης, η ουροδόχος κύστη κυριαρχείται κυρίως από συμπαθητικό νευρικό σύστημα. Η ακετυλοχολίνη, που απελευθερώνεται από τα νεύρα του δοχείου, διεγείρει τους χολινεργικούς υποδοχείς Μ2 και Μ3, δημιουργεί σπασμούς της ουροδόχου κύστης. Η ενεργοποίηση της διαδρομής Μ2 αναστέλλει επίσης το CAMP μέσω του συμπαθητικού υποδοχέα βήτα-3. Επομένως, η διέγερση του συμπαθητικού υποδοχέα βήτα-3 δεν θα παρεμβαίνει στην ούρηση. Αυτό επιβεβαιώνεται στο ποντίκι, το οποίο είναι αδιέξοδο, στο οποίο το mirabegron μειώνει τη συχνότητα των συστολών της ουροδόχου κύστης χωρίς ούρηση χωρίς να επηρεάζει τον όγκο των ούρων κάθε φορά που ουρλιάζουν, ουροποιούν ή όγκο των ούρων.

Δυναμική ουρολογία

betmiga σε δόση 50 mg και 100 mg μία φορά την ημέρα για 12 εβδομάδες σε άνδρες υποφέρουν από χαμηλότερα συμπτώματα ουροποιητικής οδού (LUTS) και φράσσονται στην κατώτερη ουροποιητική οδό (BOO) δεν επηρεάζουν τις παραμέτρους πίεσης της ουροδόχου κύστης, την ασφάλεια και την καλά -που καταναλώνεται. Ο αντίκτυπος του mirabegron στον μέγιστο ρυθμό ροής των ούρων και η πίεση του άκρου στο μέγιστο ρυθμό ούρων αξιολογούνται στη μελέτη αυτού του διουρητικού, συμπεριλαμβανομένων 200 αρσενικών ασθενών με συμπτώματα της κατώτερης ουροφόρου οδού (LUTS) και του κατώτερου μπλοκαρίσματος ουρητήρα (BOO). Χρησιμοποιήστε το mirabegron σε δόση 50 mg και 100 mg μία φορά την ημέρα για 12 εβδομάδες δεν επηρεάζει δυσμενώς τη μέγιστη ταχύτητα ούρων ή την πίεση του άκρου στη μέγιστη ταχύτητα ούρων. Σε αυτή τη μελέτη, σε άνδρες με Luss/Boo, η μέση αλλαγή (SE) από την αρχή μέχρι το τέλος της θεραπείας για τον όγκο υπολειμμάτων μετά από ούρηση (ML) είναι 0,55 (10,702), 17,89 (10,190), 30,77 (10,598) για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, Mirabegron 50 mg και mirabegron 100 mg αντιστοιχίας.

betmiga στη δόση των 50 mg ή 100 mg δεν επηρεάζει το διάστημα QT, το οποίο διορθώνεται ξεχωριστά σύμφωνα με τον καρδιακό ρυθμό (διάστημα QTCL) όταν αξιολογείται ή από το φύλο ή ολόκληρη την ερευνητική ομάδα.

Μια μελέτη ενός πλήρους εύρους QT (TQT) (N = 164 υγιείς άνδρες εθελοντές και N = 153 υγιείς θηλυκοί εθελοντές με μέση ηλικία 33 ετών) αξιολογώντας την επίδραση του στοματικού δόσεων του Mirabegron στο καθορισμένο δόση (50 mg μία φορά την ημέρα) και σε δύο δόσεις στη δόση της θεραπείας (100 mg και 200 ​​mg μία φορά). Οι δόσεις στη δόση θεραπείας έχουν υψηλότερα επίπεδα έκθεσης mirabegron περίπου 2,6 και 6,5 φορές την επαφή στη δόση θεραπείας, αντίστοιχα. Η μοναδική δόση των 400 mg moxifloxacin χρησιμοποιείται ως θετικός έλεγχος. Κάθε επίπεδο mirabegron και moxifloxacin αξιολογείται σε μεμονωμένες ομάδες θεραπείας, κάθε ομάδα περιλαμβάνει εικονικό φάρμακο - έλεγχο (παράλληλος σχεδιασμένος σχεδιασμός). Σε άνδρες και γυναίκες που χρησιμοποιούν Mirabegron 50 mg και 100 mg, το ανώτατο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% δεν υπερβαίνει τα 10 msec ανά πάσα στιγμή για τη μέγιστη μέση διαφορά στο χρόνο σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε σύγκριση με το εύρος QTCL. Στις γυναίκες, το Mirabegron βρίσκεται σε δόση 50 mg, η μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο στο διάστημα του QTCL στις 5 ώρες μετά το φάρμακο είναι 3,67 msec (το ανώτατο όριο του 95% KTC είναι 5,72 msec). Στους άνδρες, η διαφορά είναι 2,89 msec (το ανώτατο όριο KTC 95% στη μία πλευρά είναι 4,90 msec). Στη δόση του Mirabegron 200 mg, το QTCL δεν υπερβαίνει τα 10 msec ανά πάσα στιγμή στους άνδρες, ενώ στις γυναίκες, το ανώτατο όριο των διαστημάτων εμπιστοσύνης 95% υπερβαίνει τα 10 msec μεταξύ 0,5 και 6 ωρών, με μέγιστη διαφορά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στις 5 ώρες όπου ο μέσος αντίκτυπος είναι 10,42 msec (το ανώτερο όριο KTC 95% είναι 13,44 msec). Τα αποτελέσματα για QTCF και QTCLF είναι επίσης συνεπή με το QTCL.

Σε αυτή τη μελέτη TQT, το mirabegron αυξάνει τον καρδιακό ρυθμό στο ηλεκτροκαρδιογράφημα με τον τρόπο της δόσης εξαρτάται από το εύρος της δόσης της έρευνας από 50 mg έως 200 mg.

Μέγιστη μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο στον καρδιακό ρυθμό κυμαίνεται από 6,7 φορές/λεπτό με Mirabegron 50 mg έως 17,3 φορές/λεπτό με Mirabegron 200 mg σε υγιή ερευνητικά αντικείμενα.

αντίκτυπο στην αγγειακή συχνότητα και την αρτηριακή πίεση σε ασθενείς με δραστηριότητα της ουροδόχου κύστης

Σε ασθενείς με αυξημένη ουροδόχο κύστη (59 ετών) σε τρεις τυφλές μελέτες, έλεγχο του εικονικού φαρμάκου, φάση 3, διαρκεί 12 εβδομάδες, χρησιμοποιώντας betmiga 50 mg μία φορά την ημέρα, υπάρχει μέση αύξηση των εικονικών πλακέτας περίπου 1 ώρα/λεπτό για αγγειακή συχνότητα και περίπου 1 mmHg ή λιγότερο στην κεντρική αρτηριακή πίεση/διαστολική αρτηριακή πίεση. Οι μεταβολές της αγγειακής συχνότητας και της αρτηριακής πίεσης μπορούν να ανακάμψουν όταν διακοπεί.

αντίκτυπο στην εσωτερική πίεση

mirabegron 100 mg Μόλις την ημέρα δεν αυξάνει την εσωτερική πίεση σε υγιή ερευνητικά άτομα μετά από 56 ημέρες θεραπείας. Σε μια μελέτη φάσης 1, η αξιολόγηση των επιπτώσεων της Betmiga στην ενδοφθάλμια πίεση από την τεχνική επισήμανσης της Goldmann σε 310 υγιή ερευνητικά θέματα, η δόση του Mirabegron 100 mg δεν είναι λιγότερο από το εικονικό φάρμακο για τους ερευνητικούς στόχους είναι η διαφορά στη μέση αλλαγή από την αρχή έως την 56η μέση εσωτερική πίεση. Το ανώτατο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% στις δύο πλευρές είναι διαφορετικό για τη θεραπεία μεταξύ του Mirabegron 100 mg και του εικονικού φαρμάκου είναι 0,3 mm Hg.

Κλινική απόδοση και ασφάλεια

Η επίδραση της betmiga αξιολογείται σε τρεις τυχαία τυφλές μελέτες, τον έλεγχο του εικονικού φαρμάκου, τη φάση 3, που διαρκεί 12 εβδομάδες, στη θεραπεία της δραστηριότητας της ουροδόχου κύστης με συμπτώματα ούρων και ούρων με πολλές φορές ή χωρίς ελεγχόμενα ούρα. Οι γυναίκες ασθενείς (72%) και οι άνδρες (28%) με μέσο όρο ηλικίας 59 ετών (πλάτος 18 - 95 ετών) τέθηκαν σε έρευνα. Το ερευνητικό συγκρότημα αποτελείται από περίπου το 48% των ασθενών που δεν έχουν αντιμετωπίσει ποτέ τη μουσκαρινική αντίσταση καθώς και περίπου το 52% των ασθενών που έχουν προηγουμένως ανθεκτικές στο Muscarinic. Σε μία μελέτη, 495 ασθενείς έγιναν μια θετική ομάδα ελέγχου (μακράς τολτεροδίνη.

Ο κύριος στόχος της έρευνας του αποτελεσματικού συντονισμού είναι (1) οι μεταβολές από την αρχή μέχρι το τέλος της θεραπείας για ένα μέσο αριθμό ούρων ακράτειας κάθε 24 ώρες και (2) αλλαγές από την αρχή με το τέλος της μέσης θεραπείας της ούρησης κάθε 24 ώρες με βάση το 3 -orinin. και ως επιπλέον ερευνητικοί στόχοι.

Δείτε περισσότερες πληροφορίες σχετικά με το φάρμακο στο φύλλο οδηγιών του συνδεδεμένου φαρμάκου.

Σε τρεις τυφλές μελέτες, ο έλεγχος του εικονικού φαρμάκου, η φάση 3, διαρκεί 12 εβδομάδες, αντιμετωπίζοντας τα συμπτώματα της δραστηριότητας της ουροδόχου κύστης με το Mirabegron μία φορά την ημέρα οδηγεί σε στατιστική βελτίωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, δείκτες ποιότητας ζωής που σχετίζονται με την ακόλουθη υγεία: ικανοποίηση θεραπείας και δυσφορία λόγω συμπτωμάτων.

αποτελεσματική σε ασθενείς με δραστηριότητα ή μη θεραπεία της ουροδόχου κύστης με προηγούμενα μουσκαρινικά αντι -δρουνάτες

Το αποτέλεσμα παρουσιάζεται σε ασθενείς με ή μη θεραπεία ενεργοποίησης της ουροδόχου κύστης με προηγούμενα μουσκαρινικά φάρμακα. Επιπλέον, το Mirabegron δείχνει την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με αυξημένη ουροδόχο κύστη, η οποία έχει σταματήσει να θεραπεύει τη μουσκαρινική αντίσταση νωρίτερα λόγω της ατελούς επίδρασης της θεραπείας.

Δείτε περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τα ναρκωτικά στις οδηγίες για τη χρήση των ναρκωτικών που συνδέονται.

Παιδιά

Η Ευρωπαϊκή Φαρμακευτική Υπηρεσία επέτρεψε να καθυστερήσει την υποχρέωση να υποβάλει τα αποτελέσματα της έρευνας Betmiga σε μία ή περισσότερες υποομάδες παιδιών στην «ιδιοπαθή αύξηση της μεταχείρισης της ουροδόχου κύστης» και «τη θεραπεία της υπερπλασίας λόγω νευρολογικών αιτιών».

Δυναμική φαρμακοκινητική

απορρόφηση

Μετά τη λήψη του στοματικού mirabegron σε έναν υγιή εθελοντή, το Mirabegron απορροφήθηκε και έφτασε στην κορυφή του πλάσματος (CMAX) μεταξύ 3ης και 4ης ώρας. Η απολύτως βιολογική χρήση αυξήθηκε από 29% στα 25 mg σε 35% στη δόση των 50 mg. Ο μέσος όρος CMAX και AUC αυξάνεται γραμμικά στο πλάτος της δόσης, περισσότερο από την ιτιά. Σε ολόκληρη την ερευνητική ομάδα, τόσο οι άνδρες όσο και οι γυναίκες, διπλασιάστηκαν η δόση Mirabegron από 50 mg σε 100 mg αυξάνει το Cmax και το Auctau περίπου 2,9 και 2,6 φορές, αντίστοιχα, ενώ 4 φορές η δόση Mirabegron από 50 mg έως 200 mg αυξάνει το Cmax και το Auctau περίπου 8,4 και 6,5 φορές. Η σταθερή συγκέντρωση επιτυγχάνεται εντός 7 ημερών σε δόσεις Mirabegron μία φορά την ημέρα.

Μετά τη λήψη του φαρμάκου μία φορά την ημέρα, η σταθερή έκθεση mirabegron στο πλάσμα είναι περίπου διπλάσιο από το επίπεδο έκθεσης μετά την ενιαία δόση.

Η επίδραση της τροφής στην απορρόφηση

Διανομή

Το mirabegron κατανέμεται ευρέως στο σώμα. Ο όγκος κατανομής σε μια σταθερή κατάσταση (V) είναι περίπου 1670 L. mirabegron δεσμεύεται (περίπου 71%) με πρωτεΐνες πλάσματος και έχει μεσαίο συγγένεια με γλυκοπρωτεΐνη οξέος άλφα-1. Το Mirabegron διανέμεται σε ερυθρά αιμοσφαίρια. Η συγκέντρωση 14C-mirabegron στα ερυθρά αιμοσφαίρια είναι περίπου 2 φορές υψηλότερη στο πλάσμα.

Βιολογική μετατόπιση

Το mirabegron μεταβολίζεται με πολλές διαδρομές που σχετίζονται με τη μείωση του αλκυλίου, την οξείδωση, τη γλυκουρονυλίωση (άμεση) και την υδρόλυση αμιδίου. Το Mirabegron είναι ένα διοικητικό συστατικό στο αίμα μετά από μία μόνο δόση T 14C-mirabegron.

Δύο κύριοι μεταβολίτες υπάρχουν στο ανθρώπινο πλάσμα. Και οι δύο είναι η φάση 2 γλυκουρονιδίου, που αντιπροσωπεύει το 16% και το 11% της συνολικής επαφής. Αυτοί οι μεταβολίτες δεν έχουν φαρμακολογική δραστηριότητα.

Πολυμορφισμός CYP2D6

Σε υγιή ερευνητικά άτομα είναι κακοί μεταβολικοί άνθρωποι με γενετικά CYP2D6 (που χρησιμοποιούνται αντί για αναστολείς του CYP2D6), ο μέσος όρος CMAX και Aucinf έχει πολύ χαμηλή επιρροή στο μέσο Mirabrrrro. Η αλληλεπίδραση μεταξύ του mirabegron και ενός αναστολέα του CYP2D6 θεωρείται ότι δεν έχει υποβληθεί και δεν μελετάται. Δεν χρειάζεται να ρυθμίσετε τη δόση του mirabegron όταν χρησιμοποιείται με αναστολείς CYP2D6 ή σε ασθενείς με κακό μεταβολισμό CYP2D6.

εξάλειψη

Η συνολική εκκαθάριση (CLTOT) από το πλάσμα είναι περίπου 57 l/ώρα. Η μισή ζωή (T1/2) είναι περίπου 50 ώρες. Η εκκαθάριση των νεφρών (CLR) είναι περίπου 13 L/ώρα, ισοδύναμη με σχεδόν 25% CLTOT. Η εξάλειψη του mirabegron μέσω του νεφρού οφείλεται κυρίως στην ενεργό απέκκριση στα νεφρικά σωληνάρια μαζί με τη σπειραματική διήθηση. Το ζήτημα στα ούρα για το ανεξήγητο mirabegron εξαρτάται από τη δόση και κυμαίνεται από περίπου 6,0% μετά τη δόση ανά ημέρα 25 mg έως 12,2% μετά την ημερήσια δόση ανά ημέρα 100 mg. Μετά τη δόση των 160 mg 14C-mirabegron για υγιείς εθελοντές, περίπου το 55% της ραδιενεργούς δραστηριότητας ανιχνεύεται στα ούρα και 34% στα κόπρανα.

Το mirabegron δεν μετατρέπεται, αντιπροσωπεύοντας το 45% της ραδιενεργούς δραστηριότητας στα ούρα, δείχνοντας την παρουσία μεταβολιτών. Το Mirabegron δεν μετατρέπεται στην πλειονότητα της ραδιενεργού δραστηριότητας σε περιττώματα.

Ηλικία

CMAX και AUC του mirabegron και χημικών μετασχηματισμών μετά από πολλές δόσεις που επαναλαμβάνονται από προφορικά στον παλαιότερο εθελοντή (≥ 65 ετών) είναι παρόμοια με τους νεότερους εθελοντές (ηλικίας 18-45 ετών).

Sex

Η CMAX και η AUC είναι περίπου 40% έως 50% υψηλότερα από ό, τι στις γυναίκες. Η διαφορά και η AUC από το φύλο οφείλονται στη διαφορά βάρους και βιοδιαθεσιμότητας.

Race

νεφρική βλάβη

Μετά τη χρήση μιας μόνο δόσης 100 mg betmiga σε εθελοντές με ήπια νεφρική λειτουργία (EGFR-MDRD 60 έως 89 ml/min/1,73 m2), η μέση CMAX και AUC του Mirabegron αυξήθηκε κατά 6% και 31% σε σύγκριση με την κανονική λειτουργία των νεφρών. Οι εθελοντές έχουν εξασθενήσει κατά τη μέση νεφρική λειτουργία (EGFR-MDRD 30 έως 59 mL/min/1,73 m2), η CMAX και η AUC αυξήθηκαν κατά 23% και 66% αντίστοιχα. Σε εθελοντές με σοβαρή μειωμένη νεφρική λειτουργία (EGFR-MDRD 15 έως 29 mL/min/1,73 m2), η μέση τιμή CMAX AUC είναι υψηλότερη από 92% και 118%. Το Mirabegron δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταθμού (GFR

νεφρική βλάβη