Celecoxib 200-HV USP medicament pentru osteoartrita, artrita reumatoida (3 blistere x 10 comprimate)

Formă farmaceutică Cutie cu 3 blistere x 10 comprimate
Specificații Celecoxib
Ingredient USP

Ingredient

Informații despre compoziție	Conţinut
Celecoxib	200 mg

Utilizări

Indicație

Medicamentul Celecoxib 200-HV este indicat în următoarele cazuri:

Tratamentul simptomelor osteoartritei (OA) și artritei reumatoide (out).

Tratamentul Phat Nguyen Phat. La concentrația de tratament uman, Celecoxib nu inhibă ciclooxigenază enzima-1 (COX-1). COX-2 este creat pentru a răspunde la agenții inflamatori. Acest lucru duce la sinteza și acumularea de prostanoizi inflamatori, în special prostaglandina E2, care provoacă inflamație, edem și durere.

Celecoxibul are un efect de substanțe antiinflamatorii, analgezice și răcoritoare asupra animalelor datorită prevenirii producerii de Prostanoizi inflamați prin inhibitorii COX-2. În tumora de colon la animale, Celecoxib reduce noua incidență și multiplicarea tumorilor. Studiile In Vivo și EX Vivo arată că Celecoxibul are o afinitate foarte scăzută cu enzima Cox-1. Prin urmare, în doza de tratament, Celecoxib nu acționează asupra prostanoizilor sintetizați prin activarea COX -1, prin urmare, nu afectează procesele fiziologice normale legate de COX -1 în țesuturi, în special în stomac, intestine și trombocite.

Farmacocinetica dinamică

Absorbție: Când este utilizat cu Celecoxib, este ușor de absorbit și atinge concentrația maximă în plasmă după aproximativ 2-3 ore. Biodisponibilitatea orală a capsulelor este de 99% în comparație cu forma mixtă.

Distribuție: raportul dintre coeziune și proteinele plasmatice (acest raport nu depinde de concentrații) este de aproximativ 97% la concentrațiile de tratament plasmatic, iar celecoxibul nu are prioritate în cazul eritrocitelor.

Metabolism: Celecoxib este în principal conversia intermediarilor prin Cytochrom P450 2C9. Trei produse metabolice nu au nici un efect de inhibare a COX-1 sau COX-2 identificate în plasma umană ca fiind cel mai mare alcool, acidul carboxilic corespunzător și forma sa conjugată cu glucuronidul său. Activitatea Cytochrom P450 2C9 scade la persoanele polimorfe genetice și acest lucru duce la o activitate enzimatică.

Eliminare: Eliminarea celecoxibului se datorează în principal metabolizării ficatului, cu mai puțin de 1% din doză excretată prin urină. După utilizarea în mai multe doze, timpul de vânzare este de 8 - 12 ore, iar viteza de eliminare este de aproximativ 500 ml/min.

Înainte de a lua Celecoxib 200-HV USP medicament pentru osteoartrita, artrita reumatoida (3 blistere x 10 comprimate)

Cum se utilizează

bea în timp ce mănânci sau după masă.

Pentru pacienții cu dificultăți în înghițirea capsulelor, este posibil să se pună cantitatea de medicamente din pelete în smoothie-uri de mere, terci, iaurt sau banane zdrobite de băut. În acel moment, întreaga cantitate de medicamente trebuie adăugată la aproximativ o linguriță mică de smoothie de mere, terci, iaurt sau banane zdrobite la temperatura camerei și trebuie să bea imediat cu apă. Cantitatea de medicament amestecată cu suc de mere, terci sau iaurt este stabilă timp de aproximativ 6 ore când este păstrată la frigider (2 ° C - 8 ° C/35 ° F - 45 ° F). Nepastrata la frigider, cantitatea de medicament amestecata cu banane zdrobite trebuie luata imediat.

Dozaj

Adulți:

Tratamentul simptomatic în osteoartrita (OA): recomandările celecoxibului sunt 200 mg o singură dată sau 100 mg x 2 ori/zi.

Tratamentul simptomelor în artrita reumatoidă (AR): recomandările celecoxibului sunt de 100 mg sau de 200 x 2 ori/zi.

Againita (AS): recomandările celecoxibului sunt 200 mg o singură dată sau 100 mg de două ori pe zi. Unii pacienți pot fi mai bine dacă iau o doză totală de 400 mg pe zi. În zilele următoare, doza recomandată este de 200 mg x 2 ori/zi când este necesar. În zilele următoare, doza recomandată este de 200 mg x 2 ori/zi când este necesar.

Persoanele cu metabolizare slabă a CYP2C9: Pacienții care cunosc sau suspectează o metabolizare slabă prin CYP2C9 pe baza unui istoric de experiență cu alte substraturi ale CYP2C9 trebuie să fie precauți când utilizează Celecoxib. Începeți tratamentul cu cea mai mică doză recomandată.

Vârstnici: în general, nu trebuie să ajusteze doza. Cu toate acestea, pentru pacienții vârstnici care cântăresc mai puțin de 50 kg, este recomandabil să începeți tratamentul cu cea mai mică doză recomandată.

Insuficiență hepatică: Nu se ajustează doza pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (grupa A). Utilizați Celecoxib la jumătate din doza recomandată pentru pacienții cu artrită sau care suferă de insuficiență hepatică medie (grupa B).

Insuficiență renală: Nu se ajustează doza pentru pacienții cu insuficiență renală medie și ușoară. Nu există studii la pacienții cu insuficiență renală severă.

Utilizare în asociere cu fluconazol : Celecoxib trebuie utilizat cu jumătate din doza recomandată deoarece fluconazolul este un inhibitor al CYP2C.

Notă: Doza de mai sus este doar pentru referință. Doza specifică depinde de starea și nivelul de progresie a bolii. Pentru o doză adecvată, trebuie să consultați un medic sau un specialist medical.Ce să faceți în caz de supradozaj?

Experiența clinică a supradozajului este limitată. Utilizarea unei doze unice de până la 1200 mg sau doze multiple (de 2 ori/zi) cu o doză totală de 1200 mg la persoanele sănătoase nu prezintă efecte nedorite de semnificație clinică. În caz de suspiciune de supradozaj, trebuie luate măsuri adecvate de sprijin medical. Îngrășământul nu este o măsură eficientă pentru eliminarea medicamentelor, deoarece medicamentul este strâns legat de proteină.

Ce să faci când uiți o doză? Cu toate acestea, dacă se apropie de următoarea doză, săriți peste doza uitată și luați următoarea doză la momentul planificat. Rețineți că nu trebuie utilizat dublu față de doza prescrisă.

Efecte secundare

Când utilizați Celecoxib 200HV USPHARMA 3X10, puteți experimenta efecte nedorite (ADR).

Frecvente, ADR> 1/100

Neurologic: cefalee, insomnie.

Digestive: dureri abdominale, indigestie , diaree, greață, flatulență.

Ochi: conjunctivită.

Corp: durere în piept.

Rar, ADR

Mental: iluzie.

Respiratorie: embolie pulmonară, pneumonie.

hemoragie digestivă: sângerare gastrointestinală.

Hepatită: Hepatită.

Piele: Reacție sensibilă la lumină.

Rinichi: insuficiență renală acută , hipoglicemia sodică.

sistemul reproductiv: tulburări menstruale.

Foarte rar

Sistemul imunitar: reacții anafilactice.

Neurologie: hemoragie cerebrală, meningită sterilă, pierderea gustului, pierderea mirosului.

vascular: inflamație vasculară.

ficat: insuficiență hepatică, focar de hepatită, necroză hepatică, stază biliară, hepatită biliară, icter.

Rinichi: nefrită interstițială, sindrom nefrotic , leziuni minime de glomerulonefrită.

Frecvență necunoscută

Sistemul reproductiv: tulburări de fertilitate ale femeilor.

Când întâmpinați reacții adverse ale medicamentului, este necesar să opriți utilizarea și să anunțați medicul sau să mergeți la cea mai apropiată unitate medicală pentru un tratament în timp util.

Avertizări

Înainte de a utiliza medicamentul, trebuie să citiți cu atenție instrucțiunile și să consultați informațiile de mai jos.

Contraindicat

Celecoxib 200-HV medicament contraindicat în următoarele cazuri:

Pacienții cu antecedente de hipersensibilitate la celecoxib sau la oricare component al medicamentului.

Pacienți cu antecedente de hipersensibilitate la sulfonamidă.

Pacienții cu antecedente de astm bronșic, urticarie sau reacții alergice după ce au luat acid acetilsalicilic (asa [Aspirina]) sau alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv alți inhibitori specifici Cicloxid-2 (COX-2).

Tratamentul durerii în operația de transplant de artere coronare (CABG).

Atenție atunci când utilizați

efect asupra inimii:

tromboză cardiovasculară: medicamentul poate crește riscul de tromboză cardiovasculară, inclusiv infarct miocardic și accident vascular cerebral, care pot duce la deces. Acest risc poate apărea devreme în primele câteva săptămâni de la administrarea medicamentului și poate crește în timp. Riscul de tromboză cardiovasculară se înregistrează în principal la doze mari. Medicii trebuie să evalueze periodic apariția evenimentelor cardiovasculare, chiar dacă pacientul nu are simptome cardiovasculare anterioare. Pacienții trebuie avertizați cu privire la simptomele evenimentelor cardiovasculare grave și trebuie să consulte un medic de îndată ce apar. Pentru a minimiza riscul de incidente adverse, Celecoxib este necesar la cele mai mici doze zilnice pentru a fi eficient în cel mai scurt timp posibil. Două studii clinice majore, controlate, arată o creștere a ratei infarctului miocardic și accidentului vascular cerebral atunci când se utilizează un alt efect selectiv de AINS asupra COX-2 pentru a trata durerea în primele 10-14 zile după operația de transplant de arteră coronariană artificială (CABG). Celecoxib nu este un substitut al acidului acetilsalicilic în prevenirea obstrucției, trombozei cardiovasculare din cauza lipsei funcției trombocitelor. Deoarece Celecoxib nu inhibă colectarea trombocitelor, rezistența trombocitară nu trebuie oprită (de exemplu, acidul acetilsalicilic) în timpul utilizării Celecoxib.

Hipertensiune arterială:

Celecoxib poate declanșa o creștere a hipertensiunii sau poate agrava hipertensiunea inerentă, ambele putând crește riscul de evenimente cardiovasculare. Se recomandă prudență când se utilizează Celecoxib la pacienții cu hipertensiune arterială. Necesitatea monitorizării tensiunii arteriale îndeaproape la începerea tratamentului cu Celecoxib, precum și în timpul tratamentului.

Fiți precaut atunci când utilizați Celecoxib la pacienții care au fost afectați de inimă, edem sau alte afecțiuni se pot agrava din cauza lichidului și edemului, inclusiv la pacienții care iau diuretice sau care prezintă riscul de a reduce volumul sanguin.

Efecte asupra tractului gastrointestinal:

La pacienții care au utilizat Celecoxib au apărut perforații, ulcere sau sângerări gastrointestinale la nivelul tractului gastrointestinal superior și inferior. Pacienții cu risc sunt în mare parte vârstnici, pacienți cu boli cardiovasculare, pacienți care iau aspirină, glucocorticoizi sau alte AINS, pacienți care consumă alcool sau pacienți cu antecedente sau care suferă de boli gastrointestinale progresive, cum ar fi ulcere, sângerări sau inflamații gastro-intestinale. Cele mai multe rapoarte aleatorii privind decesele legate de deces legate de celecoxib apar la vârstnici sau la pacienții cu slăbiciune.

Efecte asupra rinichilor:

Celecoxibul poate fi toxic pentru rinichi. Studiile clinice au arătat că celecoxibul are efecte asupra rinichilor similare celorlalte AINS. Pacienții cu cel mai mare risc de toxicitate renală sunt cei care au afectat funcția renală, insuficiență cardiacă, insuficiență hepatică și vârstnici. Monitorizarea atentă a acestor pacienți atunci când sunt tratați cu Celecoxib. Aveți grijă când începeți tratamentul pentru pacienții cu deshidratare. În primul rând, este necesară rehidratarea pacienților și apoi începerea tratamentului cu Celecoxib. Boală renală progresivă: Necesitatea monitorizării îndeaproape a funcției renale la pacienții cu boală renală progresivă tratată cu Celecoxib.

Reacție anafilactică:

Pe lângă medicamentele AINS în general, reacțiile anafilactice apar la pacienții care utilizează Celecoxib.

Au fost raportate reacții cutanate grave, unele pot duce la deces, inclusiv dermatită descuamată, sindrom Steven-Johnson și necroză epidermică otrăvită, dar foarte rare la utilizarea Celecoxib. Pacienții prezintă adesea un risc ridicat pentru aceste evenimente în stadiile incipiente ale procesului de tratament, majoritatea acestor cazuri apar în principal în prima lună de tratament. Celecoxib trebuie oprit imediat ce apare înroșirea pielii, leziuni ale mucoasei sau orice semne de hipersensibilitate.

Efecte asupra ficatului: Nu există niciun studiu la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (grupa C). Nu utilizați Celecoxib la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Se recomandă prudență când se utilizează Celecoxib la pacienții cu insuficiență hepatică medie-medie (grupa B) și trebuie începută cu o doză egală cu jumătate din doza recomandată (vezi doza și modul de utilizare). La utilizarea Celecoxib au fost raportate foarte puține reacții grave la nivelul ficatului, inclusiv focar de hepatită (unele cazuri care au dus la deces), necroză hepatică și insuficiență hepatică (unele decese sau transplant hepatic). Pacienții cu simptome și/sau semne de insuficiență hepatică sau persoanele cu teste ale funcției hepatice anormale trebuie monitorizați îndeaproape în ceea ce privește semnele de progresie gravă a reacțiilor hepatice în timpul tratamentului cu Celecoxib.

Utilizarea cu anticoagulante orale: utilizarea simultană a AINS cu anticoagulante orale crește riscul de sângerare și trebuie să fie precaută atunci când sunt utilizate. Anticoagulantele orale includ warfarină/cumarină și noi anticoagulante orale (cum ar fi Apixaban, Dabigatran și Rivaroxaban). Au existat raportări privind sângerări grave la pacienții care utilizează simultan Warfarină sau substanțe similare, inclusiv unele decese. Din cauza unui raport privind creșterea timpului de protrombină (INR), anticoagulantul protrombină/anticoagulantele de timp trebuie monitorizați la pacienții care utilizează anticoagulante Warfarină/Cumarină după începerea tratamentului cu Celecoxib sau ajustarea dozei acestor medicamente.

Prezentare generală: Cu efecte antiinflamatorii, Celecoxib poate estompa semnele de diagnostic, cum ar fi simptomele febrei în diagnosticul infecției. Celecoxib utilizarea simultană cu medicamente AINS non-aspirina.

Inhibitor CYP2D6: Celecoxib este un nivel mediu de inhibitor CYP2D6. Pentru medicamentele metabolizate prin CYP2D6, este necesară reducerea dozei acestor medicamente la începutul utilizării cu Celecoxib sau creșterea dozei acestor medicamente la întreruperea utilizării Celecoxibului.

Medicamente care conțin lactoză: Pacienți cu tulburări genetice rare în toleranță la galactoză, deficit de Lactoză Lapp. Sau tulburările de absorbție a glucozei-galactozei nu ar trebui să utilizeze acest medicament.

Capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Nu există niciun studiu privind efectul Celecoxibului asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje, dar pe baza proprietăților farmacologice și a descrierii generale a siguranței medicamentului, pot fi considerate medicamente neinfluente.

Sarcina

Nu există cercetări la femeile însărcinate. Unele studii pe animale au arătat toxicitate asupra reproducerii. Nu există date echivalente despre oameni. Celecoxib, precum și alți inhibitori ai sintezei prostaglandinelor, pot cauza mușchi uterin neputincios și canal aortic precoce, așa că evitați utilizarea Celecoxib în al treilea trimestru de sarcină. Celecoxib trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiile potențiale pentru mamă depășesc riscul potențial pentru făt. Inhibitorii sintezei prostaglandinelor pot provoca dezavantaje femeilor însărcinate. Datele din studiile epidemiologice arată un risc crescut de avort spontan după administrarea de inhibitori sintetici de prostaglandine în primele etape ale sarcinii. La animale, utilizarea inhibitorilor sintetici de prostaglandine crește riscul de avort înainte și după embrion.

Perioada de alăptare

cercetările efectuate la șobolani arată că Celecoxib este excretat în lapte cu concentrații echivalente cu concentrațiile plasmatice. La femeile care alăptează care utilizează Celecoxib, foarte puțini Celecoxib sunt transferați în lapte. Din cauza efectelor nedorite ale Celecoxib asupra copiilor care alăptează, în funcție de beneficiul dorit al medicamentului pentru mamă, ar trebui să ia în considerare întreruperea medicamentului sau oprirea alăptării.

Interacțiunea medicamentoasă

Celecoxib se metabolizează în principal prin Cytocrom P450 (CYP) 2C9 în ficat. Se recomandă prudență atunci când se utilizează Celecoxib la pacienții care au sau care au suspectat un metabolism slab prin CYP2C9 pe baza antecedentelor cu alte substraturi ale CYP2C9, deoarece acești pacienți pot avea concentrația plasmatică de Celecoxib anormal de mare din cauza clearance-ului metabolic redus. Ar trebui să începeți tratamentul cu doza egală cu cea mai mică doză recomandată.

Concomitent Celecoxib cu inhibitori ai CYP2C9 crește concentrația de celecoxib în plasmă. Prin urmare, celecoxibul trebuie redus atunci când este utilizat concomitent cu inhibitori ai CYP2C9.

Concomitent Celecoxib cu substanțe de inducție a CYP2C9, cum ar fi rifampicina, carbamazepină și barbiturice, reduce concentrația plasmatică de celecoxib. Prin urmare, este necesară creșterea dozei de Celecoxib atunci când este utilizat concomitent cu inducerea CYP2C9.

Cercetările clinice de farmacocinetică și studiile in vitro arată că, deși Celecoxib nu este un substrat, inhibitorii CYP2D6. Prin urmare, pot exista interacțiuni in vivo cu medicamentele metabolizate de CYP2D6.

Litiu: La obiectele sănătoase, concentrațiile plasmatice de litiu cresc cu aproximativ 17% atunci când sunt utilizate simultan cu litiu și celecoxib. Trebuie să monitorizați îndeaproape pacienții tratați cu litiu atunci când începeți sau întrerupeți utilizarea simultană cu Celecoxib.

Aspirina : Celecoxibul nu afectează efectul antiplachetar al aspirinei în doză mică. Deoarece nu există efect plachetar, Celecoxib nu este o alternativă la aspirina în tratamentul bolilor cardiovasculare.

Medicamentele anti-presiune includ inhibitorii de transfer al angiotensinei (IECA) și antagoniştii angiotensinei II (cunoscuți sub numele de angiotensină, ARB), diureticele și blocantele receptorilor beta: inhibitorii de prostaglandine sau inhibitorii hipertensiunii/enzimei (IECA) sau/ sau/ Medicamente cu angiotensină Blocanți ai receptorilor beta. Trebuie remarcate aceste interacțiuni atunci când se utilizează simultan Celecoxib și inhibitorii ECA angiotensinei ANGOTENSINĂ IEC și/sau antagoniștii angiotensinei II, diureticele și blocanții receptorilor beta.

La pacienții vârstnici, persoanele cu lichide reduse (inclusiv diuretice) sau leziuni renale, utilizarea concomitentă de AINS, inclusiv inhibitori de COX-2, cu angiotensină (IECA), antagoniști ai angiotensinei II sau diuretice care pot duce la afectarea funcției renale, inclusiv insuficiență renală acută. Aceste efecte pot fi adesea recuperate. Prin urmare, este necesar să fiți precauți atunci când utilizați Celecoxib cu aceste medicamente în același timp. Pacienții trebuie să fie compensați suficient și să monitorizeze funcția rinichilor atunci când încep un regim de utilizare combinată, precum și un control periodic.

Rezultatele cercetării Lisinopril: Într-un studiu clinic de 28 de zile la pacienți în stadiul I și II cu control Lisinopril, utilizarea Celecoxib 200 mg x 2 ori/zi nu provoacă hipertensiune arterială sistolica și diastolică în comparație cu locul utilizării placebo în procesul de control al tensiunii arteriale 24 de ore. În grupul de pacienți care utilizează simultan cu Celecoxib 200 mg de două ori pe zi, 48% dintre pacienți nu răspund la Lisinopril la ultimul vizitator (adică tensiunea arterială diastolică mai mare de 90 mmHg sau centrul centrului școlii crește cu peste 10% față de ora inițială), pentru grupul placebo acest număr este de 27%. Această diferență este semnificativă din punct de vedere statistic.

ciclosporină : Deoarece AINS acționează asupra prostaglandinei renale, aceste medicamente pot crește riscul de ciclosporină.

fluconazol și ketoconazol: utilizați simultan fluconazol în doză de 200 mg, 1 dată/zi, dublu față de concentrația plasmatică a metabolizării celei, datorită efectului de inhibare a fluconazolului în metabolizarea fluconazolului. Celecoxib CYP P450 2C9. Celecoxib trebuie inițiat cu doza din doza recomandată la pacienții care iau medicamente care inhibă CYP2C9 ca fluconazol. Ketoconazolul, un inhibitor al CYP3A4, nu are inhibitori semnificativi ai metabolismului celecoxibului.

dextrometorfan și metoprolol: utilizarea simultană a Celecoxib 200 mg de două ori pe zi crește de 2,6 ori și de 1,5 ori concentrația plasmatică de dextrometorfan și metoprolol (substraturi ale CYP2D6). Acest lucru se datorează faptului că celecoxib inhibă metabolismul substraturilor CYP2D6. Prin urmare, este necesar să se reducă doza de medicamente ca substrat al CYP2D6 atunci când se începe utilizarea simultană a celecoxibului și trebuie să se crească doza acestor medicamente atunci când se întrerupe utilizarea celecoxibului.

Diuretice: Studiile clinice arată că la unii pacienți, AINS pot reduce efectul de creștere a consumului de sodiu prin urină a furosemidului și a prostazidului. Metotrexat : Nu există o farmacocinetică clinică și farmacocinetică importantă între Celecoxib și Metotrexat în cercetarea clinică între aceste două medicamente.

Contraceptive orale: Într-un studiu interactiv, Celecoxib nu are un efect clinic clar cu farmacocinetica pilulelor contraceptive orale (1 mg norethind ethinil 35 mg estraron ethin.

Alte medicamente: nu există rapoarte clinice interactive între Celecoxib și antiacide (aluminiu și magneziu), Omeprazol, Glibenclamid (Glybid), Fenitoină sau Tolbutamid.

Depozitare

Depozitați medicamentul într-un loc uscat, aerisit, la temperaturi sub 30 ° C, evitând lumina.

Alte medicamente

Declinare de responsabilitate

S-au depus toate eforturile pentru a se asigura că informațiile furnizate de Drugslib.com sunt exacte, actualizate -data și completă, dar nu se face nicio garanție în acest sens. Informațiile despre medicamente conținute aici pot fi sensibile la timp. Informațiile Drugslib.com au fost compilate pentru a fi utilizate de către practicienii din domeniul sănătății și consumatorii din Statele Unite și, prin urmare, Drugslib.com nu garantează că utilizările în afara Statelor Unite sunt adecvate, cu excepția cazului în care se indică altfel. Informațiile despre medicamente de la Drugslib.com nu susțin medicamente, nu diagnostichează pacienții și nu recomandă terapie. Informațiile despre medicamente de la Drugslib.com sunt o resursă informațională concepută pentru a ajuta practicienii autorizați din domeniul sănătății în îngrijirea pacienților lor și/sau pentru a servi consumatorilor care văd acest serviciu ca un supliment și nu un substitut pentru expertiza, abilitățile, cunoștințele și raționamentul asistenței medicale. practicieni.

Lipsa unui avertisment pentru un anumit medicament sau combinație de medicamente nu trebuie în niciun fel interpretată ca indicând faptul că medicamentul sau combinația de medicamente este sigură, eficientă sau adecvată pentru un anumit pacient. Drugslib.com nu își asumă nicio responsabilitate pentru niciun aspect al asistenței medicale administrat cu ajutorul informațiilor furnizate de Drugslib.com. Informațiile conținute aici nu sunt destinate să acopere toate utilizările posibile, instrucțiunile, precauțiile, avertismentele, interacțiunile medicamentoase, reacțiile alergice sau efectele adverse. Dacă aveți întrebări despre medicamentele pe care le luați, consultați medicul, asistenta sau farmacistul.