سيوزايم 200 ملغ ثيراجين إيتكس لعلاج هشاشة العظام والتهاب المفاصل الروماتويدي (3 بثور × 10 أقراص)

التأثيرات الدوائية: مضادات الالتهاب غير الستيرويدية

رمز ATC: M01AH01

السيليكوكسيب هو دواء مضاد للالتهاب غير ستيرويدي، يثبط انتقائيًا لإنزيمات الأكسدة الحلقية 2 (COX-2)، وله تأثيرات مضادة للالتهابات ومسكن وخافض للحمى.

تعود آلية عمل السيليكوكسيب إلى تثبيط تخليق البروستاجلاندين، وذلك بشكل رئيسي من خلال تثبيط إنزيم الأكسدة الحلقية -2 (COX-2)، مما يؤدي إلى تقليل تكوين سلائف البروستاجلاندين. على عكس معظم مضادات الالتهاب غير الستيرويدية من قبل، لا يثبط سيليكوكسيب إنزيم سيكلو أوكسجيناز-T (COX-1) بتركيزات المعالجة البشرية.

إن COX-I هو إنزيم هيكلي موجود في جميع كريات الدم البيضاء الكبيرة والصفائح الدموية تقريبًا. يشارك Cox-1 في تجلط الدم (مثل نقص الصفيحات لوقف التدريب) للحفاظ على السياج المخاطي الوقائي للمعدة ووظائف الكلى (مثل الحفاظ على تروية الكلى).

نظرًا لعدم تثبيط السيليكوكسيب COX-1، فمن غير المرجح أن يسبب السيليكوكسيب آثارًا جانبية (على سبيل المثال، للصفائح الدموية في الغشاء المخاطي للمعدة)، ولكنه يمكن أن يسبب آثارًا جانبية على الكلى مشابهة للأدوية غير الانتقائية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية.

حركية الدواء

الامتصاص

يتم امتصاص السيليكوكسيب بسرعة من خلال الجهاز الهضمي.

يصل تركيز الدواء إلى حالة مستقرة في البلازما خلال 5 أيام، ولا يحدث تراكم. في كبار السن الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا، زاد تركيز الذروة في البلازما والمساحة تحت المنحنى بنسبة 40 و50٪ على التوالي، مقارنة بالشباب؛ المساحة تحت المنحني للسيليكوكسيب في الحالة المستقرة تزيد بنسبة 40 أو 180% لدى الأشخاص المصابين بفشل الكبد الخفيف أو المتوسط، كما تنخفض بنسبة 40% في حالات الفشل الكلوي المزمن (سرعة الترشيح الكبيبي 35 - 60 مل/دقيقة) مقارنة بالأشخاص الأصحاء.

التوزيع

فولت التوزيع عند تركيز معالجة البلازما، يرتبط 97% من السيليكوكسيب ببروتينات البلازما.

التمثيل الغذائي

يتم استقلاب السيليكوكسيب في الكبد إلى مستقلبات غير نشطة بواسطة الإنزيم CYP4502C9.

القضاء

نصف العمر الذي يخرج فيه السيليكوكسيب من البلازما بعد الشرب هو 11 ساعة، ومعامل التصفية في البلازما حوالي 500 مل/دقيقة. ويستمر نصف عمر الدواء عند الأشخاص الذين يعانون من الفشل الكلوي أو فشل الكبد.

يزيل السيليكوكسيب حوالي 27% في البول و 57% في البراز، ويتم طرح أقل من 3% من الجرعات دون تغيير.

الحذر عند الاستخدام

تأثيرات على القلب

تجلط الدم القلبي الوعائي: مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs)، غير الأسبرين، استخدام السكر النظامي، قد تزيد من خطر تجلط القلب والأوعية الدموية، بما في ذلك احتشاء عضلة القلب والسكتة الدماغية، والتي يمكن أن تؤدي إلى الوفاة. يمكن أن يظهر هذا الخطر مبكرًا في الأسابيع القليلة الأولى من تناول الدواء ويمكن أن يزداد بمرور الوقت. يتم تسجيل خطر تجلط الدم القلبي الوعائي بشكل رئيسي عند الجرعات العالية.

يحتاج الأطباء إلى إجراء تقييم دوري لظهور الأحداث القلبية الوعائية، حتى لو لم يكن لدى المريض أي أعراض سابقة للقلب والأوعية الدموية. يجب تحذير المرضى من أعراض الأحداث القلبية الوعائية الخطيرة ويحتاجون إلى زيارة الطبيب بمجرد ظهورها. لتقليل مخاطر الأحداث الضائرة، هناك حاجة إلى السيليكوكسيب بأقل جرعات يومية في أقصر وقت ممكن، تجربتان سريريتان كبيرتان، يتم التحكم فيهما عن طريق تأثير مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الانتقائية على COX-2 آخر في أول 10-14 يومًا من العلاج المؤلم بعد جراحة زرع الشريان التاجي الاصطناعي (CABG)، هناك زيادة في معدل النوبات القلبية والسكتات الدماغية. لا يعد السيليكوكسيب بديلاً لحمض أسيتيل الساليسيليك في الوقاية من انسداد أمراض القلب والأوعية الدموية بسبب نقص وظيفة الصفائح الدموية. نظرًا لأن السيليكوكسيب لا يمنع تراكم الصفائح الدموية، فلا ينبغي إيقاف مقاومة الصفائح الدموية (مثل حمض أسيتيل الساليسيليك).

ارتفاع ضغط الدم: مثل جميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، يمكن أن يسبب السيليكوكسيب ارتفاع ضغط الدم أو يجعل ارتفاع ضغط الدم أسوأ، ويمكن أن يؤدي كلا هذين العاملين إلى زيادة أحداث القلب والأوعية الدموية. يجب توخي الحذر عند استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، بما في ذلك السيليكوكسيب في مرضى ارتفاع ضغط الدم. يجب مراقبة ضغط الدم عن كثب عند بدء العلاج باستخدام سيليكوكسيب وكذلك أثناء العلاج.

الاستسقاء والوذمة: مثل الأدوية المثبطة لتخليق البروستاجلاندين، يتم تسجيل الوذمة والسوائل في جزء من المريض الذي يستخدم السيليكوكسيب. لذلك، من الضروري مراقبة المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني أو ارتفاع ضغط الدم عن كثب. يجب استخدام السيليكوكسيب بحذر عند المرضى الذين تضرروا بسبب القلب أو الوذمة أو الحالات التي من المرجح أن تصبح أكثر خطورة بسبب ركود السوائل والوذمة بما في ذلك أولئك الذين يستخدمون مدرات البول، أو لديهم خطر انخفاض حجم الدم.

التأثيرات على الجهاز الهضمي: تحدث تقرحات أو نزيف في الجهاز الهضمي العلوي والسفلي عند المرضى الذين يستخدمون سيليكوكسيب. يشمل المرضى الأكثر عرضة لخطر الإصابة بمضاعفات الجهاز الهضمي من هذا النوع عند تناول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية: كبار السن، والمرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية، والمرضى الذين يتناولون الأسبرين أو الجلايكورتيكويدات أو مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى، والمرضى الذين يستخدمون المشروبات الكحولية أو المرضى الذين لديهم تاريخ من أمراض الجهاز الهضمي التقدمية أو يعانون منها مثل القرحة أو النزيف أو التهاب الجهاز الهضمي.

معظم التقارير العشوائية عن الوفيات الناجمة عن الجهاز الهضمي المرتبطة بالسيليكوكسيب تكون في المرضى الضعفاء جسديًا أو كبار السن.

التأثير على الكلى: مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بما في ذلك السيليكوكسيب قد تكون سامة للكلى. أظهرت التجارب السريرية مع السيليكوكسيب نفس التأثيرات كما هو الحال مع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى مقارنة. المرضى الذين لديهم أعلى خطر لتسمم الكلى هم أولئك الذين يعانون من ضعف وظائف الكلى وفشل القلب وفشل الكبد وكبار السن. يجب مراقبة هؤلاء المرضى بعناية عند علاجهم باستخدام سيليكوكسيب.

كن حذرًا عند البدء في علاج المرضى الذين يعانون من الجفاف. يجب أولاً إعادة ترطيب المرضى ثم البدء في العلاج باستخدام السيليكوكسيب.

مرض الكلى التدريجي: هناك حاجة إلى مراقبة وظائف الكلى عن كثب لدى المرضى الذين يعانون من مرض الكلى التدريجي باستخدام السيليكوكسيب.

رد فعل تحسسي: كما هو الحال مع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بشكل عام، حدثت تفاعلات تحسسية لدى المرضى الذين يستخدمون السيليكوكسيب.

تفاعلات جلدية خطيرة: تم الإبلاغ عن تفاعلات جلدية خطيرة، بعضها يؤدي إلى الوفاة، بما في ذلك التهاب الجلد المتقشر، ومتلازمة ستيفن جونسون، ونخر البشرة التسممي، ولكنها نادرة جدًا عند استخدام السيليكوكسيب.

غالبًا ما يكون المرضى أكثر عرضة لهذه الأحداث في المراحل الأولى من عملية العلاج، والتي تحدث بشكل رئيسي في الشهر الأول من تناول الدواء. يجب إيقاف السيليكوكسيب بمجرد ظهور احمرار في الجلد، أو تلف في الغشاء المخاطي، أو ظهور أي علامات فرط حساسية.

التأثيرات على الكبد: لا توجد دراسة على المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي حاد (C-Pough C). لا يستخدم السيليكوكسيب في المرضى الذين يعانون من فشل الكبد الحاد. يجب استخدام السيليكوكسيب بحذر عند مرضى الفشل الكبدي متوسط ​​الحجم (درجة B-Pul)، ويجب البدء بنصف الجرعة الموصى بها.

تم الإبلاغ عن تأثيرات غير مرغوب فيها نادرة في الكبد، بما في ذلك التهاب الكبد (بعض الوفيات)، نخر الكبد وفشل الكبد (بعض الوفيات أو زرع الكبد) إلى سيليكوكسيب.

يحتاج المرضى الذين يعانون من أعراض و/أو علامات فشل الكبد أو الأشخاص الذين يعانون من اختبارات وظائف الكبد غير الطبيعية إلى المراقبة عن كثب بحثًا عن علامات تطور تفاعل الكبد الأكثر شدة أثناء العلاج باستخدام سيليكوكسيب.

التركيز مع مضادات التخثر الفموية: الاستخدام المتزامن لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية مع الفم. تزيد مضادات التخثر من خطر النزيف ويجب استخدامها بحذر. تشمل مضادات التخثر الفموية الوارفارين/الكومارين والجيل الجديد من مضادات التخثر الفموية (مثل أبيكسابان ودابيجاتران وريفاروكسابان).

وردت تقارير عن حالات نزيف خطيرة لدى المرضى الذين يستخدمون الوارفارين أو مواد مماثلة بشكل متزامن، بما في ذلك بعض الوفيات. نظرًا لتقرير عن زيادة وقت البروثرومبين (INR)، يجب مراقبة تأثيرات مضادات التخثر/INR لدى المرضى الذين يتناولون مضادات التخثر الوارفارين/الكومارين أو الجرعة بعد بدء العلاج بالسيليكوكسيب (انظر تفاعل الدواء).

نظرة عامة: مع تأثير السيليكوكسيب في تقليل الالتهاب، يمكن أن يؤدي إلى تلاشي العلامات التشخيصية، مثل أعراض الحمى في تشخيص العدوى.

يجب تجنب الاستخدام المتزامن للسيليكوكسيب مع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية غير الأسبرين.

مثبطات CYP2D6: يُظهر السيليكوكسيب القدرة على تثبيط CYP2D6 بمستوى متوسط. بالنسبة للأدوية التي يتم استقلابها بواسطة CYP2D6، قد يكون من الضروري تقليل الجرعة خلال فترة بدء تناول السيليكوكسيب أو زيادة الجرعة عند التوقف عن تناول السيليكوكسيب.

ضعف التمثيل الغذائي عن طريق CYP2C9:

يجب على المرضى الذين عرفوا أو اشتبهوا في سوء التمثيل الغذائي عبر CYP2C9 بناءً على تاريخ/تجربة مع ركائز أخرى من CYP2C9 توخي الحذر عند استخدام Celecoxib.

يحتوي الدواء على اللاكتوز. يجب على المرضى الذين يعانون من مشاكل وراثية نادرة مثل عدم تحمل الجالاكتوز أو نقص اللاكتاز أو سوء وضع الجلوكوز والجلاكتوز عدم تناول هذا الدواء.

القدرة على القيادة وتشغيل الآلات

يمكن أن يسبب الدواء ردود فعل سلبية مثل الأرق والدوخة والصداع، لذا يجب الحذر عند المشاركة في القيادة وتشغيل الآلات.

النساء الحوامل والمرضعات

الحمل

لا توجد أبحاث على النساء الحوامل. أظهرت بعض الدراسات على الحيوانات سمية على التكاثر. لا توجد بيانات معادلة عن البشر.

يمكن أن يتسبب السيليكوكسيب، بالإضافة إلى مثبطات تخليق البروستاجلاندين الأخرى، في ضعف عضلة الرحم ونشوء القناة الأبهرية المبكرة، ويجب عدم استخدام السيليكوكسيب في الأشهر الثلاثة الأخيرة من الحمل.

يجب استخدام السيليكوكسيب فقط أثناء الحمل إذا كانت الفائدة قد تعود على الأم وتشكل خطرًا محتملاً على الجنين. يمكن أن تسبب مثبطات تخليق البروستاجلاندين أضرارًا على النساء الحوامل. تظهر البيانات المستمدة من الدراسات الوبائية زيادة خطر الإجهاض التلقائي بعد استخدام مثبطات تخليق البروستاجلاندين في المراحل المبكرة من الحمل. إن استخدام أدوية تخليق البروستاجلاندين على الحيوانات يظهر أن خطر الإجهاض يزداد في المرحلة التي تسبق عش الجنين وبعده.

فترة الرضاعة الطبيعية

أظهرت أبحاث الفئران أن السيليكوكسيب يُفرز في الحليب بتركيزات تعادل تركيزات البلازما. عند النساء المرضعات اللاتي يستخدمن السيليكوكسيب، يظهر عدد قليل جدًا من السيليكوكسيب في الحليب. لأنه قد يكون لعقار السيليكوكسيب التأثير غير المرغوب فيه على الأطفال الذين يرضعون، وبناءً على فوائد الدواء مع الأم يجب التفكير في إيقاف الدواء أو التوقف عن الرضاعة الطبيعية.

التأثيرات على الخصوبة

بناءً على آلية العمل، فإن استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، بما في ذلك السيليكوكسيب، يمكن أن يؤخر أو يمنع الإباضة، وقد يتم التعافي من العقم لدى بعض النساء.

تحتاج النساء اللاتي يعانين من صعوبة في الحمل أو اللاتي يعالجن العقم إلى التفكير في إيقاف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، بما في ذلك السيليكوكسيب.

تفاعل الأدوية

المركزة مع مضادات التخثر الفموية: الاستخدام المتزامن لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية مع مضادات التخثر الفموية يزيد من خطر النزيف ويجب استخدامه بحذر.

تشمل مضادات التخثر الفموية الوارفارين/الكومارين والجيل الجديد من مضادات التخثر الفموية (مثل أبيكسابان ودابيجاتران وريفاروكسابان). كانت هناك تقارير عن نزيف خطير في المرضى الذين يستخدمون في وقت واحد مع الوارفارين أو مواد مماثلة، بما في ذلك بعض الوفيات.

بسبب تقرير عن زيادة وقت البروثرومبين (INR)، يجب مراقبة تأثيرات مضادات التخثر / INR في المرضى الذين يتناولون مضادات التخثر الوارفارين / الكومارين أو تعديل الجرعة بعد بدء علاج السيليكوكسيب.

تشتمل الأدوية المضادة للضغط على مثبطات نقل الأنجيوتنسين (ACEI)، والمقاومة لمستقبلات الأنجيوتنسين II (ARB)، ومدرات البول، وحاصرات بيتا: يمكن لمثبطات البروستاجلاندين أن تقلل من تأثيرات الأدوية المضادة لارتفاع ضغط الدم بما في ذلك Acei و/أو ARB، ومدرات البول وحاصرات بيتا. تجدر الإشارة إلى هذا التفاعل عند استخدام Celecoxib في وقت واحد مع Acei و/أو ARB ومدرات البول وحاصرات بيتا.

بالنسبة لكبار السن، ينخفض ​​حجم الدورة الدموية (بما في ذلك المرضى الذين يتناولون مدرات البول) أو تلف وظائف الكلى. يمكن أن يؤدي الجمع بين مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، بما في ذلك مثبطات COX 2، مع مثبطات نقل الأنجيوتنسين، والأدوية المضادة للأنجيوتنسين II أو مدرات البول إلى تلف وظائف الكلى، بما في ذلك القصور الكلوي الحاد.

وعادة ما يتم استرداد هذا التأثير. لذلك، يجب الحذر عند استخدام هذه الأدوية في نفس الوقت. من الضروري أن يشرب المرضى كمية كافية من الماء السريري، ويجب مراقبة وتقييم وظائف الكلى عند بدء العلاج المشترك والدوري لاحقًا.

السيكلوسبورين والتاكروليموس: بسبب تأثيرها على البروستاجلاندين الكلوي، قد تزيد مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية من خطر تسمم الكلى الناجم عن السيكلوسبورين والتاكروليموس.

الأسبرين: لا يؤثر السيليكوكسيب على مقاومة الصفائح الدموية للأسبرين بجرعة منخفضة. بسبب عدم وجود آثار على الصفائح الدموية، لا يعتبر السيليكوكسيب بديلاً للأسبرين في علاج أمراض القلب والأوعية الدموية.

مثبطات CYP2C9: يتم تحويل السيليكوكسيب بشكل رئيسي من خلال Cytocrom P450 (CYP) 29 في الكبد. يجب توخي الحذر عند استخدام Celecoxib في المرضى الذين لديهم معلومات استقلابية أو يشتبه في حدوثها بسبب سوء التمثيل الغذائي بناءً على تاريخ مرضي مع ركائز أخرى من CYP2C9 لأن تركيز الأدوية في البلازما قد يكون غير طبيعي بسبب انخفاض التصفية الأيضية. فكر في تطبيق أقل جرعة من النسبة الموصى بها.

مثبطات CYP2D6: الحرائك الدوائية الديناميكية والأبحاث المخبرية تظهر أنه على الرغم من أن السيليكوكسيب ليس ركيزة، إلا أنه له تأثير مثبط CYP2D6. ولذلك، قد يكون هناك تفاعل في الجسم الحي بين السيليكوكسيب والأدوية التي يتم استقلابها بواسطة CYP2D6.

الميثوتريكسات: لا توجد ملاحظات هامة حول التفاعلات الدوائية والتفاعلات السريرية في الأبحاث السريرية بين السيليكوكسيب والميثوتريكسات.

الليثيوم: في الأجسام السليمة يرتفع تركيز الليثيوم في البلازما بحوالي 17% عند استخدامه في نفس الوقت مع الليثيوم والسيليكوكسيب. مراقبة المرضى الذين يتم علاجهم بالليثيوم باستخدام السيليكوكسيب أو التوقف عن استخدام السيليكوكسيب عن كثب.

موانع الحمل الفموية: في دراسة تفاعلية، لم يكن للسيليكوكسيب تأثير سريري واضح على الحرائك الدوائية لحبوب منع الحمل الفموية (1 ملجم نوريثيندرون/0.035 ملجم إيثينيل استراديول).

جليبينكلاميد/توبوتاميد: لا يؤثر السيليكوكسيب على الحرائك الدوائية للتولبوتاميد (ركيزة CYP2C9)، أو جليبينكلاميد سريريًا.

فلوكونازول: يستخدم الفلوكونازول في نفس الوقت بجرعة 200 مجم × 1 مرة في اليوم لمضاعفة تركيز السيليكوكسيب في البلازما. ترجع هذه الزيادة إلى تثبيط استقلاب السيليكوكسيب عبر CYP P450 209 بواسطة الفلوكونازول. يجب استخدام السيليكوكسيب بنصف الجرعة الموصى بها في المرضى الذين يستخدمون الفلوكونازول، وهو مثبط CYP2C9.

الكيتوكونازول ومضادات الحموضة: الكيتوكونازول أو مضادات الحموضة لا يؤثر على الحرائك الدوائية للسيليكوكسيب.

ديكستروميثورفان وميتوبرولول: استخدم سيليكوكسيب 200 ملغ مرتين في اليوم في نفس الوقت، مما يؤدي إلى زيادة تركيز الدكستروميتورفان والميتوبرولول 2.6 مرة و1.5 مرة في البلازما (ركيزة CYP2D6). ترجع هذه الزيادة إلى تثبيط السيليكوكسيب في استقلاب الركيزة CYP2D6 عبر CYP2D6. لذلك، قد يكون من الضروري تقليل جرعة الأدوية التي تكون ركيزة GP206 عند البدء بالمال المنحني أو زيادة المال عند العلاج الأفقي بالسيليكوكسيب.

مدرات البول: أظهرت الدراسات السريرية أنه لدى بعض المرضى، يمكن لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية أن تقلل من تأثير زيادة عادم الصوديوم عن طريق البول من فوروسيميد وثيازيد عن طريق تثبيط تخليق البروستاجلاندين.