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Effets pharmacologiques : médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens

Code ATC : M01AH01

Le célécoxib est un anti-inflammatoire non stéroïdien, inhibant sélectivement la cyclooxygénase-2 (COX-2), a des effets anti-inflammatoires, analgésiques et anti-fièvre.

Le mécanisme d'action du célécoxib est dû à l'inhibition de la synthèse des prostaglandines, principalement par l'inhibition de l'isoenzyme cyclooxygénase-2 (COX-2), ce qui entraîne une réduction de la formation de précurseurs de prostaglandines. Contrairement à la plupart des anti-inflammatoires non stéroïdiens antérieurs, le célécoxib n'inhibe pas l'isenzyme cyclo-oxygénase-T (COX-1) aux concentrations utilisées chez l'humain.

La COX-I est une enzyme structurelle présente dans presque tous les leucocytes de grande taille et plaquettaires. Cox-1 participe à la thrombose (comme la thrombocytopénie pour arrêter l'entraînement) pour maintenir la barrière muqueuse protectrice de l'estomac et la fonction rénale (comme le maintien de la perfusion rénale).

Comme il n'inhibe pas la COX-1, le célécoxib est moins susceptible de provoquer des effets secondaires (par exemple, sur les plaquettes de la muqueuse gastrique), mais peut provoquer des effets secondaires rénaux similaires à ceux des anti-inflammatoires non sélectifs non stéroïdiens.

Pharmacocinétique

absorption

Le célécoxib est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal.

Prenez le célécoxib avec des aliments riches en graisses qui ralentissent le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale par rapport à une consommation en cas de faim d'environ 1 à 2 heures et augmentent de 10 à 20 % l'aire sous la courbe (ASC). Le célécoxib peut être utilisé simultanément avec de la nourriture sans prêter attention à l'heure des repas. La concentration plasmatique du médicament est généralement de 3 heures après la prise d'une dose unique de 200 mg en cas de faim, et la moyenne est de 705 ng/ml.

La concentration du médicament à l'état stable dans le plasma est atteinte en 5 jours, il n'y a pas d'accumulation. Chez les personnes âgées de plus de 65 ans, la concentration plasmatique maximale et l'ASC ont augmenté respectivement de 40 et 50 % par rapport aux personnes jeunes ; L'ASC du célécoxib à l'état stable augmente de 40 ou 180 % chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique légère ou moyenne correspondante, et diminue de 40 % l'insuffisance rénale chronique (vitesse de filtration glomérulaire de 35 à 60 ml/min) par rapport aux personnes normales.

Distribution

Le volt de distribution À la concentration plasmatique du traitement, 97 % du célécoxib est attaché aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

Le célécoxib est métabolisé dans le foie en métabolites non actifs par l'isenzyme CYP4502C9.

Élimination

La moitié de la vie élimine le plasma du célécoxib après avoir bu 11 heures, et le coefficient de clairance dans le plasma est d'environ 500 ml/minute. La demi-vie du médicament est valable pour les personnes souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique.

Le célécoxib élimine environ 27 % dans l'urine et 57 % dans les selles, moins de 3 % des doses sont éliminées sous forme inchangée.

Prudence lors de l'utilisation

Effets cardiaques

thrombose cardiovasculaire : les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), autres que l'aspirine, utilisent du sucre systémique, peuvent augmenter le risque de thrombose cardiovasculaire, notamment d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire cérébral, pouvant entraîner la mort. Ce risque peut apparaître dès les premières semaines de prise du médicament et peut augmenter avec le temps. Le risque de thrombose cardiovasculaire est enregistré principalement à fortes doses.

Les médecins doivent évaluer périodiquement l'apparition d'événements cardiovasculaires, même si le patient ne présente aucun symptôme cardiovasculaire antérieur. Les patients doivent être avertis des symptômes d'événements cardiovasculaires graves et doivent consulter un médecin dès leur apparition. Pour minimiser le risque d'événements indésirables, le célécoxib est nécessaire aux doses quotidiennes les plus faibles dans les plus brefs délais. Deux grands essais cliniques, contrôlés par un effet sélectif des AINS sur une autre COX-2 au cours des 10 à 14 premiers jours de traitement douloureux après une greffe d'artère coronaire artificielle (PAC), ont montré une augmentation du taux de crises cardiaques et d'accidents vasculaires cérébraux. Le célécoxib est pas une alternative à l’acide acétylsalicylique pour prévenir le blocage des maladies cardiovasculaires dû au manque de fonction plaquettaire. Étant donné que le célécoxib n'inhibe pas l'agrégation plaquettaire, la résistance plaquettaire ne doit pas être arrêtée (comme l'acide acétylsalicylique).

Hypertension : comme tous les AINS, le célécoxib peut déclencher l'hypertension ou l'aggraver, ces deux facteurs pouvant augmenter les événements cardiovasculaires. Il convient d'être prudent lors de l'utilisation d'AINS, y compris le célécoxib, chez les patients hypertendus. Il est nécessaire de surveiller étroitement la tension artérielle au début du traitement par le célécoxib ainsi que pendant le traitement.

Examen et œdème : comme les médicaments qui inhibent la synthèse des prostaglandines, l'œdème et les liquides sont enregistrés chez une partie du patient utilisant le célécoxib. Il est donc nécessaire de surveiller de près les patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive ou d’hypertension. Le célécoxib doit être utilisé avec prudence chez les patients qui ont subi des lésions cardiaques, un œdème ou des affections susceptibles de s'aggraver en raison d'une stase liquidienne et d'un œdème, y compris ceux qui utilisent des diurétiques, ou qui présentent un risque de réduction du volume sanguin.

Effets sur le tractus gastro-intestinal : des ulcères ou des saignements surviennent au niveau du tractus gastro-intestinal supérieur et inférieur chez les patients utilisant le célécoxib. Les patients présentant le risque le plus élevé de complications gastro-intestinales de ce type lors de la prise d'AINS comprennent : Les personnes âgées, les patients souffrant de maladies cardiovasculaires, les patients prenant de l'aspirine, des glucocorticoïdes ou d'autres AINS, les patients consommant des boissons alcoolisées ou les patients ayant des antécédents ou souffrant de maladies gastro-intestinales évolutives telles que des ulcères, des saignements ou une inflammation gastro-intestinale. reins : les AINS, y compris le célécoxib, peuvent être toxiques pour les reins. Les essais cliniques avec le célécoxib ont montré les mêmes effets qu'avec d'autres AINS comparés. Les patients présentant le risque le plus élevé de toxicité rénale sont ceux qui présentent une insuffisance rénale, une insuffisance cardiaque, une insuffisance hépatique et les personnes âgées. Il est nécessaire de surveiller attentivement ces patients lorsqu'ils sont traités par le célécoxib.

Soyez prudent lorsque vous commencez à traiter des patients souffrant de déshydratation. Il faut d'abord réhydrater les patients, puis commencer le traitement par Celecoxib.

Insuffisance rénale évolutive : nécessité de surveiller étroitement la fonction rénale chez les patients atteints d'insuffisance rénale évolutive utilisant le célécoxib.

Réaction anaphylactique : comme avec les AINS en général, des réactions anaphylactiques sont survenues chez les patients utilisant le célécoxib.

Réactions cutanées graves : des réactions cutanées graves, certaines entraînant la mort, notamment une dermatite desquamée, le syndrome de Steven-Johnson et une nécrose épidermique empoisonnée, ont été rapportées, mais très rares lors de l'utilisation du célécoxib.

Les patients courent souvent un risque élevé de subir ces événements dans les premiers stades du processus de traitement, qui surviennent principalement au cours du premier mois de prise du médicament. Le célécoxib doit être arrêté dès l'apparition d'une rougeur cutanée, d'une lésion des muqueuses ou de tout signe d'hypersensibilité.

Les effets sur le foie : Il n'existe aucune étude chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (C-Pough C). N'utilisez pas le célécoxib chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Le célécoxib doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique de taille moyenne (degré B-Pul) et doit commencer à la moitié de la dose recommandée.

Des effets indésirables rares au niveau du foie, notamment une hépatite (quelques décès), une nécrose hépatique et une insuffisance hépatique (certains décès ou transplantation hépatique) ont été rapportés avec le célécoxib.

Les patients présentant des symptômes et/ou des signes d'insuffisance hépatique ou les personnes présentant des tests de fonction hépatique anormaux doivent être étroitement surveillés en cas de signes de développement d'une réaction hépatique plus grave pendant le traitement par le célécoxib.

Concentré avec des anticoagulants oraux : l'utilisation simultanée d'AINS avec des anticoagulants oraux augmente Il existe un risque de saignement et doit être utilisé avec prudence. Les anticoagulants oraux comprennent la Warfarine/Coumarine et les anticoagulants oraux de nouvelle génération (tels que l'Apixaban, le Dabigatran et le Rivaroxaban).

Des cas d'hémorragies graves ont été signalés chez des patients utilisant simultanément de la warfarine ou des substances similaires, y compris certains décès. En raison d'un rapport sur l'augmentation du temps de prothrombine (INR), les effets anticoagulants/INR doivent être surveillés chez les patients prenant des anticoagulants warfarine/coumarine ou une dose après le début du traitement par célécoxib (voir l'interaction du médicament).

Présentation : Grâce à son effet de réduction de l'inflammation, le célécoxib peut atténuer les signes diagnostiques, tels que les symptômes de fièvre lors du diagnostic d'une infection.

Il faut éviter l'utilisation simultanée du célécoxib avec un AINS autre que l'aspirine.

Inhibiteurs du CYP 2D6 : le célécoxib présente la capacité d'inhiber le CYP2D6 à un niveau moyen. Pour les médicaments métabolisés par le CYP2D6, il peut être nécessaire de réduire la dose pendant la période initiale du célécoxib ou d'augmenter la dose à l'arrêt du célécoxib.

Mauvais métabolisme via le CYP2C9 :

Les patients qui ont connu ou soupçonné un métabolisme médiocre via le CYP2C9 sur la base d'antécédents/d'expériences avec d'autres substrats du CYP2C9 doivent être prudents lorsqu'ils utilisent le célécoxib.

Le médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes génétiques rares tels qu'une tolérance au galactose, un déficit en lactase ou un glucose-galactose malposif ne doivent pas prendre ce médicament.

La capacité de conduire et d'utiliser des machines

Le médicament peut provoquer des effets indésirables tels que de l'insomnie, des étourdissements, des maux de tête. Il convient donc d'être prudent lorsqu'on participe à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines.

Femmes enceintes et allaitantes

grossesse

Il n'existe aucune recherche sur les femmes enceintes. Certaines études animales ont montré une toxicité sur la reproduction. Il n'existe pas de données équivalentes sur les humains.

Le célécoxib, ainsi que d'autres inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, peuvent provoquer une impuissance des muscles utérins et un canal aortique précoce. Vous ne devez pas utiliser le célécoxib au cours des 3 derniers mois de la grossesse.

Le célécoxib ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice peut présenter pour la mère un risque potentiel exceptionnel pour le fœtus. Les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent entraîner des inconvénients pour les femmes enceintes. Les données d'études épidémiques montrent un risque accru de fausse couche spontanée après l'utilisation d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse. L'utilisation de médicaments de synthèse des prostaglandines sur les animaux montre que le risque de fausse couche augmente avant et après le nid d'embryon.

Période d'allaitement

Des recherches sur des souris montrent que le célécoxib est excrété dans le lait à des concentrations équivalentes aux concentrations plasmatiques. Chez les femmes qui allaitent sous Célécoxib, très peu de Célécoxib apparaissent dans le lait. Étant donné que le célécoxib peut avoir l'effet indésirable sur les enfants allaités, en fonction des avantages du médicament pour la mère, il convient d'envisager d'arrêter le médicament ou d'arrêter l'allaitement.

Effets sur la fertilité

Basé sur le mécanisme de fonctionnement, l'utilisation d'AINS, y compris le célécoxib, peut retarder ou empêcher l'ovulation, ce qui peut entraîner une guérison de l'infertilité chez certaines femmes.

Les femmes qui ont des difficultés à concevoir ou qui traitent une infertilité doivent envisager d'arrêter les AINS, y compris le célécoxib.

Interaction des médicaments

Concentré avec des anticoagulants oraux : l'utilisation simultanée d'AINS avec des anticoagulants oraux augmente le risque de saignement et doit être utilisée avec prudence.

Les anticoagulants oraux comprennent la warfarine/coumarine et les anticoagulants oraux de nouvelle génération (tels que l'Apixaban, le Dabigatran et le Rivaroxaban). Des cas d'hémorragies graves ont été rapportés chez des patients utilisant simultanément de la warfarine ou des substances similaires, y compris certains décès.

En raison d'un rapport sur une augmentation du temps de prothrombine (INR), les effets des anticoagulants/INR doivent être surveillés chez les patients prenant des anticoagulants warfarine/coumarine ou un ajustement de la dose après le début du traitement par le célécoxib.

Les médicaments anti-hypertension comprennent les inhibiteurs du transfert de l'angiotensine (ACEI), les récepteurs de l'angiotensine II (ARB) résistants, les diurétiques et les bêta-bloquants : les inhibiteurs de prostaglandine peuvent réduire les effets des médicaments anti-hypertension, notamment l'Acei et/ou l'ARB, les diurétiques et les bêta-bloquants. Il convient de noter cette interaction lors de l'utilisation simultanée du Célécoxib avec des Acei et/ou des ARB, des diurétiques et des bêtabloquants.

Chez les personnes âgées, le volume circulatoire est réduit (y compris les patients prenant des diurétiques) ou des lésions de la fonction rénale, l'association d'AINS, y compris les inhibiteurs de la COX 2, avec des inhibiteurs de la transmission de l'angiotensine, des antagonistes de l'angiotensine II ou des diurétiques peuvent provoquer des lésions de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale aiguë.

Cet effet est généralement récupéré. Il est donc nécessaire d’être prudent lors de l’utilisation simultanée de ces médicaments. Il est nécessaire que les patients boivent suffisamment d'eau clinique et qu'ils doivent surveiller et évaluer la fonction rénale avant de commencer ultérieurement un traitement combiné et périodique.

Cyclosporine et tacrolimus : en raison de leur effet sur les prostaglandines rénales, les AINS peuvent augmenter le risque de toxicité rénale provoquée par la cyclosporine et le tacrolimus.

Aspirine : le célécoxib n'affecte pas la résistance plaquettaire de l'aspirine à faible dose. En raison de l'absence d'effets sur les plaquettes, le célécoxib n'est pas une alternative à l'aspirine dans le traitement des maladies cardiovasculaires.

Inhibiteurs du CYP2C9 : le célécoxib est principalement transformé par le cytocrom P450 (CYP) 29 dans le foie. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation du célécoxib chez des patients dont le métabolisme est connu ou suspecté en raison d'antécédents d'autres substrats du CYP2C9, car la concentration plasmatique du médicament peut être anormale en raison d'une clairance métabolique réduite. Pensez à appliquer la dose la plus faible du % recommandé.

L'utilisation d'associations de célécoxib avec des inhibiteurs du CYP2C9 peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du célécoxib. Par conséquent, il est possible de peser les doses de célécoxib lors de l'utilisation simultanée du célécoxib et des inhibiteurs du CYP2C9. Induction du CYP2C9 : l'utilisation du célécoxib en association avec des substances inductrices du CYP2C9 telles que la rifampicine, la carbamazépine et le barbiturat peut entraîner une diminution du nombre de plasmocytes dans le plasma. Par conséquent, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de célécoxib lors de l'utilisation simultanée du célécoxib et de substances inductrices du CYP2C9. Inhibiteurs du CYP2D6 : la pharmacocinétique dynamique et les recherches in vitro montrent que bien que le célécoxib ne soit pas un substrat, il a l'effet d'un inhibiteur du CYP2D6. Par conséquent, il pourrait y avoir une interaction in vivo entre le célécoxib et les médicaments métabolisés par le CYP2D6.

Méthotrexat : aucune observation d'interactions pharmacocinétiques et cliniques n'est importante dans la recherche clinique entre le célécoxib et le méthotrexate.

Lithium : chez les objets sains, la concentration plasmatique de lithium a augmenté d'environ 17 % lorsqu'on utilise simultanément du lithium et du célécoxib. Surveiller de près les patients traités au lithium par célécoxib ou arrêtant de prendre du célécoxib.

Contraceptifs oraux : dans une étude interactive, le célécoxib n'a pas eu d'impact clinique clair sur la pharmacocinétique des pilules contraceptives orales (1 mg de noréthindron/0,035 mg d'éthinylestradiol).

Glibenclamide/Tobutamid : le célécoxib n'affecte pas la pharmacocinétique du tolbutamide (substrat du CYP2C9), ni cliniquement du glibenclamide.

fluconazole : utiliser simultanément le fluconazole à la dose de 200 mg x 1 fois/jour pour doubler la concentration plasmatique du célécoxib. Cette augmentation est due à l'inhibition du métabolisme du Célécoxib via le CYP P450 209 par le fluconazole. Le célécoxib doit être utilisé à la moitié de la dose recommandée chez les patients utilisant du fluconazole, un inhibiteur du CYP2C9.

kétoconazole et antiacides : le kétoconazole ou les antiacides n'affectent pas la pharmacocinétique du célécoxib.

Dextrométhorphane et métoprolol : utilisez simultanément 200 mg de célécoxib deux fois par jour, ce qui entraîne une augmentation de 2,6 fois et de 1,5 fois la concentration de dextrométhorphane et de métoprolol dans le plasma (substrat du CYP2D6). Cette augmentation est due à l'inhibition du Célécoxib sur le métabolisme du substrat du CYP2D6 via le CYP2D6. Par conséquent, il peut être nécessaire de réduire la dose des médicaments qui sont le substrat du GP206 lors du démarrage avec un traitement incurvé ou augmenté lors d'un traitement horizontal par Celecoxib.

Diurétiques : des études cliniques montrent que chez certains patients, les AINS peuvent réduire l'effet de l'augmentation de l'élimination du sodium via l'urine du furosémide et du thiazidique en inhibant la synthèse des prostaglandines.