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Effetti farmacologici: farmaci antinfiammatori non steroidei

Codice ATC: M01AH01

Celecoxib è un farmaco antinfiammatorio non steroideo, inibitore selettivo della cicloossigenasi-2 (COX-2), ha effetti antinfiammatori, analgesici, antipiretici.

Il meccanismo d'azione di Celecoxib è dovuto all'inibizione della sintesi delle prostaglandine, principalmente attraverso l'inibizione dell'isoenzima cicloossigenasi-2 (COX-2), con conseguente riduzione della formazione dei precursori delle prostaglandine. A differenza della maggior parte dei farmaci antinfiammatori non steroidei precedenti, Celecoxib non inibisce l'ienzima cicloossigenasi-T (COX-1) con concentrazioni di trattamento umano.

COX-I è un enzima strutturale presente in quasi tutti i leucociti grandi e piastrinici. Cox-1 partecipa alla trombosi (come la trombocitopenia per interrompere l'allenamento) per mantenere la barriera protettiva della mucosa dello stomaco e la funzione renale (come il mantenimento della perfusione renale).

Poiché non inibisce la COX-1, Celecoxib ha meno probabilità di causare effetti collaterali (ad esempio, per le piastrine della mucosa gastrica), ma può causare effetti collaterali renali simili ai farmaci antinfiammatori non steroidei non selettivi.

Farmacocinetica

assorbimento

Celecoxib viene rapidamente assorbito attraverso il tratto gastrointestinale.

Assumere Celecoxib con cibi ricchi di grassi che rallenta il tempo necessario per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica rispetto all'assunzione a digiuno di circa 1 o 2 ore e aumenta del 10-20% l'area sotto la curva (AUC). Celecoxib può essere utilizzato contemporaneamente al cibo senza prestare attenzione all'ora dei pasti. La concentrazione plasmatica del farmaco è solitamente 3 ore dopo l'assunzione di una singola dose da 200 mg durante la fame e la media è di 705 ng/ml.

La concentrazione del farmaco in uno stato stabile nel plasma viene raggiunta entro 5 giorni, senza accumulo. Negli anziani di età superiore ai 65 anni, il picco di concentrazione plasmatica e l'AUC sono aumentati rispettivamente del 40 e 50% rispetto ai giovani; L'AUC del celecoxib in uno stato stabile aumenta del 40 o del 180% nei soggetti con insufficienza epatica lieve o media, corrispondente, e diminuisce del 40% nell'insufficienza renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare 35 - 60 ml/min) rispetto alle persone normali.

Distribuzione

Il volt di distribuzione Alla concentrazione del trattamento plasmatico, il 97% di Celecoxib è legato alle proteine ​​plasmatiche.

Metabolismo

Celecoxib viene metabolizzato nel fegato in metaboliti non attivi dall'ienzima CYP4502C9.

Eliminazione

La metà della vita eliminata dal plasma di Celecoxib dopo averlo bevuto è di 11 ore e il coefficiente di clearance nel plasma è di circa 500 ml/minuto. L'emivita del farmaco dura per le persone con insufficienza renale o epatica.

Celecoxib elimina circa il 27% nelle urine e il 57% nelle feci, meno del 3% delle dosi viene eliminato immodificato.

Attenzione quando si utilizza

Effetti sul cuore

trombosi cardiovascolare: i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), diversi dall'aspirina, e l'uso di zucchero sistemico, possono aumentare il rischio di trombosi cardiovascolare, inclusi infarto miocardico e ictus, che possono portare alla morte. Questo rischio può manifestarsi precocemente nelle prime settimane di assunzione del farmaco e può aumentare nel tempo. Il rischio di trombosi cardiovascolare si registra principalmente a dosi elevate.

I medici devono valutare periodicamente la comparsa di eventi cardiovascolari, anche se il paziente non presenta precedenti sintomi cardiovascolari. I pazienti devono essere avvertiti dei sintomi di eventi cardiovascolari gravi e devono visitare il medico non appena si manifestano. Per ridurre al minimo il rischio di eventi avversi, Celecoxib è necessario alle dosi giornaliere più basse nel più breve tempo possibile. Due ampi studi clinici, controllati da un effetto selettivo dei FANS su un altro COX-2, nei primi 10-14 giorni di trattamento doloroso dopo un intervento di trapianto artificiale di arteria coronaria (CABG), si osserva un aumento del tasso di infarto e ictus. Celecoxib non è un'alternativa all'acido acetilsalicilico nella prevenzione del blocco delle malattie cardiovascolari dovuto alla mancanza di funzione piastrinica. Poiché Celecoxib non inibisce l'aggregazione piastrinica, la resistenza piastrinica non deve essere fermata (come avviene con l'acido acetilsalicilico).

Ipertensione: come tutti i FANS, Celecoxib può avviare l'ipertensione o peggiorarla, entrambi questi fattori possono aumentare gli eventi cardiovascolari. Dovrebbe essere prudente quando si usano i FANS, incluso Celecoxib in pazienti ipertesi. È necessario monitorare attentamente la pressione sanguigna quando si inizia il trattamento con Celecoxib e durante il trattamento.

Indagine ed edema: come i farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, edema e fluidi vengono registrati in una parte del paziente che utilizza Celecoxib. Pertanto, è necessario monitorare attentamente i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o ipertensione. Celecoxib deve essere usato con cautela nei pazienti che hanno subito danni cardiaci, edema o condizioni che hanno maggiori probabilità di diventare più gravi a causa di stasi di liquidi ed edema, compresi quelli che usano diuretici o che corrono il rischio di ridurre il volume del sangue.

Effetti sul tratto gastrointestinale: nei pazienti che utilizzano Celecoxib si verificano ulcere o sanguinamenti nel tratto gastrointestinale superiore e inferiore. I pazienti con il più alto rischio di complicazioni gastrointestinali di questo tipo durante l'assunzione di FANS includono: anziani, pazienti con malattie cardiovascolari, pazienti che assumono aspirina, glucocorticoidi o altri FANS, pazienti che usano bevande alcoliche o pazienti con una storia di o affetti da malattie gastrointestinali progressive come ulcere, sanguinamento o infiammazione gastrointestinale.

La maggior parte delle segnalazioni casuali di decessi causati dal tratto gastrointestinale sono correlati al celecoxib in pazienti deboli fisicamente o anziani.

L'impatto sul reni: i FANS compreso Celecoxib possono essere tossici per i reni. Gli studi clinici con Celecoxib hanno mostrato gli stessi effetti di altri FANS rispetto. I pazienti con il rischio più elevato di tossicità renale sono quelli con funzionalità renale compromessa, insufficienza cardiaca, insufficienza epatica e gli anziani. È necessario monitorare attentamente questi pazienti durante il trattamento con Celecoxib.

Prestare attenzione quando si inizia a trattare pazienti affetti da disidratazione. Innanzitutto occorre reidratare i pazienti e poi iniziare il trattamento con Celecoxib.

Malattia renale progressiva: necessità di monitorare attentamente la funzionalità renale nei pazienti con malattia renale progressiva che utilizzano Celecoxib.

Reazione anafilattica: come i FANS in generale, si sono verificate reazioni anafilattiche nei pazienti che utilizzavano Celecoxib.

Reazioni cutanee gravi: sono state segnalate reazioni cutanee gravi, alcune che hanno portato alla morte, tra cui dermatite desquamante, sindrome di Steven-Johnson e necrosi epidermica avvelenata, ma molto rare durante l'uso di Celecoxib.

I pazienti sono spesso ad alto rischio per questi eventi nelle prime fasi del processo di trattamento, che si verificano principalmente nel primo mese di assunzione del farmaco. Celecoxib deve essere interrotto non appena compaiono arrossamenti della pelle, danni alla mucosa o qualsiasi segno di ipersensibilità.

Gli effetti sul fegato: non esistono studi su pazienti con grave insufficienza epatica (C-Pough C). Non utilizzare Celecoxib in pazienti con grave insufficienza epatica. Celecoxib deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica di media entità (grado B-Pul) e deve iniziare con la metà della dose raccomandata.

Sono stati segnalati effetti indesiderati rari a livello epatico, tra cui epatite (alcuni decessi), necrosi epatica e insufficienza epatica (alcuni decessi o trapianto di fegato) con Celecoxib.

I pazienti con sintomi e/o segni di insufficienza epatica o le persone con test di funzionalità epatica anomali devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di sviluppo di reazioni epatiche più gravi durante il trattamento con Celecoxib.

Concentrati con anticoagulanti orali: l'uso simultaneo di FANS con anticoagulanti orali aumenta il rischio di sanguinamento e deve essere usato con cautela. Gli anticoagulanti orali includono warfarin/cumarina e anticoagulanti orali di nuova generazione (come Apixaban, Dabigatran e Rivaroxaban).

Sono stati segnalati casi di sanguinamento grave in pazienti che assumevano contemporaneamente warfarin o sostanze simili, inclusi alcuni decessi. A causa di una segnalazione sull'aumento del tempo di protrombina (INR), gli effetti anticoagulanti/INR devono essere monitorati nei pazienti con anticoagulanti warfarin/cumarinici o nella dose dopo l'inizio del trattamento con celecoxib (vedere l'interazione del farmaco).

Panoramica: con l'effetto di ridurre l'infiammazione, Celecoxib può attenuare i segni diagnostici, come i sintomi della febbre nella diagnosi di infezione.

È necessario evitare l'uso simultaneo di Celecoxib con un FANS diverso dall'aspirina.

Inibitori del CYP 2D6: Celecoxib mostra la capacità di inibire il CYP2D6 a un livello medio. Per i farmaci metabolizzati dal CYP2D6, potrebbe essere necessario ridurre la dose durante il periodo iniziale di Celecoxib o aumentare la dose quando si interrompe il trattamento con Celecoxib.

Scarso metabolismo tramite CYP2C9:

I pazienti di cui è noto o sospettato uno scarso metabolismo tramite CYP2C9 sulla base di una storia/esperienza con altri substrati del CYP2C9 devono essere cauti quando utilizzano Celecoxib.

Il farmaco contiene lattosio. I pazienti con rari problemi genetici come tolleranza al galattosio, deficit di lattasi o glucosio-galattosio malpositivo non devono assumere questo farmaco.

La capacità di guidare e utilizzare macchinari

Il farmaco può causare reazioni avverse come insonnia, vertigini, mal di testa, quindi è necessario prestare attenzione quando si guida e si utilizza macchinari.

Donne in gravidanza e in allattamento

gravidanza

Non esistono ricerche sulle donne incinte. Alcuni studi sugli animali hanno mostrato tossicità sulla riproduzione. Non esistono dati equivalenti sugli esseri umani.

Celecoxib, così come altri inibitori della sintesi delle prostaglandine, possono causare debolezza dei muscoli uterini e inizio del dotto aortico, non si deve usare Celecoxib negli ultimi 3 mesi di gravidanza.

Si consiglia di utilizzare Celecoxib durante la gravidanza solo se il beneficio per la madre può comportare un rischio potenziale eccezionale per il feto. Gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono causare svantaggi alle donne in gravidanza. I dati provenienti da studi epidemici mostrano un aumento del rischio di aborto spontaneo dopo l’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. L'uso di farmaci di sintesi delle prostaglandine sugli animali mostra un aumento del rischio di aborto spontaneo nella fase precedente e successiva alla nidificazione dell'embrione.

Periodo dell'allattamento al seno

La ricerca sui topi mostra che Celecoxib viene escreto nel latte con concentrazioni equivalenti a quelle plasmatiche. Nelle donne che allattano che usano Celecoxib, pochissimi Celecoxib compaiono nel latte. Poiché potrebbe avere l'effetto indesiderato del Celecoxib sui bambini che allattano al seno, a seconda dei benefici del farmaco per la madre, si dovrebbe prendere in considerazione la sospensione del farmaco o l'interruzione dell'allattamento al seno.

Effetti sulla fertilità

In base al meccanismo d'azione, l'uso dei FANS, incluso Celecoxib, può ritardare o prevenire l'ovulazione, correlata all'infertilità, può recuperare in alcune donne.

Le donne che hanno difficoltà a concepire o che stanno trattando l'infertilità devono prendere in considerazione l'interruzione dei FANS, incluso Celecoxib.

Interazione di farmaci

Concentrato con farmaci anticoagulanti orali: l'uso simultaneo di FANS con farmaci anticoagulanti orali aumenta il rischio di sanguinamento e deve essere usato con attenzione.

Gli anticoagulanti orali comprendono Warfarin/Coumarina e anticoagulanti orali di nuova generazione (come Apixaban, Dabigatran e Rivaroxaban). Sono stati segnalati casi di sanguinamento grave in pazienti che assumevano contemporaneamente warfarin o sostanze simili, inclusi alcuni decessi.

A causa di un rapporto sull'aumento del tempo di protrombina (INR), gli effetti anticoagulanti/INR devono essere monitorati nei pazienti con anticoagulanti warfarin/cumarinici o un aggiustamento della dose dopo l'inizio del trattamento con celecoxib.

I farmaci anti-pressione comprendono gli inibitori del trasferimento dell'angiotensina (ACEI), resistenti ai recettori dell'angiotensina II (ARB), i diuretici e i beta-bloccanti: gli inibitori delle prostaglandine possono ridurre gli effetti dei farmaci anti-ipertensione tra cui Acei e/o ARB, i diuretici e i beta-bloccanti. Va tenuta presente questa interazione quando si utilizza Celecoxib contemporaneamente ad Acei e/o ARB, diuretici e beta-bloccanti.

Negli anziani, il volume circolatorio è ridotto (compresi i pazienti che assumono diuretici) o si verifica un danno alla funzionalità renale, la combinazione di FANS, inclusi gli inibitori della COX 2, con inibitori della trasmissione dell'angiotensina, farmaci antagonisti dell'angiotensina II o diuretici può causare danni alla funzionalità renale, inclusa l'insufficienza renale acuta.

Questo effetto viene solitamente recuperato. Pertanto, è necessario essere cauti quando si usano questi farmaci contemporaneamente. È necessario che i pazienti bevano acqua adeguata e clinica, devono monitorare e valutare la funzionalità renale quando iniziano successivamente un trattamento combinato e periodico.

Ciclosporina e tacrolimus: a causa dell'effetto sulle prostaglandine renali, i FANS possono aumentare il rischio di tossicità renale causata da ciclosporina e tacrolimus.

Aspirina: celecoxib non influisce sulla resistenza piastrinica dell'aspirina a basso dosaggio. A causa dell'assenza di effetti piastrinici, Celecoxib non è un'alternativa all'aspirina nel trattamento delle malattie cardiovascolari.

Inibitori del CYP2C9: Celecoxib si trasforma principalmente attraverso il citocromo P450 (CYP) 29 nel fegato. È necessario prestare cautela quando si utilizza Celecoxib in pazienti con accertata o sospetta compromissione metabolica basata su un'anamnesi con altri substrati del CYP2C9 poiché la concentrazione dei farmaci nel plasma può essere anormale a causa della ridotta clearance metabolica. Considerare l'applicazione della dose più bassa della % raccomandata.

L'uso di combinazioni di Celecoxib con inibitori del CYP2C9 può portare ad un aumento della concentrazione di celecoxib nel plasma. Pertanto, è possibile pesare le dosi di celecoxib quando si utilizza Celecoxib contemporaneamente agli inibitori del CYP2C9. Induzione del CYP2C9: l'uso di Celecoxib in combinazione con sostanze che inducono il CYP2C9 come rifampicina, carbamazepina e barbiturato può portare ad una diminuzione delle plasmacellule nel plasma. Pertanto, potrebbe essere necessario aumentare la dose di celecoxib quando si utilizza celecoxib contemporaneamente a sostanze che inducono il CYP2C9. Inibitori del CYP2D6: la farmacocinetica dinamica e la ricerca in vitro mostrano che, sebbene Celecoxib non sia un substrato, ha l'effetto dell'inibitore del CYP2D6. Pertanto, potrebbe esserci un'interazione in vivo tra Celecoxib e farmaci metabolizzati dal CYP2D6.

Metotrexato: nessuna osservazione di interazioni farmacocinetiche e cliniche è importante nella ricerca clinica tra Celecoxib e Metotrexato.

Litio: negli oggetti sani, la concentrazione di litio nel plasma è aumentata di circa il 17% se utilizzati contemporaneamente litio e celecoxib. Monitorare attentamente i pazienti trattati con litio utilizzando Celecoxib o interrompendo l'uso di Celecoxib.

Contraccettivi orali: in uno studio interattivo, Celecoxib non ha un chiaro impatto clinico sulla farmacocinetica delle pillole contraccettive orali (1 mg di noretindrone/0,035 mg di etinilestradiolo).

Glibenclamid/Tobutamid: Celecoxib non influenza la farmacocinetica del tolbutamide (substrato del CYP2C9) o clinicamente del glibenclamid.

fluconazolo: utilizzare contemporaneamente fluconazolo alla dose di 200 mg x 1 volta/giorno per raddoppiare la concentrazione di Celecoxib nel plasma. Questo aumento è dovuto all’inibizione del metabolismo di Celecoxib tramite il CYP P450 209 da parte del fluconazolo. Celecoxib deve essere utilizzato alla metà della dose raccomandata nei pazienti che utilizzano fluconazolo, un inibitore del CYP2C9.

ketoconazolo e antiacidi: il ketoconazolo o gli antiacidi non influenzano la farmacocinetica di Celecoxib.

Destrometorfano e metoprololo: utilizzare contemporaneamente Celecoxib 200 mg due volte al giorno, determinando un aumento di 2,6 volte e 1,5 volte la concentrazione di destrometorfano e metoprololo nel plasma (substrato del CYP2D6). Questo aumento è dovuto all'inibizione di Celecoxib sul metabolismo del substrato del CYP2D6 tramite CYP2D6. Pertanto, potrebbe essere necessario ridurre la dose dei farmaci che costituiscono il substrato di GP206 quando si inizia con denaro curvo o quando si aumenta il dosaggio del trattamento orizzontale con Celecoxib.

Diuretici: studi clinici dimostrano che in alcuni pazienti i FANS possono ridurre l'effetto dell'aumento dello scarico di sodio attraverso l'urina di Furosemid e Thiazid inibendo la sintesi delle prostaglandine.