Certican 0,25 mg Novartis zur Transplantationsprophylaxe bei Patienten mit Niere oder Herz (6 Blister x 10 Tabletten)

Darreichungsform Packung mit 6 Blisterpackungen x 10 Tabletten
Spezifikationen Everolimus
Inhaltsstoff Novartis

Inhaltsstoff

Informationen zur Zusammensetzung	Inhalt
Everolimus	0,25 mg

Verwendet

Indikationen

Certican-Medikament 0,25 mg ist indiziert bei der Behandlung von Transplantationstransplantaten bei Erwachsenen, bei denen das Risiko einer Immunität bei niedriger bis mittlerer Transplantation bei Nieren- oder Herztransplantationen anderer Genarten besteht. Everolimus sollte in Kombination mit Ciclosporin in Form einer Emulsion und mit Kortikosteroiden angewendet werden.

Pharmakologie

Everolimus, ein wichtiger Proliferationshemmer, Verhinderung von Puffbrüchen bei derselben Art in Forschungsmodellen an Nagetieren und älteren Tieren, die keine Menschen derselben Art sind. Es hat eine immunsuppressive Wirkung, indem es die Proliferation von T-aktiven Antigenzellen hemmt und so Clon vergrößert, das durch spezifisches Interleukin für T-Zellen wie Interleukin-2 und Interleukin-15 kontrolliert wird. Everolimus hemmt den Zucker hauptsächlich im Inneren der Zellen, was häufig zu Zellproliferation führt, wenn es durch die Kohäsion von T-Zell-Wachstumsfaktoren in Rezeptoren verursacht wird. Dieser Hauptabbau durch Everolimus führt dazu, dass die Zellen im G1-Stadium des Zellzyklus anhalten.

Auf molekularer Ebene bildet Everolimus einen Komplex mit dem FKBP-12-Protein des Zytoplasmas. Bei Anwesenheit von Everolimus stimuliert die Phosphorylierung der P70-S6-Kinase den hemmenden Wachstumsfaktor. Da die Phosphorylierung der P70-S6-Kinase der Kontrolle von FRAP (auch bekannt als M-Tor) unterliegt, zeigt dieses Zeichen, dass der Everolimus-KFBP-12-Komplex gebunden ist und somit die Funktion des FRAP behindert. FRAP ist ein wichtiges regulierendes Protein, das den Stoffwechsel, das Wachstum und die Proliferation von Zellen steuert; Daher erklärt der Funktionsverlust von FRAP die durch Everolimus verursachte Unterbrechung des Zellzyklus.

Everolimus wirkt also anders als Ciclosporin. In den Montagemodellen derselben präklinischen Spezies ist die Kombination von Everolimus und Ciclosporin wirksamer als die Verwendung beider Substanzen.

Die Wirkung von Everolimus ist bei T nicht beschränkt. Im Allgemeinen hemmt Everolimus die Proliferation von Blut- und Zellzellzellen, ohne Hämolyseorgane wie glatte Muskelzellen, um Wachstumsfaktoren zu stimulieren. Die Proliferation von Blutgefäß-Muskelzellen stimuliert den durch die Schädigung der Endothelzellen verursachten Wachstumsfaktor und führt zur Bildung von Endothelvenen, die eine wichtige Rolle bei der Pathologie chronischer Transplantatabfälle spielen. Präklinische Studien mit Everolimus haben die Hemmung der Endothelbildung in einem Transplantationsmodell derselben Aorta bei der Ratte gezeigt.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Spitzenkonzentration von Everolimus erreicht 1-2 Stunden nach oraler Einnahme. Everolimus-Konzentration im Blut bei Patienten mit Transplantat proportional zur Dosis im Dosisbereich von 0,25 – 15 mg. Die relative Bioverfügbarkeit der dispergierten Tablette im Vergleich zur üblichen Tablette beträgt 0,90 (0,76–1,07, 90 % zuverlässiger Bereich) und basiert auf dem Verhältnis der Fläche unter der Konzentrationskurve (AUC).

Einfluss von Nahrungsmitteln: Die höchste Plasmakonzentration (CMAX) verringerte sich um 60 % und die Fläche unter der Kurve (AUC) von Everolimus verringerte sich um 16 %, wenn die Tablettenformel zusammen mit fettreichen Mahlzeiten eingenommen wurde. Um Variablen zu minimieren, sollte Everolimus immer zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen oder immer nicht zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Das Plasma/Plasma-Konzentrationsverhältnis von Everolimus, das vom Konzentrationsbereich von 5 bis 5000 ng/ml abhängt, beträgt 17 % bis 73 %. Die Kohäsion mit Plasmaproteinen beträgt bei gesunden Probanden und Patienten mit mittlerem Leberversagen etwa 74 %. Die Verteilung bezieht sich auf das Terminal (VZ/F) bei Nierentransplantationspatienten im Erhaltungsstadium von 342 ± 107 Litern.

Biologische/metabolische Transformation

Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Glykoprotein. Nach dem Trinken ist Everolimus ein wichtiger Bestandteil im Blut des Menschen. Im menschlichen Blut wurden 6 Hauptmetaboliten von Everolimus nachgewiesen, darunter 3 Monohydroxylierungsmetaboliten, 2 öffnende Hydrolyseprodukte und ein Everolimus-Phosphatidylcholinkomplex. Diese Metaboliten werden auch bei Tieren bestimmt, die in der Toxizitätsforschung eingesetzt werden, und sind etwa 100-mal schlechter als Everolimus. Daher wird davon ausgegangen, dass die ursprüngliche Substanz einen großen Beitrag zur pharmakologischen Aktivität von Everolimus leistet.

Eliminierung

Nach der Einnahme einer Einzeldosis des radioaktiven Everolimus bei Organtransplantationspatienten unter Verwendung von Ciclosporin wird der größte Teil der radioaktiven Aktivität (80 %) im Kot nachgewiesen und nur eine geringe Menge (5 %) im Urin ausgeschieden. Kein anfänglicher Drogennachweis im Urin oder Kot.

Pharmakokinetik in einem stabilen Zustand

Äquivalente Pharmakokinetik bei Nierentransplantationspatienten und Herztransplantationspatienten: Verwenden Sie Everolimus zweimal täglich mit Ciclosporin in Mikroform. Ein stabiler Zustand wird am 4. Tag erreicht, wobei sich die Blutkonzentrationen im Blut um das 2- bis 3-fache ansammeln, verglichen mit der Exposition gegenüber dem Arzneimittel nach der ersten Dosis. Die Zeit bis zum Erreichen der höchsten Plasmakonzentration (TMAX) liegt 1–2 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels. Bei einer Dosis von 0,75 mg 2-mal/Tag beträgt die durchschnittliche Cmax 11,1 ± 4,6 ng/ml, bei einer Dosis von 1,5 mg 2-mal/Tag beträgt die durchschnittliche Cmax 20,3 ± 8 ng/ml und die durchschnittliche AUC beträgt 75 ± 31 ng Stunden/ml bei einer Dosis von 0,75 mg 2-mal/Tag und die durchschnittliche AUC beträgt 131 ± 59 ng • Stunden/ml bei einer Dosis von 1,5 mg, 2-mal. Bei einer Dosis von 0,75 mg zweimal täglich beträgt die Blutbodenkonzentration vor der Einnahme des Arzneimittels (cmin) durchschnittlich 4,1 ± 2,1 ng/ml und bei einer Dosis von 1,5 mg zweimal täglich beträgt die durchschnittliche cmin 7,1 ± 4,6 ng/ml. Die Exposition gegenüber Everolimus bleibt im ersten Jahr nach der Transplantation über die Zeit stabil. Cmin ist für die AUC von Bedeutung und ergibt einen Korrelationskoeffizienten von 0,86 bis 0,94. Basierend auf der pharmakokinetischen Analyse der Forschungsgruppe beträgt die orale Clearance (Cl/F) 8,8 Liter/Stunde (die Variation zwischen Patienten beträgt 27 %) und das zentrale Verteilungsvolumen (VC/F) beträgt 110 Liter (die Variation zwischen Patienten beträgt 36 %). Die verbleibende Schwankung der Blutkonzentrationen beträgt 31 %. Die Verkaufszeit beträgt 28 ± 7 Stunden.

Leberversagen: Im Vergleich zur Everolimus-AUC bei Patienten mit normaler Leberfunktion ist die durchschnittliche AUC von 6 Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Typ A Kinder-pgh) 1,6-mal höher; die durchschnittliche AUC in 2 unabhängigen Forschungsgruppen, darunter 8 und 9 Patienten mit durchschnittlichem Leberversagen (Typ B Kinder-pgh), ist 2,1- bzw. 3,3-mal höher; und die durchschnittliche AUC bei 6 Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Typ C) ist 3,6-mal höher. Die durchschnittliche Halbwertszeit beträgt 52 Stunden bei Patienten mit leichtem Leberversagen, 59 Stunden bei Patienten mit durchschnittlichem Leberversagen und 78 Stunden bei Patienten mit schwerem Leberversagen. Eine längere Halbwertszeit verlangsamt die Zeit, bis die Konzentration von Everolimus im Blut einen stabilen Zustand erreicht.

Nierenversagen: Nierenversagen nach Transplantation (Kreatinin-Clearance (Clcrea von 11 – 107 ml/min) hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Everolimus.

Kinder: Die orale Clearance (Cl/F) von Everolimus steigt linear mit dem Alter des Patienten (1–16 Jahre), der Körperoberfläche (0,49–1,92 m2) und dem Gewicht (11–77 kg). Cl/F liegt in einem stabilen Zustand von 10,2 ± 3 Liter/Stunde/m2 und die Verkaufszeit beträgt 30 ± 11 Stunden. 19 Patienten (im Alter von 1 bis 16 Jahren) wurden zweimal täglich mit Everolimus-Tabletten in einer Dosis von 0,8 mg/m2 (maximal 1,5 mg) zusammen mit Ciclosporin in Mikroform behandelt. Diese Patienten erreichten eine AUC von Everolimus von 87 ± 27 ng Stunden/ml, ähnlich wie bei Erwachsenen, die 0,75 mg zweimal täglich einnahmen. Die Bodenkonzentration (C0) im stabilen Zustand beträgt 4,4 ± 1,7 ng/ml.

Ältere Menschen: Die Verringerung der oralen Clearance von Everolimus beträgt schätzungsweise 0,33 % pro Jahr bei Erwachsenen (das Forschungsalter liegt zwischen 16 und 70 Jahren). Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Rasse: Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse in Forschergruppen ist die orale Clearance (Cl/F) bei organtransplantierter schwarzer Haut im Durchschnitt 20 % höher.

Vor der Einnahme Certican 0,25 mg Novartis zur Transplantationsprophylaxe bei Patienten mit Niere oder Herz (6 Blister x 10 Tabletten)

Anwendung

Certican 0,25 mg wird nur oral eingenommen.

Dosierung

Die Behandlung mit Everolimus sollte nur dann begonnen und aufrechterhalten werden, wenn Ärzte mit Erfahrung in der immunsuppressiven Behandlung nach Organtransplantationen über die Überwachung der Everolimus-Konzentration im Vollblut entscheiden.

Erwachsene

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,75 mg, 2-mal täglich für die Nierentransplantationsgruppe und die Herztransplantation im Allgemeinen, also so schnell wie möglich nach der Transplantation anwenden. Die tägliche Everolimus-Dosis sollte immer auf 2 Getränke aufgeteilt werden (2 Mal pro Tag).

Patienten, die Everolimus einnehmen, müssen möglicherweise die Dosis basierend auf den Blutkonzentrationen im Blut, der Verträglichkeit, dem Ansprechen jedes Patienten, der Änderung der Kombinationspräparate und dem klinischen Status anpassen. Die Anpassung der Dosis kann im Abstand von 4–5 Tagen erfolgen.

Patienten mit schwarzer Haut

Die Rate schneller Transplantationen war im Vergleich zu nicht-schwarzen Patienten deutlich höher als bei einer schwarzen Biopsie bei schwarzer Haut. Die begrenzten Informationen zeigen, dass Patienten mit schwarzer Hautfarbe möglicherweise eine höhere Everolimus-Dosis benötigen, um die gleiche Wirkung zu erzielen wie bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe, wenn sie die empfohlenen Dosen für Erwachsene einnehmen. Derzeit liegen noch sehr begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor, sodass keine besonderen Empfehlungen zur Anwendung von Everolimus bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe vorliegen.

Verwendung bei Kindern und Jugendlichen

Es liegen nicht genügend Daten zur Anwendung von Everolimus bei Kindern und Jugendlichen vor, um den Einsatz von Arzneimitteln bei Patienten in diesen Altersgruppen zu unterstützen. Es gibt jedoch einige Informationen zur Nierentransplantation.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Nicht viel klinische Erfahrung bei Patienten ≥ 65 Jahren. Es gibt jedoch keinen klaren Unterschied in der Pharmakokinetik von Everolimus bei Patienten ≥ 65–70 Jahre im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen.

Patienten mit Nierenversagen

Keine Dosisanpassung.

Patienten mit Leberversagen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die untere Konzentration (C0) von Everolimus im Vollblut engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit leichter oder mittlerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Gruppe A oder B) sollte die Dosis auf etwa die Hälfte der üblichen Dosis reduziert werden, wenn 2 der folgenden Bedingungen vorliegen: Bilirubin > 34 Mikromol/l (> 2 mg/dl), Albumin 1,3 Inr (Verlängerung > 4 Sekunden). Zusätzliche Benchmarks sollten auf der Überwachung der Behandlung basieren (siehe Teil zur Pharmakokinetik). Everolimus wurde bei Patienten mit schwerem Leberversagen (Child-Pough-Index der Gruppe C, siehe „Hinweise und Vorsicht bei der Anwendung“) nicht untersucht.

Behandlung der Behandlung

Empfehlungen überwachen regelmäßig die Konzentration der medikamentösen Behandlung im Vollblut. Basierend auf der Analyse der Konzentration von Rest-Rest- und sicherer Arzneimittelkonzentration hat der Patient die unterste Konzentration (C0) von Everolimus im Vollblut von ≥ 3,0 ng/ml erreicht, mit einer geringeren Rate an schneller Rehabilitation, die durch Biopsie sowohl bei Nierentransplantationen als auch bei Herztransplantationen ermittelt wurde, im Vergleich zu Patienten mit einer Basiskonzentration (C0) unter 3,0 ng/ml. Die Obergrenze der empfohlenen Behandlungsmenge liegt bei 8 ng/ml. Es liegen keine Untersuchungen zu Werten über 12 ng/ml vor. Diese Empfehlungen für Everollimus basieren auf der Chromatographiemethode.

Es ist besonders wichtig, die Everolimus-Konzentration im Blut bei Patienten mit Leberversagen bei gleichzeitiger Anwendung von Induktionssubstanzen und starken CYP3A4-Inhibitoren zu überwachen, wenn auf andere Medikamente umgestellt wird und/oder wenn die Ciclosporin-Dosen deutlich reduziert werden (siehe Abschnitt „Wechselwirkungen“). Die Everolimus-Konzentration kann nach der Einnahme von dispergierten Tabletten leicht abnehmen.

Passen Sie die Everolimus-Dosis idealerweise basierend auf der Grundkonzentration (C0) an, die 4–5 Tage nach der Dosisänderung erreicht wird. Da Ciclosporin mit Everolimus interagiert, kann die Everolimus-Konzentration sinken, wenn der verbleibende Ciclosporin-Spiegel deutlich abnimmt (d. h. die untere Konzentration (C0)

Empfohlene Ciclosporin-Dosis bei Nierentransplantation

Verwenden Sie Everolimus nicht über einen längeren Zeitraum mit vollen Ciclosporin-Dosen. Bei Nierentransplantationspatienten, die mit Everolimus behandelt wurden, sanken die Ciclosporinspiegel, was zu einer Verbesserung der Nierenfunktion führte. Die Reduzierung des verbleibenden Ciclosporinspiegels beginnt nach einem Monat. Basierend auf den Erfahrungen aus der A2306-Forschung (siehe pharmakologischer Teil) wird die folgende Dosierung von Ciclosporin gemäß der Forschungsübersicht (die Konzentration von Ciclosporin im Blut wird 2 Stunden nach der Anwendung gemessen (C2)) empfohlen: Woche 0 – 4: 1000 – 1400 ng/ml, Woche 5 – 8: 700 – 900 ng/ml, Woche 9–12: 550 - 650 ng/65 450 ng/ml. In dieser Studie wurde die unterste Konzentration (C0) von Ciclosporin im Blut (in/ml) gemessen: Januar: 239 ± 114, März: 131 ± 85; Juni: 82 ± 60; Dezember: 61 ± 28. Es ist wichtig sicherzustellen, dass sowohl die Everolimus- als auch die Ciclosporin-Konzentration nach der Transplantation nicht frühzeitig unter das Behandlungsniveau sinken, um das Risiko eines Verlusts zu minimieren.

Vor der Reduzierung der Ciclosporin-Dosis liegt die untere Konzentration (C0) von Everolimus im Blut insgesamt in einem stabilen Zustand von mindestens 3 ng/ml.

Es liegen einige Daten zur Anwendung von Everolimus vor, wenn die Ciclosporin-Bodenkonzentration (C0) unter 50 ng/ml liegt oder der Ciclosporin-Spiegel in der Blutmessung 2 Stunden nach der Anwendung (C2) unter 350 ng/ml während der Erhaltungstherapie liegt. Wenn der Patient den Abfall des Ciclosporin-Spiegels nicht verträgt, sollte die weitere Einnahme von Everolimus erwogen werden.

Empfohlene Ciclosporin-Dosis bei Herztransplantation

Patienten mit Herztransplantationen während der Erhaltungstherapie sollten die Ciclosporin-Dosis bei Verträglichkeit reduzieren, um die Nierenfunktion zu verbessern. Bei einem Versagen der Nierenfunktion oder einem berechneten Kreatinin-Clearance-Koeffizienten von

Bei Herztransplantationspatienten gibt es nur wenige Daten zur Anwendung von Everolimus mit unteren Konzentrationen (C0) von Ciclosporin unter 175 ng/ml in den ersten 3 Monaten, weniger als 135 ng/ml nach 6 Monaten und weniger als 100 ng/ml nach 6 Monaten.

Vor der Reduzierung der Ciclosporin-Dosis beträgt die untere Konzentration (C0) von Everolimus im Blut mindestens 3 ng/ml.

Bei Herztransplantationspatienten liegen nur begrenzte Daten zur Certican-Dosis vor, wenn die untersten Konzentrationen (C0) von Ciclosporin nach 12 Monaten auf 50–100 ng/ml sinken. Wenn der Patient die Verringerung der Restkonzentration von Ciclosprin nicht verträgt, muss die weitere Anwendung von Certican überprüft werden.

Hinweis: Die obige Dosis dient nur als Referenz. Die spezifische Dosierung hängt vom Zustand und dem Fortschreiten der Krankheit ab. Für eine geeignete Dosis müssen Sie einen Arzt oder Facharzt konsultieren. Was ist bei einer Überdosierung zu tun? Wenn bei Mäusen oder Ratten keine tödliche oder schwerwiegende Toxizität beobachtet wird, werden Einzeldosen von 2000 mg/kg verabreicht (begrenzter Test).

Es gibt nicht viele Erfahrungen mit Überdosierungen beim Menschen. Es gibt einen separaten Fall von 1,5 mg Everolimus bei einem 2-jährigen Kind, bei dem jedoch keine schädlichen Reaktionen beobachtet wurden. Bei Patienten mit sehr akzeptablen Verträglichkeiten wurden Einzeldosen von bis zu 25 mg angewendet.

Beginnen Sie in allen Fällen einer Überdosierung mit allgemeinen unterstützenden Behandlungen.

Rufen Sie im Notfall sofort die Notrufzentrale 115 an oder gehen Sie zur nächsten örtlichen Gesundheitsstation.

Was tun, wenn Sie eine Dosis vergessen haben? Wenn jedoch die Zeit zum Entspannen mit der nächsten Dosis zu kurz ist, lassen Sie die Dosis aus und setzen Sie den Medikamentenkalender fort. Verwenden Sie nicht die doppelte Dosis, um eine vergessene Dosis auszugleichen.

Nebenwirkungen

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen des Arzneimittels ist unter den 3 klinischen Studien und Bruttodaten von 1199 Patienten aufgeführt. Dabei handelt es sich um 3 Tests in vielen Zentren, zufällig, doppelt, verifiziert, 2 neue Nierentransplantations- und 1 neuer Herztransplantationstest, von denen Everolimus mit 1,5 mg oder 3,0 mg/Tag für mindestens 12 Monate in Kombination mit Ciclosporin-Mikroform und mit Kortikosteroiden verwendet wird, zusätzlich zur Häufigkeit der Nebenreaktionen des Arzneimittels aus 2 Untersuchungen, die den Arzneimittelnamen kennen. Diese Studien haben die Wirksamkeit und Sicherheit von Everolimus 1,5 mg/Tag und 3 mg/Tag in Kombination mit reduzierten Ciclosporinspiegeln bei neuen Nierentransplantationen bewertet.

Nebenwirkungen werden entsprechend der ermittelten Häufigkeit wie folgt aufgelistet: sehr häufig: > 1/10, häufig: > 1/100 und 1/1.000 und 1/10.000 und

Die folgenden Nebenwirkungen können mit Everolimus in Zusammenhang stehen oder stehen in Zusammenhang mit klinischen Studien der Phase III (Nierentransplantation und Herztransplantation). Diese Tabelle wurde von der Agentur nach dem Standard von Med Dra. zusammengestellt.

Infektionen und Parasiten:

häufig: Virusinfektion, bakterielle Infektion und Pilzinfektion, bakterielle Infektion, Harnwegsinfektion.

Sehr häufig: Leukämie 1.

Gelegentlich: Genitalbehinderung bei Männern (Testosteron sinkt, steigt).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Sehr häufig: Hypercholesterinspiegel im Blut, Hyperlipidämie.

häufig: Bluthochdruck, Lymphzyste 2, Venenthrombose.

häufig: Lungenentzündung.

häufig: Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen.

Gelegentlich: Hepatitis, Lebererkrankungen, Gelbsucht, abnormaler Leberfunktionstest 3

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:

Häufig: Neurom 4, Akne, Komplikationen in der Operationswunde.

Gelegentlich: Verbot.

Weniger: Muskelschmerzen.

Nieren- und Harnwegserkrankungen:

häufig: Harnwegsinfektionen

häufig: Ödeme, Schmerzen.

2: Bei Nierentransplantationspatienten.

3: γ-GT, AST, ALT steigen.

4: Hauptsächlich bei Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von Angiotensin (ACE).

In klinischen Studien, bei denen der Patient mindestens ein Jahr lang überwacht wird, kam es bei 1,4 % der Patienten, die Everolimus (1,5 mg oder 3 mg/Tag) in Kombination mit anderen Immunsuppressiva einnahmen, zu Zelllymphomen oder Lymphozytenproliferation. Bösartige Hauterkrankungen bei 1,3 % der Patienten und andere bösartige Formen bei 1,2 % der Patienten.

Das Auftreten von Nebenwirkungen kann vom Grad und der Dauer der Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten abhängen. In wichtigen Studien wurde bei Patienten, die Everolimus in Kombination mit Ciclosporin Mikroform Mikroform verwendeten, häufiger ein Anstieg des Serumkreatinins beobachtet. Der Prozentsatz der Nebenwirkungen ist im Allgemeinen geringer, wenn die Dosis von Mikroform Ciclosporin reduziert wird (siehe pharmakologischer Teil – Klinische Studien).

Everolimus-Sicherheitsdiagramme in zwei Tests kennen den Namen des Arzneimittels und ähneln dem in drei wichtigen Studien beschriebenen Diagramm, mit Ausnahme erhöhter Serumkreatininwerte und niedrigerer durchschnittlicher Serumkreatininwerte als andere Werte in anderen Phase-III-Studien.

Warnungen

Bevor Sie das Medikament verwenden, müssen Sie die Anweisungen sorgfältig lesen und die folgenden Informationen beachten.

kontraindiziert

Certican-Medikament 0,25 mg ist in folgenden Fällen kontraindiziert:

Die Anwendung von Everolimus ist bei Patienten kontraindiziert, bei denen eine Überempfindlichkeit gegen Everolimus, Sirolimus oder einen der sonstigen Bestandteile bekannt ist.

Vorsicht bei der Verwendung von

immunsuppressiven Mitteln

In klinischen Studien wurde Everolimus in Kombination mit Ciclosporin in Mikroform, Basiliximal und Kortikosteroiden eingesetzt. Es gibt keine vollständige Forschung zur Verwendung von Everolimus mit anderen Immunsuppressiva im Vergleich zu diesen Substanzen.

Everolimus wurde bei Patienten mit hohem Immunrisiko nicht vollständig untersucht.

Kombiniert mit einer Einstiegstherapie mit Thymoglobulin

Seien Sie vorsichtig bei der Verwendung von Thymoglobulin (Anti-Thymozyten-Kaninchenglobulin), wie z. B. importierten Therapien und Certican/Ciclosporin/Steroid-Behandlungsmethoden. In einer klinischen Studie bei einer Herztransplantation wurde beobachtet, dass die Inzidenz schwerer Infektionen in den ersten drei Monaten nach der Transplantation in der Gruppe von Patienten zunahm, die eine importierte Therapie mit Thymozyten-resistentem Atemglobus in Kombination mit Certican, Steroid und Ciclosporin bei dem für eine Herztransplantation empfohlenen Blutspiegel (höher als bei einer Nierentransplantation) verwendeten. Dies hängt mit einer höheren Sterblichkeitsrate bei Patienten zusammen, die vor der Transplantation ins Krankenhaus eingeliefert werden müssen und ventrikuläre Unterstützungsgeräte benötigen, was zeigt, dass diese Patienten möglicherweise besonders empfindlich auf eine verstärkte immunsuppressive Hemmung reagieren.

Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen

Bei Patienten, die mit Immunsuppressiva, einschließlich Certican, behandelt werden, besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko, insbesondere Infektionen durch opportunistische Krankheitserreger (Bakterien, Pilze, Viren, Einzeller). Es gab Berichte über Blutungen und tödliche Infektionen in mit Certican behandelten Ringen. Zu den opportunistischen Infektionen, die bei Patienten, die wegen einer immunsuppressiven Infektion behandelt werden, gehören, können Polyomaviren gehören, einschließlich einer mit dem BK-Virus verbundenen Nierenerkrankung, die zu einer mit dem JC-Virus verbundenen Nieren-Augen- und Weißhirnentzündung (PML) führen kann und wahrscheinlich tödlich verläuft. Diese Infektionen sind häufig mit der Gesamtmenge der verwendeten immunsuppressiven Medikamente verbunden, die bei der Diagnose von immunsuppressiven Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen unterschieden werden sollten.

In klinischen Studien mit Certican wurde in den ersten 12 Monaten nach der Organtransplantation eine Antibiotikaprophylaxe (Carinii) gegen Pneumocystic Jiroveci (Carinii) eingesetzt. Eine vorbeugende Behandlung einer Zytomegalievirus-Infektion (CMV) wird in den ersten 3 Monaten nach der Organtransplantation empfohlen, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer Zytomegalievirus-Infektion.

Leberversagen

Vorteil, die vollständige Konzentration (CD) von Everolimus im Vollblut genau zu überwachen und die Everolimus-Dosis bei Patienten mit Leberversagen anzupassen.

Wechselwirkung mit starken Inhibitoren, CYP3A4-Induktionssubstanzen

Die Anwendung in Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, iTraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Ritonavir) und CYP3A4-Induktionssubstanzen (z. B. Rifampicin, Rifabutin) wird nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen ist riskant. Probleme bei der Überwachung der unteren Konzentration (CO) von Everolimus im Blut des Vollbluts, wenn die Induktionssubstanzen oder CYP3A4-Inhibitoren in Kombination verwendet werden oder die Verwendung eingestellt wird.

Lymphom und andere bösartige Erkrankungen

Bei Patienten, die immunsuppressive Medikamente wie Certican einnehmen, besteht ein hohes Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder anderen bösartigen Erkrankungen, insbesondere der Haut. Das absolute Risiko scheint für den Zeitpunkt und die immunsuppressive Stärke relevanter zu sein als der Einsatz spezifischer Medikamente. Patienten sollten regelmäßig auf die Haut in der Haut überwacht werden und sollten die geringste Exposition gegenüber dem ultravioletten Licht der Sonne vermeiden und einen geeigneten Sonnenschutz verwenden.

Hyperlipidämie

Bei Organtransplantationspatienten ist die gleichzeitige Anwendung von Certican und der Ciclosporin-Mikroemulsionsform mit Cholesterin und Triglyceriden im Serum verbunden, sodass möglicherweise eine Behandlung erforderlich ist. Patienten, die Certican anwenden, sollten auf Hyperlipidämie überwacht und gegebenenfalls mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Blutfette senken, und die entsprechende Ernährung anpassen.

Es ist notwendig, das Nutzen-Risiko bei Patienten abzuwägen, bei denen festgestellt wurde, dass sich die Blutfette erhöhen, bevor mit der immunsuppressiven Behandlung, einschließlich Certican, begonnen wird. Ebenso ist es notwendig, das Risiko und den Nutzen einer Fortsetzung der Certican-Behandlung bei schweren Hyperämieringen, die nicht auf Medikamente ansprechen, abzuschätzen.

Patienten, die HMG-Coa-Reduktase und/oder Fibrat-Inhibitoren einnehmen, sollten auf mögliche Muskelmuster und/oder andere Nebenwirkungen überwacht werden, wie in den entsprechenden Verschreibungsinformationen dieser Medikamente beschrieben.

Tharma

Certican wird mit Venen in Verbindung gebracht. In den meisten Fällen nehmen Patienten Kombinationspräparate wie Angiotensin (ACE) ein.

Nierentoxizität

Certican in Kombination mit Ciclosporin weist ausreichende Dosen auf, die das Risiko einer Nierenfunktionsstörung erhöhen. Bei Kombination mit Certican sollte die Ciclosporin-Dosis reduziert werden, um eine Nierenfunktionsstörung zu vermeiden. Bei allen Patienten wird eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion empfohlen. Passen Sie den geeigneten immunsuppressiven medikamentösen Behandlungsmodus an, insbesondere bei Patienten mit erhöhten Serumkreatininspiegeln muss eine Reduzierung der Ciclosporin-Dosis in Betracht gezogen werden. Bei der Anwendung mit anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie schädliche Auswirkungen auf die Nierenfunktion haben, ist Vorsicht geboten.

Proteinurie

Die Anwendung von Ceroican zusammen mit Ciclosporin bei neuen Patienten mit Nierentransplantation ist mit einer erhöhten Proteinurie verbunden. Dieses Risiko steigt mit einer höheren Everolimus-Konzentration im Blut.

Bei Patienten mit einer leichten Proteinurie während der Erhaltungstherapie mit immunsuppressiven Arzneimitteln, einschließlich Calcineurin-Inhibitoren (CNI), wurde eine schlimmere Proteinurie beobachtet, wenn CNI durch Certican ersetzt wurde. Beobachtete die Fähigkeit, sich zu erholen, wenn die Verwendung von Certican beendet und CNI erneut verwendet wird. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Umstellung von CNI auf Certican bei diesen Patienten wurde nicht ermittelt.

Patienten, die Certican anwenden, sollten auf Proteinurie überwacht werden.

Thrombose in den Nieren

Es wurde ein erhöhtes Risiko für arterielle Thrombosen und Nierenvenen festgestellt, die zum Verlust des Transplantats führen, wobei das Risiko am häufigsten innerhalb der ersten 30 Tage nach der Transplantation auftrat.

Komplikationen bei der Wundheilung

Certican kann wie andere MTor-Inhibitoren den Heilungsprozess beeinträchtigen, das Auftreten von Komplikationen nach einer Organtransplantation wie Rissen, Flüssigkeits- und Wundinfektionen verstärken und erfordert möglicherweise eine zusätzliche chirurgische Behandlung. Lymphzysten sind die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei Nierentransplantationspatienten und treten tendenziell häufiger bei Patienten mit einem höheren Body-Mass-Index auf. Bei Herztransplantationspatienten nimmt die Häufigkeit von Perikard- und Pleuraergüssen zu.

Blutgefäßerkrankungen/Blutungen verringerten Thrombozytopenie/hämolytisches Syndrom

Die gleichzeitige Anwendung von Certican mit einem Calcineurin-Inhibitor (CNI) kann das Risiko eines hämolytischen Hypertrophiesyndroms/einer Hämorrhagie, einer verminderten Thrombozytopenie/Thrombose aufgrund von CNI erhöhen.

Eine interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonie ist nicht auf eine Infektion zurückzuführen

Es ist notwendig, die Diagnose einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) bei Patienten in Betracht zu ziehen, deren Symptome für eine Lungenentzündung aufgrund einer Infektion geeignet sind, aber nicht auf eine Antibiotikabehandlung ansprechen, und bei Patienten, bei denen die Ursachen von Infektionen, neugeborenen Tumoren und die Ursachen nicht auf die Medikamente zurückzuführen sind, wurden durch entsprechende Umfragen ausgeschlossen. Es wurden Fälle von CaTican-Lungenerkrankungen registriert, die häufig nach Absetzen des Medikaments, nach oder ohne Behandlung mit Glukokortikoid, wieder genesen. Allerdings kommt es auch zu Todesfällen.

neu begonnener Diabetes

Certican erhöht nachweislich das Risiko einer neu aufgetretenen Diabeteserkrankung nach einer Organtransplantation. Bei Patienten, die mit Certican behandelt werden, muss die Blutzuckerkonzentration engmaschig überwacht werden.

Unfruchtbarkeit bei Männern

In der Literatur gibt es Berichte über den Nicht-Spermien- und den Wenig-Spermien-Status, der sich bei Patienten, die mit MTOR-Inhibitoren behandelt werden, erholen kann. Klinisch – klinische Studien haben gezeigt, dass Everolimus die Spermienzahl reduzieren kann und Unfruchtbarkeit bei Männern als potenzielles Risiko einer längeren Certican-Behandlung angesehen werden muss.

Das Risiko einer Unverträglichkeit gegenüber Hilfsstoffen

Patienten mit gefährlichen genetischen Problemen sind Galaktose-Intoleranz, schwerwiegender oder abnormaler Mangel an Glukose-Galaktose-Absorption von Glukose-Galaktose.

Die Wirkung von Arzneimitteln auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Verwenden Sie Medikamente für Frauen während der Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangere Frauen:

Es liegen nicht genügend Daten zur Anwendung von Certican bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien haben die Auswirkungen einer Reproduktionstoxizität, einschließlich Embryotoxizität und Toxizität für Föten, gezeigt. Für den Menschen ist das Risiko unbekannt. Certican sollte nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, der erwartete Nutzen übersteigt das Risiko, das für den Fötus bestehen könnte. Schwangere Frauen sollten während der Anwendung von Certican und bis zu 8 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Certican die Anwendung wirksamer Verhütungsmethoden empfehlen.

Stillende Frauen:

Es ist unklar, ob Everolimus in die Muttermilch übergeht, aber in Tierversuchen gelangen Everolimus und/oder seine Metaboliten leicht in die Muttermilch. Daher sollten Frauen, die Certican anwenden, nicht stillen.

Arzneimittelwechselwirkung

Everolimus wird dank CYP3A4 hauptsächlich in der Leber und zu einem gewissen Grad in der Dünndarmwand metabolisiert. Es ist auch eine Substanz für P-Glykoprotein (PGP) und eine Pumpe für die Freisetzung vieler Medikamente. Daher wird die Aufnahme und Ausscheidung von Everolimus vom gesamten Körper aufgenommen, was durch Arzneimittel, die CYP3A4 und/oder PGP beeinflussen, beeinträchtigt werden kann. Es wird nicht zur gleichzeitigen Behandlung mit Inhibitoren und/oder zur Verursachung einer starken CYP3A4-Erkrankung empfohlen.

PGP-Hemmer können die Freisetzung von Everolimus aus den Dünndarmzellen verringern und die Konzentration von Everolimus im Blut erhöhen. In vitro ist Everolimus ein kompetitiver Inhibitor von CYP3A4 und CYP2D6, der die Konzentration der von diesen Enzymen eliminierten Arzneimittel erhöht. Daher ist bei der Kombination mit Everolimus mit Substraten von CYP3A4 und CYP2D6 mit engem Behandlungsindex Vorsicht geboten. Alle Studien zu interaktiven Medikamenten von Vivo wurden ohne Kombination mit Ciclosporin durchgeführt.

Ciclosporin (CYP3A4/PGF-Inhibitor)

Die Bioverfügbarkeit von Everolimus erhöht sich deutlich, wenn es in Kombination mit Ciclosporin verwendet wird. In einer Einzeldosisstudie an gesunden Menschen führte die Bildung einer Emulsion (neoral) zu einer Vergrößerung der Fläche unter der Konzentrationskurve (AUC) von Everolimus um 168 % (ca. 46 % – 365 %) und die höchste Plasmakonzentration (CMAX) beträgt 82 % (ca. 25 % – 158 %), verglichen mit der alleinigen Anwendung von Everolimus. Die Everolimus-Dosis kann angepasst werden, wenn eine Ciclosporin-Dosis erforderlich ist. Certican hat nur eine leichte klinische Wirkung auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin bei Patienten mit Nierentransplantation und Herztransplantation unter Verwendung von Ciclosporin-Mikroemulsion.

Rifampicin (CYP3A4-Induktion)

Gesunde Patienten wurden früher mit vielen Dosen Rifampicin behandelt, dann erhöhte die Verwendung einer Certican-Weide den Everolimus-Clearance-Koeffizienten um fast das Dreifache, wodurch die höchste Plasmakonzentration (CMAX) um 58 % und die Fläche unter der Konzentrationskurve (AUC) um 63 % sanken. Die Verwendung von Rifampicin wird nicht empfohlen.

Atorvastatin (Substrat von CYP3A4) und Pravastatin (Mechanik von PGP)

Die Einnahme einer Einzeldosis Certican zusammen mit Atorvastatin oder Pravastatin bei gesunden Menschen hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Pravastatin und Everolimus sowie auf die biologische Reaktion der HMG-COA-Reduktase im Plasma auf ein klinisch relevantes Niveau. Diese Ergebnisse lassen sich jedoch nicht auf andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren übertragen.

Die Patienten müssen hinsichtlich der Entwicklung einer Muskelpilotkrankheit und anderer Nebenwirkungen überwacht werden, wie in den Verschreibungsinformationen zu HMG-CA-Reduktase-Inhibitoren beschrieben.

Midazolam (Substrat von CYP3A4A)

In einer zweistufigen Kreuzwechselwirkungsstudie mit fester Reihenfolge erhielten 25 gesunde Menschen in Phase 1 eine Einzeldosis von 4 mg Midazolam. In Phase 2 nehmen sie 10 mg Everolimus einmal täglich über 5 Tage und 4 mg Midazolam mit der letzten Dosis Everolimus ein. Der Cmax von Midazolam stieg um das 1,25-fache (90 %-KI: 1,14–1,37) und der von Aucin um das 1,30-fache (1,22–1,39). Die Halbaufhebungszeit von Midazolam ändert sich nicht. Diese Studie zeigte, dass Everolimus ein schwacher Inhibitor von CYP3A4 war.

Andere Interaktionen können sich treffen

Durchschnittliche Inhibitoren von CYP3A4 und PGP können die Konzentration von Everolimus im Blut erhöhen (z. B. antimykotische Substanzen. Fluconazol, Antibiotika des Makrolids Erythromycin; Kalziumkanalblocker: Verapamil, Nicardipin, Diltiazem; Protease Nelfinavir, Indinavir, Amprenavir, Amprenavir). CYP3A4-induzierende Substanzen können den Metabolismus von Everolimus erhöhen und die Konzentration von Everolimus im Blut verringern (zum Beispiel: Johanniskraut (Hypericum perforatum), Carbamazepin gegen Krämpfe, Phenobarbital, Phenytoin, antivirale Arzneimittel, die beim Menschen eine Immunschwäche verursachen (HIV): 'Efavirenz, Nevirapin).

Grapefruit und Grapefruitsaft beeinflussen die Aktivität von Cytochrom P450 und PGP, daher Verwendung vermeiden.

Impfung

Immunoaktive Inhibitoren können das Ansprechen auf die Impfung und damit die Impfung während der Behandlung mit Certican IT wirksam beeinflussen. Vermeiden Sie die Verwendung von Lebendimpfstoffen.

Lagerung

Nicht über 30 °C lagern. Bewahren Sie das Arzneimittel in der Originalverpackung auf, um Licht und Feuchtigkeit zu vermeiden.

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