Certican 0,5 mg Novartis prophylaxie de transplantation chez les patients atteints d'un rein ou d'un cœur (6 plaquettes x 10 comprimés)

Forme pharmaceutique Boîte de 6 ampoules x 10 comprimés
Spécifications Évérolimus
Ingrédient Novartis

Ingrédient

Informations sur la composition	Contenu
Évérolimus	0,5mg

Les usages

indications

Le médicament Certican à 0,5 mg est indiqué pour prévenir la transplantation chez les patients adultes présentant un risque d'immunité dû à une transplantation faible à moyenne qui est transplantée avec d'autres espèces de gènes du rein ou du cœur. L'évérolimus doit être utilisé en association avec la ciclosporine sous forme d'émulsion et avec des corticostéroïdes.

Pharmacologie

L'évérolimus, un inhibiteur majeur de la prolifération, prévention des bouffées brisées chez la même espèce dans des modèles de recherche chez des rongeurs et des animaux âgés qui ne sont pas des personnes de la même espèce. Il a un effet immunosuppresseur en inhibant la prolifération des cellules antigènes T-actives, augmentant ainsi le Clon, qui est contrôlé par l'interleukine spécifique des cellules T, comme l'Interleukine-2 et l'Interleukine-15. L'évérolimus inhibe le sucre principalement à l'intérieur des cellules, ce qui conduit souvent à la prolifération cellulaire lorsqu'elle est provoquée par la cohésion des facteurs de croissance des lymphocytes T dans les récepteurs. Cette rupture principale par l'évérolimus provoque l'arrêt des cellules au stade G1 du cycle cellulaire.

Au niveau moléculaire, l'évérolimus forme un complexe avec la protéine FKBP-12 du cytoplasme. En présence d'Evérolimus, la phosphorylation de la P70 S6 Kinase stimule le facteur de croissance inhibiteur. Parce que la phosphorylation de la P70 S6 Kinase est soumise au contrôle du FRAP (également connu sous le nom de M-Tor), ce signe montre que le complexe Everolimus-KFBP-12 est attaché et gêne ainsi le fonctionnement du FRAP. FRAP est une protéine régulatrice principale qui contrôle le métabolisme, la croissance et la prolifération des cellules ; Par conséquent, la perte fonctionnelle du FRAP explique la suspension du cycle cellulaire provoquée par l'évérolimus.

donc Everolimus a une voie différente par rapport à la ciclosporine. Dans les modèles d'assemblage de la même espèce préclinique, la combinaison d'Everolimus et de Ciclosporine est plus efficace que l'utilisation de chaque substance.

L'effet de l'Everolimus n'est pas limité dans T. En général, l'Everolimus inhibe la prolifération des cellules sanguines et cellulaires sans hémolyse des organes tels que les cellules musculaires lisses pour stimuler les facteurs de croissance. La prolifération des cellules musculaires des vaisseaux sanguins stimule le facteur de croissance provoqué par les lésions des cellules endothéliales et conduit à la formation de veines endothéliales qui jouent un rôle majeur dans la pathologie des déchets chroniques de greffon. Des études précliniques avec l'évérolimus ont montré l'inhibition de la formation endothéliale dans un modèle de transplantation de la même aorte chez le rat.

Pharmacocinétique

absorption

La concentration maximale d'évérolimus atteint 1 à 2 heures après la prise d'une dose orale. Concentration d'évérolimus dans le sang chez les patients greffés proportionnelle à la dose comprise entre 0,25 et 15 mg. La biodisponibilité relative du comprimé dispersé par rapport au comprimé habituel est de 0,90 (0,76-1,07, plage fiable à 90 %) et est basée sur le rapport de l'aire en dessous de la courbe de concentration (AUC).

Effet de la nourriture : la concentration plasmatique la plus élevée (CMAX) a diminué de 60 % et l'aire sous la courbe (ASC) de l'évérolimus a diminué de 16 % lorsque la formule en comprimés a été utilisée avec des repas riches en graisses. Pour minimiser les variables, vous devez toujours utiliser Everolimus avec de la nourriture ou toujours ne pas l'utiliser avec de la nourriture.

Distribution

Le rapport de concentration plasmatique/plasma de l'évérolimus, qui dépend de la plage de concentrations de 5 à 5 000 ng/ml, est de 17 % à 73 %. La cohésion avec les protéines plasmatiques est d'environ 74 % chez les sujets sains et les patients atteints d'insuffisance hépatique moyenne. La distribution est liée au terminal (VZ/F) sur les patients transplantés rénaux au stade d'entretien de 342 ± 107 litres.

Transformation biologique/métabolique

L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la glycoprotéine P. Après avoir bu, l'évérolimus est un composant administratif du sang chez l'homme. 6 métabolites principaux de l'évérolimus ont été détectés dans le sang humain, dont 3 métabolites de monohydroxylation, 2 produits d'hydrolyse d'ouverture et un complexe phosphatidylcholine de l'évérolimus. Ces métabolites sont également déterminés chez les animaux utilisés dans la recherche sur la toxicité et sont environ 100 fois inférieurs à l'évérolimus. Par conséquent, la substance originale est considérée comme une grande contribution à l’activité pharmacologique de l’évérolimus.

Élimination

Après avoir pris une dose unique d'évérolimus radioactif chez des patients transplantés d'organes utilisant de la ciclosporine, la majeure partie de l'activité radioactive (80 %) est détectée dans les selles et seule une petite quantité (5 %) est excrétée dans l'urine. Aucune détection initiale de drogue dans l'urine ou les selles.

Pharmacocinétique à l'état stable

Une pharmacocinétique équivalente chez les patients transplantés rénaux et cardiaques utilise de l'évérolimus deux fois par jour avec de la ciclosporine microforme. L'état stable est atteint le 4ème jour, avec une accumulation de concentrations sanguines dans le sang 2 à 3 fois par rapport à l'exposition au médicament après la première dose. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique la plus élevée (TMAX) survient 1 à 2 heures après l'administration du médicament. À la dose de 0,75 mg, 2 fois/jour, la Cmax moyenne est de 11,1 ± 4,6 ng/ml, à la dose de 1,5 mg, 2 fois/jour, la Cmax moyenne est de 20,3 ± 8 ng/ml et l'ASC moyenne est de 75 ± 31 ng·heures/ml à la dose de 0,75 mg 2 fois/jour et l'ASC moyenne est de 131 ± 59 ng • heures/ml à la dose de 1,5 mg, 2 fois. À la dose de 0,75 mg, 2 fois/jour, la concentration sanguine inférieure avant la prise du médicament (cmin) est en moyenne de 4,1 ± 2,1 ng/ml et à la dose de 1,5 mg deux fois par jour, la cmin moyenne est de 7,1 ± 4,6 ng/ml. L'exposition à l'évérolimus reste stable dans le temps la première année après la greffe. Cmin est significatif pour l'AUC, créant un coefficient de corrélation de 0,86 à 0,94. Sur la base de l'analyse pharmacocinétique du groupe de recherche, la clairance orale (Cl/F) est de 8,8 litres/heure (la variation entre les patients est de 27 %) et le volume de distribution central (VC/F) est de 110 litres (la variable entre les patients est de 36 %). La variation restante des concentrations sanguines est de 31 %. Le délai de vente est de 28 ± 7 heures.

Insuffisance hépatique : par rapport à l'ASC de l'évérolimus chez les personnes ayant une fonction hépatique normale, l'ASC moyenne de 6 patients atteints d'insuffisance hépatique légère (enfant de type A-pgh) est 1,6 fois plus élevée ; La demi-vie moyenne est de 52 heures chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, de 59 heures chez les patients présentant une insuffisance hépatique moyenne et de 78 heures chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une demi-vie prolongée ralentit le temps nécessaire pour atteindre la concentration d'évérolimus dans le sang dans un état stable.

Insuffisance rénale : insuffisance rénale après transplantation (clairance de la créatinine (Clcrea de 11 à 107 ml/min) n'affecte pas la pharmacocinétique de l'évérolimus.

Enfants : La clairance orale (Cl/F) de l'évérolimus augmente linéairement avec l'âge du patient (1-16 ans), la surface corporelle (0,49-1,92 m2) et le poids (11-77 kg). Cl/F est dans un état stable de 10,2 ± 3 litres/heure/m2 et le temps de vente est de 30 ± 11 heures. 19 patients (âgés de 1 à 16 ans) ont été traités par des comprimés dispersés d'Everolimus à la dose de 0,8 mg/m2 (maximum 1,5 mg) 2 fois/jour avec de la ciclosporine sous forme microscopique. Ces patients ont atteint l'ASC de l'évérolimus de 87 ± 27 ng • heures/ml, similaire à celle des adultes utilisant 0,75 mg, 2 fois/jour. La concentration inférieure (C0) à l'état stable est de 4,4 ± 1,7 ng/ml.

Personnes âgées : la réduction de la clairance orale de l'évérolimus est estimée à 0,33 % par an chez les adultes (l'âge de la recherche est de 16 à 70 ans). Pas besoin d'envisager d'ajuster la dose.

Race : D'après une analyse pharmacocinétique réalisée dans des groupes de chercheurs, clairance orale (Cl/F) en moyenne 20 % plus élevée dans les peaux noires transplantées d'organes.

Avant de prendre Certican 0,5 mg Novartis prophylaxie de transplantation chez les patients atteints d'un rein ou d'un cœur (6 plaquettes x 10 comprimés)

Comment utiliser

Le médicament Certican 0,5 mg est uniquement destiné à être bu.

Posologie

Le traitement par l'évérolimus ne doit être démarré et maintenu que parce que les médecins ayant de l'expérience dans le traitement immunosuppresseur après une transplantation d'organe sont ceux qui décident de la surveillance de la concentration d'évérolimus dans le sang total.

Adultes

La dose initiale recommandée est de 0,75 mg, 2 fois/jour pour le groupe de transplantation rénale et de transplantation cardiaque en général, donc à utiliser dès que possible après la greffe. La dose quotidienne d'évérolimus doit toujours être divisée en 2 verres (2 fois/jour).

Les patients prenant Everolimus peuvent avoir besoin d'ajuster la dose en fonction des concentrations sanguines dans le sang, de la tolérance, de la réponse de chaque patient, du changement dans l'association médicamenteuse et de l'état clinique. L'ajustement de la dose peut être effectué à 4-5 jours d'intervalle.

Patients à peau noire

Le taux de transplantation rapide a été significativement plus élevé qu'une biopsie noire sur une peau noire par rapport aux patients non noirs. Les informations limitées montrent que les patients à peau noire peuvent avoir besoin d'une dose plus élevée d'évérolimus pour obtenir le même effet que celui obtenu chez les patients non noirs lorsqu'ils prennent les doses recommandées pour les adultes. Actuellement, les données sur l'efficacité et la sécurité sont encore très limitées, ce qui ne permet pas d'avoir des recommandations particulières sur l'utilisation d'Everolimus chez les patients à peau noire.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Il n'y a pas suffisamment de données sur l'utilisation d'Everolimus chez les enfants et les adolescents pour justifier l'utilisation de médicaments chez les patients de ces groupes d'âge. Cependant, il existe certaines informations sur la transplantation rénale.

Patients âgés (≥ 65 ans)

Peu d'expérience clinique chez les patients ≥ 65 ans. Cependant, il n'y a pas de différence claire dans la pharmacocinétique de l'évérolimus chez les patients âgés de ≥ 65 à 70 ans par rapport aux adultes plus jeunes.

Patients souffrant d'insuffisance rénale

Aucun ajustement de dose.

Patients souffrant d'insuffisance hépatique

La concentration minimale (C0) d'évérolimus dans le sang total doit être étroitement surveillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou moyenne (groupe A ou B de Child-Pugh), la dose doit être réduite à environ ½ de la dose habituelle s'il existe 2 des conditions suivantes : bilirubine > 34 micromol/l (> 2 mg/dl), albumine 1,3 Inr (extension > 4 secondes). Des critères de référence supplémentaires doivent être basés sur la surveillance du traitement (voir partie pharmacocinétique). L'évérolimus n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (indice Child-Pough du groupe C, voir Attention et prudence d'utilisation).

Traitement du traitement

Les recommandations surveillent régulièrement la concentration du traitement médicamenteux dans le sang total. Sur la base de l'analyse de la concentration résiduelle-résiduelle et du niveau de sécurité du médicament, le patient a atteint la concentration minimale (C0) d'évérolimus dans le sang total ≥ 3,0 ng/mL avec un taux de réadaptation rapide inférieur qui a été déterminé par biopsie lors d'une transplantation rénale et d'une transplantation cardiaque par rapport aux patients ayant une concentration de base (C0) inférieure à 3,0 ng/mL. La limite supérieure du niveau de traitement recommandé est de 8 ng/mL. Il n’y a aucune recherche sur un niveau supérieur à 12 ng/mL. Ces recommandations pour Everollimus sont basées sur la méthode de chromatographie.

Il est particulièrement important de surveiller la concentration sanguine d'évérolimus chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique lors de l'utilisation simultanée de substances d'induction et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, lors du passage à d'autres médicaments et/ou si les doses de ciclosporine sont significativement réduites (voir la partie interactions médicamenteuses). La concentration d'évérolimus peut diminuer légèrement après l'utilisation de comprimés dispersés.

Idéalement, ajustez la dose d'évérolimus en fonction de la concentration inférieure (C0) atteinte> 4 à 5 jours après avoir modifié la dose auparavant. Étant donné que la ciclosporine interagit avec l'évérolimus, la concentration d'évérolimus peut diminuer si le niveau résiduel de ciclosporine diminue de manière significative (c'est-à-dire la concentration inférieure (C0)

Dose de ciclosporine recommandée en cas de transplantation rénale

N'utilisez pas Everolimus pendant une longue période avec des doses complètes de ciclosporine. Les taux de ciclosporine ont diminué chez les patients transplantés rénaux traités par évérolimus, améliorant ainsi la fonction rénale. Réduire le niveau de ciclosporine résiduelle pour commencer après 1 mois. Sur la base de l'expérience acquise lors de la recherche A2306 (voir la partie pharmacologique), la posologie suivante de ciclosporine est déterminée par le schéma de recherche (la concentration de ciclosporine dans le sang est mesurée 2 heures après utilisation (C2)) est recommandée : semaines 0 - 4 : 1000 - 1400 ng/mL, semaines 5 - 8 : 700 - 900 ng/mL, semaines 9-12 : 550 - 650 ng/65 450 ng/ml. Dans cette étude, la concentration inférieure (C0) de ciclosporine dans le sang (po/ml) mesurée est : janvier : 239 ± 114, mars : 131 ± 85 ; juin : 82 ± 60 ; Décembre : 61 ± 28. Il est important de s'assurer que les concentrations d'évérolimus et de ciclosporine ne diminuent pas prématurément en dessous du niveau de traitement après la greffe afin de minimiser le risque de perte.

Avant de réduire la dose de ciclosporine, la concentration inférieure (C0) d'évérolimus dans le sang est totale dans un état stable égal ou supérieur à 3 ng/ml.

Il existe quelques données relatives à l'utilisation d'Everolimus avec des concentrations inférieures (C0) de ciclosporine inférieures à 50 ng/ml, ou des taux de ciclosporine dans le sang mesurés pendant 2 heures après l'utilisation (C2) inférieurs à 350 ng/ml, pendant l'entretien. Si le patient ne peut pas tolérer la diminution des taux de ciclosporine, la poursuite de l'utilisation d'Everolimus doit être envisagée.

Dose de ciclosporine recommandée en cas de transplantation cardiaque

Les patients ayant subi une greffe cardiaque pendant un traitement d'entretien doivent réduire la dose de ciclosporine lorsqu'elle est tolérée afin d'améliorer la fonction rénale. Si la fonction rénale est défaillante ou si le coefficient de clairance de la créatinine est calculé à

Chez les patients transplantés cardiaques, il existe peu de données liées à l'utilisation d'Everolimus avec des concentrations inférieures (C0) de ciclosporine inférieures à 175 ng/ml pendant les 3 premiers mois, inférieures à 135 ng/ml à 6 mois et inférieures à 100 ng/mL après 6 mois.

Avant de réduire la dose de ciclosporine, la concentration minimale (C0) d'évérolimus dans le sang est égale ou supérieure à 3 ng/ml.

Chez les patients transplantés cardiaques, les données relatives à la dose de Certican avec des concentrations inférieures (C0) de ciclosporine tombant à 50 - 100 ng/ml après 12 mois sont limitées. Si le patient ne peut pas tolérer la réduction de la concentration résiduelle de ciclosprine, la poursuite de l'utilisation de Certican doit être revue.

Remarque : la dose ci-dessus est uniquement à titre de référence. La posologie spécifique dépend de l'état et du niveau de progression de la maladie. Pour une dose adaptée, vous devez consulter un médecin ou un spécialiste médical. Que faire

en cas de surdosage ? Ne pas observer de toxicité mortelle ou de toxicité grave chez la souris ou le rat reçoit des doses uniques de 2 000 mg/kg (test limité).

Il n'y a pas beaucoup d'expérience de surdose chez les humains. Il existe un cas distinct avec 1,5 mg d'évérolimus chez un enfant de 2 ans, mais aucune réaction nocive n'a été observée. Des doses uniques allant jusqu'à 25 mg ont été utilisées chez des patients présentant des tolérances très acceptables.

commencez par des traitements de soutien généraux dans tous les cas de surdosage.

En cas d'urgence, appelez immédiatement le centre d'urgence 115 ou rendez-vous au poste de santé local le plus proche.

Que faire en cas d'oubli d'une dose ? Cependant, si le temps nécessaire pour vous détendre avec la dose suivante est trop court, sautez la dose et continuez le calendrier de traitement. N'utilisez pas de double dose pour compenser une dose oubliée.

Effets secondaires

La fréquence des effets secondaires du médicament est indiquée ci-dessous à partir des 3 essais cliniques et des données brutes de 1 199 patients. Il s'agit de 3 tests dans de nombreux centres, aléatoires, doubles, vérifiés, 2 nouveaux tests de transplantation rénale et 1 nouveau test de transplantation cardiaque, parmi lesquels Everolimus est utilisé à raison de 1,5 mg ou 3,0 mg/jour pendant au moins 12 mois en association avec la micro-forme de ciclosporine et avec des corticostéroïdes, en plus de la fréquence des réactions auxiliaires du médicament provenant de 2 recherches connaissant le nom du médicament. Ces études ont évalué l'efficacité et la sécurité d'Everolimus 1,5 mg/jour et 3 mg/jour en association avec des taux réduits de ciclosporine lors d'une nouvelle transplantation rénale.

Les effets secondaires sont répertoriés selon la fréquence déterminée comme suit : très fréquent :> 1/10, fréquent :> 1/100 et 1/1 000 et 1/10 000 et

Les effets secondaires suivants peuvent ou peuvent être liés à l'évérolimus et ont été enregistrés dans les essais cliniques de phase III (transplantation rénale et transplantation cardiaque). Ce tableau est composé par l'agence selon le standard de Med Dra.

Infections et parasites :

fréquent : infection virale, infection bactérienne et infection fongique, infection bactérienne

Très fréquent : leucémie 1.

Peu fréquent : handicap génital chez l'homme (la testostérone diminue, augmente).

Troubles métaboliques et nutritionnels :

Très fréquent : hyperkemoms de cholestérol sanguin, hyperlipidémie.

fréquent : Hypertension, kyste lymphatique 2, Thrombose veineuse.

fréquent : pneumonie.

fréquents : douleurs abdominales, diarrhée, nausées, vomissements.

Peu fréquent : hépatite, troubles hépatiques, ictère, anomalie des tests de la fonction hépatique 3

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : névrome 4, acné, complications de la plaie chirurgicale.

Peu fréquent : interdiction.

Moins : douleurs musculaires.

Troubles rénaux et urinaires :

fréquent : infections des voies urinaires

fréquent : œdème, douleur.

2 : chez les patients transplantés rénaux.

3 : γ-GT, AST, ALT augmentent.

4 : Principalement chez les patients utilisant simultanément de l'angiotensine (ACE).

Dans les essais cliniques où le patient est surveillé pendant au moins 1 an, lymphome cellulaire ou prolifération lymphocytaire chez 1,4 % des patients prenant de l'évérolimus (1,5 mg ou 3 mg/jour) en association avec d'autres médicaments immunosuppresseurs. Maladies cutanées malignes chez 1,3 % des patients et autres types malins chez 1,2 % des patients.

L'apparition d'effets secondaires peut dépendre du degré et de la durée du traitement médicamenteux immunosuppresseur. Dans des études clés, la créatinine sérique a été observée plus fréquemment chez les patients utilisant Everolimus en association avec la ciclosporine micro-forme microforme. Le pourcentage d'effets secondaires est généralement plus faible lors de la réduction de la dose de micro-forme ciclosporine (voir partie pharmacologique - études cliniques).

Les tableaux de sécurité de l'évérolimus dans deux tests connaissent le nom du médicament similaire au tableau décrit dans trois études importantes, à l'exception d'une augmentation de la créatinine sérique et de valeurs de créatinine sérique moyennes inférieures à d'autres valeurs dans d'autres études de phase III.

Avertissements

Avant d'utiliser le médicament, vous devez lire attentivement les instructions et vous référer aux informations ci-dessous.

contre-indiqué

Médicament Certican 0,5mg contre-indiqué dans les cas suivants :

L'utilisation d'Everolimus est contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité à l'Everolimus, au Sirolimus ou à l'un des composants des excipients.

Prudence lors de l'utilisation du

contrôle immunosuppresseur

Dans les essais cliniques, l'évérolimus a été utilisé en association avec de la ciclosporine microforme, du basiliximal et des corticostéroïdes. Il n'existe pas de recherche complète sur l'utilisation de l'évérolimus avec d'autres médicaments immunosuppresseurs par rapport à ces substances.

L'évérolimus n'a pas été entièrement étudié chez les patients présentant un risque élevé d'immunité.

Combiné avec une thérapie d'entrée avec de la thymoglobuline

Soyez prudent avec l'utilisation de thymoglobuline (globuline de lapin anti-thymocyte) telle que la thérapie importée et le mode de traitement Certican/Ciclosporin/Stéroïde. Dans une étude clinique sur une transplantation cardiaque, l'incidence des infections graves a augmenté au cours des trois premiers mois après la greffe dans le groupe de patients qui ont utilisé un traitement importé avec un globe respiratoire résistant aux thymocytes associé à Certican, stéroïde et ciclosporine au niveau sanguin recommandé pour la transplantation cardiaque (supérieur à la transplantation rénale). Ceci est lié à un taux de mortalité plus élevé chez les patients qui doivent être hospitalisés et qui nécessitent un équipement de soutien ventriculaire avant la transplantation, ce qui montre que ces patients peuvent être particulièrement sensibles à une inhibition immunosuppressive accrue.

Infections graves et infections opportunistes

Chez les patients traités par des médicaments immunosuppresseurs, dont Certican, il existe une augmentation du risque d'infection, notamment d'infections dues à des agents pathogènes opportunistes (bactéries, champignons, virus, animaux unicellulaires). Des cas d'hémorragies et d'infections mortelles ont été rapportés dans les anneaux traités par Certican. Dans les infections opportunistes que les patients traités pour une infection immunosuppressive peuvent inclure des polyomavirus, y compris une maladie rénale liée au virus BK, qui peut entraîner une atteinte rénale des yeux et du cerveau blanc (PML) liée au virus JC, qui est susceptible d'être mortelle. Ces infections sont souvent associées à la quantité totale de médicaments immunosuppresseurs utilisés, qui doivent être diagnostiqués à la différence des patients immunosuppresseurs présentant une insuffisance rénale ou des symptômes neurologiques.

Dans les essais cliniques avec Certican, une prophylaxie antibiotique pneumokystique Jiroveci (Carinii) (Carinii) a été utilisée au cours des 12 premiers mois suivant la transplantation d'organe. Un traitement préventif de l'infection à cytomégalovirus (CMV) est recommandé dans les 3 premiers mois suivant la transplantation d'organe, en particulier chez les patients présentant un risque accru d'infection à cytomégalovirus.

Insuffisance hépatique

Avantage de surveiller de près la concentration totale (CD) d'évérolimus dans le sang total et d'ajuster la dose d'évérolimus chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.

Interaction avec des inhibiteurs puissants, des substances d'induction du CYP3A4

Il n'est pas recommandé de l'utiliser en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple le kétoconazole, l'iTraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la télithromycine, le ritonavir) et des substances d'induction du CYP3A4 (par exemple la rifampicine, la rifabutine), sauf si les bénéfices sont risqués. Problèmes de surveillance de la concentration inférieure (CO) d'évérolimus dans le sang total chaque fois que les substances d'induction ou les inhibiteurs du CYP3A4 sont utilisés en association ou cessent d'être utilisés.

lymphome et autres maladies malignes

Les patients qui prennent des médicaments immunosuppresseurs incluent Certican, qui présente un risque élevé de développer un lymphome ou d'autres maladies malignes, notamment cutanées. Le risque absolu semble être plus lié au moment et au niveau immunosuppresseur qu'à l'utilisation de médicaments spécifiques. Les patients doivent être surveillés régulièrement au niveau de la peau et doivent éviter la moindre exposition à la lumière ultraviolette du soleil et utiliser une protection solaire appropriée.

hyperlipidémie

Chez les patients transplantés d'organes, l'utilisation simultanée de Certican et de Ciclosporine sous forme de microémulsion est associée au cholestérol et aux triglycérides sériques et peut nécessiter un traitement. Les patients qui utilisent Certican doivent être surveillés en cas d'hyperlipidémie et, si nécessaire, traités avec des médicaments réduisant les lipides sanguins et ajuster le régime alimentaire approprié.

Il est nécessaire de prendre en compte le risque de bénéfice chez les patients chez lesquels il a été déterminé une augmentation des lipides sanguins avant de commencer un traitement immunosuppresseur comprenant Certican. De même, il est nécessaire d'évaluer le risque de bénéfice de la poursuite du traitement par Certican dans les anneaux d'hyperlémie sévères ne répondant pas aux médicaments.

Les patients qui prennent des inhibiteurs de l'HMG-Coa Réductase et/ou des fibrates doivent être surveillés afin de détecter la possibilité d'apparition de troubles musculaires et/ou d'autres effets secondaires, comme décrit dans les informations de prescription correspondantes de ces médicaments.

Tharma

Certican est associé aux veines. Dans la plupart des cas, les patients sont enregistrés dans une association de médicaments sous le nom d'angiotensine (ACE).

Toxicité rénale

Certican en association avec la ciclosporine est administré à des doses suffisantes pour augmenter le risque de dysfonctionnement rénal. La dose de ciclosporine doit être réduite lorsqu'elle est associée à Certican pour éviter un dysfonctionnement rénal. Une surveillance régulière de la fonction rénale est recommandée chez tous les patients. Ajuster le mode de traitement médicamenteux immunosuppresseur approprié, en particulier en envisageant de réduire la dose de ciclosporine chez les patients présentant une augmentation des taux de créatinine sérique. Il convient d'être prudent lorsqu'il est utilisé avec d'autres médicaments ayant des effets nocifs connus sur la fonction rénale.

protéinurie

L'utilisation du céroican avec la ciclosporine chez les nouveaux patients ayant subi une transplantation rénale est associée à une protéinurie accrue. Ce risque augmente avec une concentration plus élevée d'évérolimus dans le sang.

Chez les patients présentant une protéinurie légère pendant le traitement d'entretien immunosuppresseur, y compris les inhibiteurs de la calcineurine (CNI), une protéinurie plus grave a été enregistrée lors du remplacement de la CNI par Certican. Observation de la capacité de récupération lors de l'arrêt de l'utilisation de Certican et de la réutilisation du CNI. La sécurité et l'efficacité de la conversion du CNI en Certican chez ces patients n'ont pas été déterminées.

Les patients qui utilisent Certican doivent faire l'objet d'une surveillance de la protéinurie.

thrombose dans les reins

Un risque accru de thrombose artérielle et veineuse rénale, entraînant une perte du greffon, a été enregistré, la plupart survenant dans les 30 premiers jours suivant la greffe.

complications liées à la cicatrisation des plaies

Certican, comme d'autres inhibiteurs de MTor, peut affecter le processus de guérison, augmenter l'apparition de complications post-greffe d'organe telles que des fissures, des infections de liquides et de plaies, et peut nécessiter des soins supplémentaires par voie chirurgicale. Les kystes lymphatiques sont les effets secondaires les plus fréquemment enregistrés chez les patients transplantés rénaux et ont tendance à être plus fréquents chez les patients ayant un indice de masse corporelle plus élevé. La fréquence des épanchements péricardiques et pleuraux augmente chez les patients transplantés cardiaques.

Maladie vasculaire sanguine/hémorragie, diminution de la thrombocytopénie/syndrome hémolytique

L'utilisation concomitante de Certican avec un inhibiteur de la calcineurine (CNI) peut augmenter le risque de syndrome d'hypertrophie hémolytique/hémorragie, diminution de la thrombopénie/thrombose provoquée par la CNI.

La pneumonie/pneumonie interstitielle n'est pas due à une infection

Il est nécessaire d'envisager le diagnostic de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) chez les patients présentant des symptômes adaptés à une pneumonie due à une infection mais ne répondant pas au traitement antibiotique et chez les patients dont les causes d'infections, les tumeurs néonatales et les causes ne sont pas dues aux médicaments ont été exclues par des sondages appropriés. Des cas de maladies pulmonaires CaTican ont été enregistrés, souvent guéris à l'arrêt du médicament, traités ou non par des glucocorticoïdes. Cependant, des décès surviennent également.

diabète nouvellement commencé

Certican a été enregistré comme augmentant le risque d'apparition d'un diabète après une transplantation d'organe. Nécessité de surveiller étroitement la glycémie chez les patients traités par Certican.

Infertilité chez les hommes

Il existe des rapports dans la littérature sur des statuts non spermatiques et peu spermatiques qui peuvent récupérer chez les patients traités avec des inhibiteurs de MTOR. Des études cliniques ont montré que l'évérolimus peut réduire les spermatozoïdes et que l'infertilité chez les hommes doit être considérée comme un risque potentiel d'un traitement prolongé par Certican.

Le risque d'intolérance aux excipients

Les patients présentant des problèmes génétiques dangereux sont une intolérance au galactose, un déficit grave ou anormal d'absorption du glucose-galactose.

L'effet des médicaments sur la conduite automobile et l'utilisation de machines

aucune étude n'a été menée sur les effets sur la conduite automobile et l'utilisation de machines.

Utiliser des médicaments chez les femmes pendant la grossesse et l'allaitement

Femmes enceintes :

Pas suffisamment de données sur l'utilisation de Certican chez les femmes enceintes. Des études animales ont montré les effets de la toxicité sur la reproduction, notamment la toxicité pour l'embryon et la toxicité pour les fœtus. Le risque est inconnu pour l'homme. Certican ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins que les bénéfices attendus ne dépassent les risques pouvant être présentés au fœtus. Les femmes enceintes doivent recommander l'utilisation de méthodes contraceptives efficaces pendant l'utilisation de Certican et jusqu'à 8 semaines après l'arrêt du traitement par Certican.

femmes qui allaitent :

Il n'est pas clair si l'évérolimus est excrété dans le lait maternel, mais dans les études animales, l'évérolimus et/ou ses métabolites passent facilement dans le lait de la souris. Les femmes qui utilisent Certican ne doivent donc pas allaiter.

Interactions médicamenteuses

L'évérolimus est métabolisé principalement dans le foie et dans une certaine mesure dans la paroi de l'intestin grêle grâce au CYP3A4. C'est également une substance pour la glycoprotéine P (PGP) qui est une pompe pour la libération de nombreux médicaments. Par conséquent, l'absorption et l'excrétion de l'évérolimus sont absorbées par l'ensemble du corps, qui peut être affecté par les médicaments qui affectent le CYP3A4 et/ou le PGP. Il n'est pas recommandé pour un traitement simultané avec des inhibiteurs et/ou provoquant un fort CYP3A4.

Les inhibiteurs de la PGP peuvent réduire la libération d'évérolimus par les cellules de l'intestin grêle et augmenter la concentration d'évérolimus dans le sang. In vitro, l'évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et du CYP2D6, qui augmente la concentration de médicaments éliminés par ces enzymes. Par conséquent, il est nécessaire d'être prudent lorsqu'il est utilisé en association avec l'évérolimus avec des substrats du CYP3A4 et du CYP2D6 avec un indice de traitement étroit. Toutes les études sur les médicaments interactifs Vivo ont été menées sans association avec la ciclosporine.

ciclosporine (inhibiteur du CYP3A4/PGF)

La biodisponibilité de l'évérolimus augmente considérablement lorsqu'elle est utilisée en association avec la ciclosporine. Dans une étude à dose unique menée chez des personnes en bonne santé, la ciclosporine formée par émulsion (néorale) a augmenté l'aire sous la courbe de concentration (ASC) de l'évérolimus de 168 % (environ 46 % à 365 %), et la concentration plasmatique la plus élevée (CMAX) est de 82 % (environ 25 % à 158 %) par rapport à l'utilisation simple d'évérolimus. La dose d'évérolimus peut être ajustée si la dose de ciclosporine est nécessaire. Certican n'a qu'un léger effet clinique sur la pharmacocinétique de la ciclosporine chez les patients ayant subi une transplantation rénale ou cardiaque utilisant une microémulsion de ciclosporine.

rifampicine (induction du CYP3A4)

Les patients en bonne santé ont été traités plus tôt avec de nombreuses doses de rifampicine, puis l'utilisation d'un saule Certican a augmenté le coefficient de clairance de l'évérolimus de près de 3 fois, réduisant la concentration plasmatique la plus élevée (CMAX) de 58 % et la réduction de l'aire sous la courbe de concentration (ASC) de 63 %. Ne recommande pas d'utiliser la rifampicine.

Atorvastatine (substrat du CYP3A4) et Pravastatine (mécanique du PGP)

La prise d'une dose unique de Certican avec l'atorvastatine ou la pravastatine chez des personnes en bonne santé n'affecte pas la pharmacocinétique de l'atorvastatine, de la pravastatine et de l'évérolimus, ni la réaction biologique de l'HMG-COA réductase dans le plasma à un niveau cliniquement pertinent. Cependant, ces résultats ne peuvent pas être déduits d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.

Les patients doivent être surveillés quant au développement d'une maladie pilote musculaire et d'autres effets secondaires, comme décrit dans les informations de prescription des inhibiteurs de l'HMG-CA réductase.

Midazolam (substrat du CYP3A4A)

Dans une étude d'interaction croisée en deux étapes, une séquence fixe, 25 personnes en bonne santé ont reçu une dose unique de 4 mg de Midazolam en phase 1. En phase 2, elles prennent 10 mg d'Everolimus, 1 fois/jour pendant 5 jours et 4 mg de Midazolam avec la dose finale d'Everolimus. La Cmax du midazolam a augmenté de 1,25 fois (IC à 90 %, 1,14-1,37) et celle de l'Aucin a augmenté de 1,30 fois (1,22-1,39). Le délai de semi-annulation du Midazolam ne change pas. Cette étude a montré que l'évérolimus était un faible inhibiteur du CYP3A4.

D'autres interactions peuvent se produire

Les inhibiteurs moyens du CYP3A4 et de la PGP peuvent augmenter la concentration d'évérolimus dans le sang (par exemple, substances antifongiques. Fluconazole, antibiotiques du macrolide érythromycine ; inhibiteurs calciques : vérapamil, nicardipine, diltiazem ; protéase nelfinavir, indinavir, amprénavir, amprénavir). Les substances inductrices du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme de l'évérolimus et réduire la concentration d'évérolimus dans le sang (par exemple : millepertuis (Hypericum perforatum), anti-convulsions carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, médicaments antiviraux qui provoquent une immunodéficience chez l'homme (VIH) : "éfavirenz, névirapine).

Le pamplemousse et le jus de pamplemousse affectent l'activité de Cytochrome P450 et PGP, évitez donc de les utiliser.

vaccination

Les inhibiteurs immunologiques peuvent affecter efficacement la réponse à la vaccination et donc la vaccination pendant le traitement par Certican IT. Évitez d'utiliser des vaccins vivants.

Conservation

Ne pas conserver à plus de 30°C. Conserver le médicament dans son emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Autres médicaments

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