Certican 0,5 mg Novartis profilassi del trapianto in pazienti con rene o cuore (6 blister x 10 compresse)

Forma farmaceutica Scatola da 6 blister x 10 compresse
Specifiche Everolimus
Ingrediente Novartis

Ingrediente

Informazioni sulla composizione	Contenuto
Everolimus	0,5 mg

Usi

indicazioni

0,5 mg del farmaco Certican è indicato per prevenire il trapianto in pazienti adulti a rischio di immunità da trapianto da basso a medio che vengono trapiantati con reni o cuore di altre specie di geni. Everolimus deve essere usato in combinazione con ciclosporina sotto forma di emulsione e con corticosteroidi.

Farmacologia

Everolimus, un importante inibitore della proliferazione, prevenzione del soffio rotto nella stessa specie in modelli di ricerca su roditori e animali anziani che non sono persone della stessa specie. Ha un effetto immunosoppressivo inibendo la proliferazione delle cellule dell'antigene T-attivo, espandendo così il Clon, che è controllato da un'interleuchina specifica per le cellule T, come l'Interleuchina-2 e l'Interleuchina-15. Everolimus inibisce lo zucchero principalmente all'interno delle cellule che spesso portano alla proliferazione cellulare quando causata dalla coesione dei fattori di crescita delle cellule T nei recettori. Questa rottura principale da parte di Everolimus provoca l'arresto delle cellule nella fase G1 del ciclo cellulare.

A livello molecolare, Everolimus forma un complesso con la proteina FKBP-12 del citoplasma. Quando la presenza di Everolimus, la fosforilazione della chinasi P70 S6 stimola il fattore di crescita inibitorio. Poiché la fosforilazione della chinasi P70 S6 è soggetta al controllo del FRAP (noto anche come M-Tor), questo segno mostra che il complesso Everolimus-KFBP-12 è attaccato e quindi ostacola la funzione del FRAP. La FRAP è una principale proteina regolatrice che controlla il metabolismo, la crescita e la proliferazione delle cellule; Pertanto, la perdita funzionale del FRAP spiega la sospensione del ciclo cellulare causata da Everolimus.

quindi Everolimus ha un funzionamento diverso rispetto alla ciclosporina. Nei modelli di assemblaggio della stessa specie preclinica, la combinazione di Everolimus e Ciclosporina è più efficace rispetto all'utilizzo di ciascuna sostanza.

L'effetto di Everolimus non è limitato al T. In generale, Everolimus inibisce la proliferazione delle cellule del sangue e delle cellule cellulari senza organi emolitici come le cellule muscolari lisce per stimolare i fattori di crescita. La proliferazione delle cellule muscolari dei vasi sanguigni stimola il fattore di crescita causato dal danno delle cellule endoteliali e porta alla formazione della vena endoteliale che svolge un ruolo importante nella patologia dei rifiuti cronici del trapianto. Studi preclinici con Everolimus hanno dimostrato l'inibizione della formazione endoteliale in un modello di trapianto della stessa aorta nel ratto.

Farmacocinetica

assorbimento

La concentrazione massima di Everolimus raggiunge 1-2 ore dopo l'assunzione di una dose orale. La concentrazione di everolimus nel sangue nei pazienti sottoposti a trapianto è proporzionale alla dose nell'intervallo compreso tra 0,25 e 15 mg. La biodisponibilità relativa della compressa dispersa rispetto alla compressa abituale è 0,90 (0,76-1,07, intervallo affidabile 90%) e si basa sul rapporto dell'area sotto la curva di concentrazione (AUC).

Effetto del cibo: la concentrazione più alta nel plasma (CMAX) è diminuita del 60% e l'area sotto la curva (AUC) di Everolimus è diminuita del 16% quando la formula in compresse è stata utilizzata con pasti ricchi di grassi. Per ridurre al minimo le variabili, Everolimus dovrebbe essere sempre usato con il cibo o sempre non usato con il cibo.

Distribuzione

Il rapporto di concentrazione plasma/plasma di Everolimus, che dipende dall'intervallo di concentrazione compreso tra 5 e 5.000 ng/ml, è compreso tra il 17% e il 73%. La coesione con le proteine plasmatiche è di circa il 74% nei soggetti sani e nei pazienti con insufficienza epatica media. La distribuzione è correlata al terminale (VZ/F) sui pazienti sottoposti a trapianto di rene in fase di mantenimento di 342 ± 107 litri.

Trasformazione biologica/metabolica

Everolimus è un substrato del CYP3A4 e della glicoproteina P. Dopo aver bevuto, Everolimus è un componente amministrativo nel sangue degli esseri umani. Nel sangue umano sono stati rilevati 6 metaboliti principali di Everolimus, inclusi 3 metaboliti di monoidrossilazione, 2 prodotti di idrolisi di apertura e un complesso di fosfatidilcolina di Everolimus. Questi metaboliti sono stati determinati anche negli animali utilizzati nella ricerca sulla tossicità e risultano circa 100 volte inferiori a Everolimus. Pertanto, la sostanza originale è considerata un grande contributo all'attività farmacologica di Everolimus.

Eliminazione

Dopo aver assunto una singola dose di Everolimus radioattivo su pazienti sottoposti a trapianto d'organo utilizzando ciclosporina, la maggior parte dell'attività radioattiva (80%) viene rilevata nelle feci e solo una piccola quantità (5%) viene escreta nelle urine. Nessun rilevamento iniziale di droga nelle urine o nelle feci.

Farmacocinetica in uno stato stabile

La farmacocinetica equivalente nei pazienti sottoposti a trapianto di rene e in pazienti sottoposti a trapianto di cuore utilizza Everolimus due volte al giorno con ciclosporina in microforma. Lo stato stabile viene raggiunto il 4° giorno, con un accumulo di concentrazioni ematiche nel sangue 2-3 volte rispetto all'esposizione al farmaco dopo la prima dose. Il tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica (TMAX) avviene 1-2 ore dopo la somministrazione del farmaco. Alla dose di 0,75 mg, 2 volte/die, la cmax media è 11,1 ± 4,6 ng/ml, alla dose di 1,5 mg, 2 volte/die, la cmax media è 20,3 ± 8 ng/ml e l'AUC media è 75 ± 31 ng • ore/ml alla dose di 0,75 mg 2 volte/die e l'AUC media è 131 ± 59 ng • ore/ml alla dose di 1,5 mg, 2 volte. Alla dose di 0,75 mg, 2 volte al giorno, la concentrazione minima del sangue prima di assumere il farmaco (cmin) è in media di 4,1 ± 2,1 ng/ml e alla dose di 1,5 mg due volte al giorno, la cmin media è di 7,1 ± 4,6 ng/ml. L'esposizione a Everolimus rimane stabile nel tempo nel primo anno dopo l'innesto. Cmin è significativo per l'AUC, creando un coefficiente di correlazione compreso tra 0,86 e 0,94. Sulla base dell'analisi farmacocinetica del gruppo di ricerca, la clearance orale (Cl/F) è di 8,8 litri/ora (la variazione tra i pazienti è del 27%) e il volume di distribuzione centrale (VC/F) è di 110 litri (la variabile tra i pazienti è del 36%). La restante variazione delle concentrazioni ematiche è del 31%. Il tempo di vendita è di 28 ± 7 ore.

Insufficienza epatica: rispetto all'AUC di everolimus nei soggetti con funzionalità epatica normale, l'AUC media di 6 pazienti con insufficienza epatica lieve (child-pgh di tipo A) è 1,6 volte superiore; L'AUC media in 2 gruppi di ricerca indipendenti comprendenti 8 e 9 pazienti con insufficienza epatica media (child-pgh di tipo B) è 2,1 e 3,3 volte superiore; E l'AUC media in 6 pazienti con insufficienza epatica grave (tipo C) è 3,6 volte più elevata. L'emivita media è di 52 ore nei pazienti con insufficienza epatica lieve, di 59 ore nei pazienti con insufficienza epatica media e di 78 ore nei pazienti con insufficienza epatica grave. L'emivita prolungata rallenta il tempo necessario per raggiungere la concentrazione di Everolimus nel sangue in uno stato stabile.

Insufficienza renale: insufficienza renale dopo il trapianto (clearance della creatinina (Clcrea da 11 a 107 ml/min) non influisce sulla farmacocinetica di Everolimus.

Bambini: la clearance orale (Cl/F) di Everolimus aumenta linearmente con l'età del paziente (1-16 anni), la superficie corporea (0,49-1,92 m2) e il peso (11-77 kg). Cl/F è in uno stato stabile di 10,2 ± 3 litri/ora/m2 e il tempo di vendita è di 30 ± 11 ore. 19 pazienti (di età compresa tra 1 e 16 anni) sono stati trattati con compresse disperse di Everolimus alla dose di 0,8 mg/m2 (massimo 1,5 mg) 2 volte/die insieme a ciclosporina in microforma. Questi pazienti hanno raggiunto un'AUC di Everolimus pari a 87 ± 27 ng • ore/ml simile agli adulti che utilizzano 0,75 mg, 2 volte/die. La concentrazione minima (C0) in uno stato stabile è 4,4 ± 1,7 ng/ml.

Anziani: negli adulti (l'età oggetto della ricerca è compresa tra 16 e 70 anni) si stima che la riduzione della clearance orale di Everolimus sia pari allo 0,33% all'anno. Non è necessario considerare un aggiustamento della dose.

Razza: sulla base dell'analisi farmacocinetica condotta in gruppi di ricercatori, la clearance orale (Cl/F) è in media superiore del 20% nella pelle nera trapiantata d'organo.

Prima di prendere Certican 0,5 mg Novartis profilassi del trapianto in pazienti con rene o cuore (6 blister x 10 compresse)

Come usare

Il farmaco Certican 0,5 mg è solo da bere.

Dosaggio

Il trattamento con Everolimus deve essere iniziato e mantenuto solo da medici con esperienza nel trattamento immunosoppressivo dopo trapianto d'organo e sono coloro che decidono il monitoraggio della concentrazione di Everolimus nel sangue intero.

Adulti

La dose iniziale raccomandata è 0,75 mg, 2 volte al giorno per il gruppo sottoposto a trapianto di rene e per il trapianto di cuore in generale, quindi da utilizzare il prima possibile dopo l'innesto. La dose giornaliera di Everolimus deve essere sempre suddivisa in 2 bevande (2 volte al giorno).

I pazienti che assumono Everolimus potrebbero dover aggiustare la dose in base alle concentrazioni ematiche nel sangue, alla tolleranza, alla risposta di ciascun paziente, al cambiamento nella combinazione di farmaci e allo stato clinico. L'aggiustamento della dose può essere effettuato a distanza di 4-5 giorni.

Pazienti dalla pelle nera

Il tasso di trapianto rapido è stato significativamente più elevato di una biopsia nera su pelle nera rispetto a pazienti non neri. Le informazioni limitate mostrano che i pazienti con pelle nera potrebbero aver bisogno di una dose più elevata di Everolimus per ottenere lo stesso effetto ottenuto nei pazienti non neri quando assumono le dosi raccomandate per gli adulti. Attualmente, i dati sull'efficacia e sulla sicurezza sono ancora molto limitati e non è consentito avere raccomandazioni speciali sull'uso di Everolimus per i pazienti con pelle nera.

Uso nei bambini e negli adolescenti

Non ci sono dati sufficienti sull'uso di Everolimus nei bambini e negli adolescenti per supportare l'uso dei farmaci per i pazienti di queste fasce di età. Tuttavia, ci sono alcune informazioni sul trapianto di rene.

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Non c'è molta esperienza clinica in pazienti di età ≥ 65 anni. Tuttavia, non vi è alcuna chiara differenza nella farmacocinetica di Everolimus nei pazienti di età ≥ 65-70 anni rispetto agli adulti più giovani.

Pazienti con insufficienza renale

Nessun aggiustamento della dose.

Pazienti con insufficienza epatica

La concentrazione minima (C0) di Everolimus nel sangue intero deve essere attentamente monitorata nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Per i pazienti con insufficienza epatica lieve o media (gruppo Child-Pugh A o B), la dose deve essere ridotta a circa ½ della dose abituale se sono presenti 2 delle seguenti condizioni: bilirubina > 34 micromol/l (> 2 mg/dl), albumina 1,3 Inr (estensione > 4 secondi). Ulteriori parametri di riferimento dovrebbero basarsi sul monitoraggio del trattamento (vedere la parte farmacocinetica). Everolimus non è stato valutato in pazienti con grave insufficienza epatica (indice di Child-Pough del gruppo C, vedere l'attenzione e la cautela nell'uso).

Trattamento del trattamento

Le raccomandazioni monitorano regolarmente la concentrazione del farmaco nel sangue intero. Sulla base dell'analisi della concentrazione del farmaco residuo-residuo e del livello di sicurezza, il paziente ha raggiunto la concentrazione minima (C0) di Everolimus nel sangue intero ≥ 3,0 ng/mL con un tasso inferiore di riabilitazione rapida che è stato determinato mediante biopsia sia nel trapianto di rene che nel trapianto cardiaco rispetto ai pazienti con concentrazione base (C0) inferiore a 3,0 ng/mL. Il limite superiore del livello di trattamento raccomandato è 8 ng/mL. Non esistono ricerche per livelli superiori a 12 ng/mL. Queste raccomandazioni per Everollimus si basano sul metodo cromatografico.

È particolarmente importante monitorare la concentrazione di everolimus nel sangue nei pazienti con insufficienza epatica durante l'uso simultaneo di sostanze di induzione e potenti inibitori del CYP3A4, quando si passa ad altri farmaci e/o se le dosi di ciclosporina sono significativamente ridotte (vedere la parte sulle interazioni farmacologiche). La concentrazione di everolimus può diminuire leggermente dopo l'uso delle compresse disperse.

Idealmente aggiustare la dose di Everolimus in base alla concentrazione minima (C0) raggiunta> 4-5 giorni dopo aver modificato la dose in precedenza. Poiché la ciclosporina interagisce con Everolimus, la concentrazione di Everolimus può diminuire se il livello residuo di ciclosporina diminuisce significativamente (ovvero la concentrazione minima (C0)

La dose di ciclosporina è consigliata nel trapianto di rene

Non utilizzare Everolimus per un lungo periodo con dosi complete di ciclosporina. I livelli di ciclosporina sono diminuiti nei pazienti sottoposti a trapianto di rene trattati con Everolimus, migliorando la funzionalità renale. Ridurre il livello di ciclosporina residua per iniziare dopo 1 mese. Sulla base dell'esperienza acquisita dalla ricerca A2306 (vedere la parte farmacologica), si raccomanda il seguente dosaggio di ciclosporina secondo lo schema di ricerca (la concentrazione di ciclosporina nel sangue viene misurata 2 ore dopo l'uso (C2)): settimana 0 - 4: 1000 - 1400 ng/mL, settimana 5 - 8: 700 - 900 ng/mL, settimana 9-12: 550 - 650 ng/65 450 ng/ml. In questo studio, la concentrazione minima (C0) di Ciclosporina nel sangue (in/ml) misurata è: Gennaio: 239 ± 114, Marzo: 131 ± 85; Giugno: 82 ± 60; Dicembre: 61 ± 28. È importante garantire che le concentrazioni sia di Everolimus che di Ciclosporina non scendano precocemente al di sotto del livello di trattamento dopo l'innesto per ridurre al minimo il rischio di perdita.

Prima di ridurre la dose di ciclosporina, la concentrazione minima (C0) di Everolimus nel sangue è totale in uno stato stabile pari o superiore a 3 ng/ml.

Sono disponibili pochi dati relativi all'uso di Everolimus con concentrazioni minime (C0) di ciclosporina inferiori a 50 ng/ml o livelli di ciclosporina nel sangue misurati per 2 ore dopo l'uso (C2) inferiori a 350 ng/ml, durante il mantenimento. Se il paziente non riesce a tollerare la diminuzione dei livelli di ciclosporina, si deve prendere in considerazione l'uso continuato di Everolimus.

La dose di ciclosporina è consigliata nel trapianto di cuore

I pazienti sottoposti a trapianto di cuore durante il trattamento di mantenimento devono ridurre la dose di ciclosporina quando tollerata per migliorare la funzionalità renale. Se la funzione renale fallisce o se il coefficiente di clearance della creatinina calcolato è

Nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore, sono disponibili pochi dati relativi all'uso di Everolimus con concentrazioni minime (C0) di ciclosporina inferiori a 175 ng/ml per i primi 3 mesi, inferiori a 135 ng/ml a 6 mesi e inferiori a 100 ng/ml dopo 6 mesi.

Prima di ridurre la dose di ciclosporina, la concentrazione minima (C0) di Everolimus nel sangue è pari o superiore a 3 ng/ml.

Nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore, i dati relativi alla dose di Certican con concentrazioni minime (C0) di ciclosporina scendono a 50 - 100 ng/ml dopo 12 mesi sono limitati. Se il paziente non può tollerare la riduzione della concentrazione residua di ciclosprin, è necessario riconsiderare l'uso continuato di Certican.

Nota: la dose sopra indicata è solo di riferimento. Il dosaggio specifico dipende dalle condizioni e dal livello di progressione della malattia. Per una dose adeguata è necessario consultare un medico o uno specialista. Cosa fanno

in caso di sovradosaggio? Non osservando la tossicità mortale o la tossicità grave nei topi o nei ratti vengono somministrate dosi singole di 2000 mg/kg (test limitato).

Non c'è molta esperienza di overdose negli esseri umani. Esiste un caso separato di Everolimus da 1,5 mg in un bambino di 2 anni, ma non è stata osservata alcuna reazione dannosa. Per i pazienti con tolleranze altamente accettabili sono state utilizzate dosi singole fino a 25 mg.

iniziare con trattamenti generali di supporto in tutti i casi di sovradosaggio.

In caso di emergenza, chiama immediatamente il pronto soccorso 115 o recati alla stazione sanitaria locale più vicina.

Cosa fare quando si dimentica 1 dose? Tuttavia, se il tempo per rilassarsi con la dose successiva è troppo breve, saltare la dose e continuare il calendario del farmaco. Non utilizzare una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Effetti collaterali

La frequenza degli effetti collaterali del farmaco è elencata sotto i 3 studi clinici e i dati lordi di 1199 pazienti. Si tratta di 3 test in più centri, casuali, doppi, verificati, 2 nuovi test per trapianto di rene e 1 nuovo test per trapianto di cuore, di cui Everolimus viene utilizzato alla dose di 1,5 mg o 3,0 mg/die per almeno 12 mesi in associazione con ciclosporina microforma e con corticosteroidi, oltre alla frequenza delle reazioni ausiliarie del farmaco da 2 ricerche che conoscono il nome del farmaco. Questi studi hanno valutato l'efficacia e la sicurezza di Everolimus 1,5 mg/die e 3 mg/die in combinazione con livelli ridotti di ciclosporina nel nuovo trapianto di rene.

Le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza determinata come segue: molto comune:> 1/10, comune:> 1/100 e 1/1.000 e 1/10.000 e

I seguenti effetti indesiderati possono o possono essere correlati a Everolimus che sono stati registrati negli studi clinici di fase III (trapianto di rene e trapianto di cuore). Questa tabella è composta dall'agenzia secondo lo standard Med Dra.

Infezioni e parassiti:

comune: infezione virale, infezione batterica e infezione fungina, infezione batterica

Molto comune: leucemia 1.

Non comune: disabilità genitale negli uomini (diminuzione, aumento del testosterone).

Disturbi metabolici e nutrizionali:

Molto comune: iperkemosi del colesterolo nel sangue, iperlipidemia.

comune: ipertensione, cisti linfatica 2, trombosi venosa.

comune: polmonite.

comune: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito.

Non comune: epatite, disturbi epatici, ittero, test di funzionalità epatica anomali3

Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo:

Comune: Neuroma 4, Acne, complicanze nella ferita chirurgica.

Non comune: ban.

Meno: dolore muscolare.

Patologie renali e urinarie:

comune: infezioni del tratto urinario

comune: edema, dolore.

2: Nei pazienti sottoposti a trapianto di rene.

3: γ-GT, AST, ALT aumentano.

4: Principalmente in pazienti con uso simultaneo di angiotensina (ACE).

Negli studi clinici in cui il paziente è stato monitorato per almeno 1 anno, linfoma cellulare o proliferazione linfocitaria nell'1,4% dei pazienti che assumevano Everolimus (1,5 mg o 3 mg/giorno) in combinazione con altri farmaci immunosoppressori. Malattie cutanee maligne nell'1,3% dei pazienti e altri tipi maligni nell'1,2% dei pazienti.

La comparsa di effetti collaterali può dipendere dal grado e dalla durata del trattamento farmacologico immunosoppressore. Negli studi chiave, la creatinina sierica è stata osservata più comunemente nei pazienti che utilizzavano Everolimus in combinazione con ciclosporina microforma microforma. La percentuale di effetti collaterali è generalmente inferiore quando si riduce la dose di ciclosporina microformata (vedere parte farmacologica - studi clinici).

Le tabelle di sicurezza di Everolimus in due test conoscono il nome del farmaco in modo simile alla tabella descritta in tre importanti studi, ad eccezione dell'aumento della creatinina sierica e dei valori medi di creatinina sierica inferiori rispetto ad altri valori in altri studi di fase III.

Avvertenze

Prima di utilizzare il farmaco è necessario leggere attentamente le istruzioni e fare riferimento alle informazioni di seguito.

controindicato

Il farmaco Certican 0,5 mg è controindicato nei seguenti casi:

Controindicato l'uso di Everolimus in pazienti che conoscono ipersensibilità a Everolimus, Sirolimus o a qualsiasi componente degli eccipienti.

Attenzione quando si utilizza

controllo immunosoppressore

Negli studi clinici, Everolimus è stato utilizzato in combinazione con ciclosporina in microforma, Basiliximal e corticosteroidi. Non esiste una ricerca completa sull'uso di Everolimus con altri farmaci immunosoppressori rispetto a queste sostanze.

Everolimus non è stato completamente studiato in pazienti ad alto rischio di immunità.

In combinazione con la terapia iniziale con timoglobulina

Fare attenzione all'uso della timoglobulina (globulina di coniglio anti-timociti) come la terapia importata e la modalità di trattamento con Certican/ciclosporina/steroidi. In uno studio clinico su un trapianto di cuore, è stato osservato un aumento dell’incidenza di infezioni gravi nei primi tre mesi dopo il trapianto nel gruppo di pazienti che utilizzavano una terapia importata con globo respiratorio resistente ai timociti combinato con Certican, steroidi e ciclosporina al livello ematico raccomandato per il trapianto di cuore (superiore a quello del trapianto renale). Ciò è correlato a un tasso di mortalità più elevato nei pazienti che devono essere ricoverati in ospedale con necessità di apparecchiature di supporto ventricolare prima del trapianto, dimostrando che questi pazienti possono essere particolarmente sensibili all’aumentata inibizione immunosoppressiva.

Infezioni gravi e infezioni opportunistiche

Nei pazienti in trattamento con farmaci immunosoppressori, compreso Certican, vi è un aumento del rischio di infezione, in particolare di infezioni dovute ad agenti patogeni opportunistici (batteri, funghi, virus, animali unicellulari). Sono stati segnalati casi di emorragia e infezioni mortali negli anelli trattati con Certican. Nelle infezioni opportunistiche che i pazienti trattati per immunosoppressori possono includere poliomavirus, inclusa la malattia renale correlata al virus BK, che può portare alla lesione renale dell'occhio e del bianco del cervello (PML) correlata al virus JC è probabile che sia fatale. Queste infezioni sono spesso associate alla quantità totale di farmaci immunosoppressori utilizzati, che devono essere diagnosticati distinguendoli dai pazienti immunosoppressori con funzionalità renale compromessa o sintomi neurologici.

Negli studi clinici con Certican, la profilassi antibiotica Pneumocystic Jiroveci (Carinii) (Carinii) è stata utilizzata nei primi 12 mesi dopo il trapianto d'organo. Si raccomanda un trattamento preventivo per l'infezione da citomegalovirus (CMV) nei primi 3 mesi dopo il trapianto d'organo, in particolare per i pazienti con aumentato rischio di infezione da citomegalovirus.

Insufficienza epatica

Vantaggio di monitorare attentamente la concentrazione completa (CD) di Everolimus nel sangue intero e aggiustare la dose di Everolimus nei pazienti con insufficienza epatica.

Interazione con forti inibitori, sostanze che inducono il CYP3A4

Non è raccomandato l'uso in combinazione con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, iTraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e sostanze che inducono il CYP3A4 (ad esempio rifampicina, rifabutina) a meno che i benefici non siano rischiosi. Problemi nel monitoraggio della concentrazione minima (CO) di Everolimus nel sangue intero ogni volta che le sostanze di induzione o gli inibitori del CYP3A4 vengono utilizzati in combinazione o ne viene interrotto l'uso.

linfomi e altre malattie maligne

I pazienti che assumono farmaci immunosoppressori includono Certican, ad alto rischio di sviluppare linfomi o altre malattie maligne, soprattutto della pelle. Il rischio assoluto sembra essere più rilevante per il tempo e il livello immunosoppressivo rispetto all’uso di farmaci specifici. I pazienti devono essere monitorati regolarmente sulla pelle e devono evitare la minima esposizione alla luce ultravioletta del sole e utilizzare un'adeguata protezione solare.

Iperlipidemia

Nei pazienti sottoposti a trapianto d'organo, l'uso simultaneo di Certican e ciclosporina in microemulsione è associato a colesterolo e trigliceridi sierici e potrebbe richiedere un trattamento. I pazienti che assumono Certican devono essere monitorati con iperlipidemia e, se necessario, trattati con farmaci che riducono i lipidi nel sangue e adattano la dieta appropriata.

È necessario considerare il rischio di benefici nei pazienti per i quali è stato accertato un aumento dei lipidi nel sangue prima di iniziare il regime di trattamento immunosoppressivo comprendente Certican. Allo stesso modo, è necessario valutare il rischio dei benefici derivanti dalla continuazione del trattamento con Certican nei gravi anelli di iperlemia che non rispondono ai farmaci.

I pazienti che assumono inibitori dell'HMG-Coa reduttasi e/o dei fibrati devono essere monitorati per la possibilità di comparsa di pattern muscolare e/o altri effetti collaterali come descritto nelle corrispondenti informazioni sulla prescrizione di questi farmaci.

Tharma

Certican è associato alle vene. Nella maggior parte dei casi, i pazienti vengono registrati in combinazione con farmaci come angiotensina (ACE).

Tossicità renale

Certican in associazione con ciclosporina è una dose sufficiente ad aumentare il rischio di disfunzione renale. La dose di ciclosporina deve essere ridotta in caso di associazione con Certican per evitare disfunzioni renali. In tutti i pazienti si raccomanda il monitoraggio regolare della funzionalità renale. Modificare la modalità appropriata di trattamento con il farmaco immunosoppressore, in particolare è necessario considerare la riduzione della dose di ciclosporina nei pazienti con aumentati livelli di creatinina sierica. È necessario prestare attenzione quando usato con altri farmaci che hanno noti effetti dannosi sulla funzionalità renale.

proteinuria

L'uso di ceroican insieme a ciclosporina in nuovi pazienti con trapianto di rene è associato ad un aumento della proteinuria. Questo rischio aumenta con una maggiore concentrazione di Everolimus nel sangue.

Nei pazienti con lieve proteinuria durante il trattamento di mantenimento con farmaci immunosoppressori, inclusi gli inibitori della calcineurina (CNI), è stata registrata una proteinuria peggiore durante la sostituzione di CNI con Certican. È stata osservata la capacità di recuperare quando si interrompe l'uso di Certican e di riutilizzare CNI. La sicurezza e l'efficacia della conversione da CNI a Certican in questi pazienti non sono state determinate.

I pazienti che utilizzano Certican devono essere monitorati con la proteinuria.

trombosi nei reni

È stato registrato un aumento del rischio di trombosi arteriosa e delle vene renali, che porta alla perdita dell'innesto, la maggior parte dei quali si verifica entro i primi 30 giorni dopo l'innesto.

complicanze per la guarigione delle ferite

Certican, come altri inibitori di MTor, può influenzare il processo di guarigione, aumentare la comparsa di complicanze post-trapianto di organi come crepe, fluidi e infezioni della ferita e potrebbe richiedere cure aggiuntive mediante intervento chirurgico. Le cisti linfatiche sono gli effetti collaterali più comunemente registrati nei pazienti sottoposti a trapianto di rene e tendono ad essere più comuni nei pazienti con un indice di massa corporea più elevato. La frequenza del versamento pericardico e pleurico aumenta nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore.

La malattia vascolare/emorragia ha ridotto la trombocitopenia/sindrome emolitica

L'uso concomitante di Certican con un inibitore della calcineurina (CNI) può aumentare il rischio di sindrome da ipertrofia emolitica/emorragia emorragia ridotta trombocitopenia/trombosi causata da CNI.

La malattia polmonare interstiziale/polmonite non è dovuta a infezione

È necessario considerare la diagnosi di malattia polmonare interstiziale (ILD) nei pazienti con sintomi idonei a polmonite da infezione ma che non rispondono al trattamento antibiotico e nei pazienti in cui le cause delle infezioni, dei tumori neonatali e le cause non dovute ai farmaci sono state escluse attraverso appositi sondaggi. Sono stati registrati casi di malattia polmonare ticatica, spesso guariti con la sospensione del farmaco, trattati o non trattati con glucocorticoidi. Tuttavia si verificano anche dei decessi.

diabete appena iniziato

È stato riscontrato che Certican aumenta il rischio di nuova insorgenza di diabete dopo il trapianto di organi. Necessità di monitorare attentamente la concentrazione di glucosio nel sangue nei pazienti trattati con Certican.

Infertilità negli uomini

In letteratura sono riportati casi di non spermatozoi e di pochi spermatozoi che possono essere recuperati in pazienti trattati con inibitori MTOR. Studi clinico-clinici hanno dimostrato che Everolimus può ridurre lo sperma e l'infertilità negli uomini deve essere considerata un rischio potenziale del trattamento prolungato con Certican.

Il rischio di intolleranza agli eccipienti

I pazienti con problemi genetici pericolosi sono intolleranza al galattosio, deficit grave o anormale di glucosio-galattosio, assorbimento di glucosio-galattosio.

L'effetto dei farmaci sulla guida e sull'uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla guida e sull'uso di macchinari.

Utilizzare farmaci per le donne durante la gravidanza e l'allattamento

Donne incinte:

Dati insufficienti sull'uso di Certican per le donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato gli effetti della tossicità riproduttiva inclusa la tossicità embrionale e la tossicità per i feti. Il rischio per l’uomo non è noto. Certican non deve essere utilizzato nelle donne in gravidanza a meno che i benefici attesi non superino il rischio che potrebbe essere disponibile per il feto. Le donne incinte devono raccomandare l'uso di metodi contraccettivi efficaci durante l'utilizzo di Certican e l'assunzione fino a 8 settimane dopo l'interruzione del trattamento con Certican.

Donne che allattano:

Non è chiaro se l'Everolimus venga escreto nel latte materno, ma negli studi sugli animali l'Everolimus e/o i suoi metaboliti passano facilmente nel latte dei topi. Pertanto le donne che usano Certican non devono allattare.

Interazione farmacologica

Everolimus è metabolizzato principalmente nel fegato e in una certa misura nella parete dell'intestino tenue grazie al CYP3A4. È anche una sostanza per la glicoproteina p (PGP) che funge da pompa per il rilascio di molti farmaci. Pertanto, l'assorbimento e l'escrezione di Everolimus vengono assorbiti dall'intero organismo, che può essere influenzato dai farmaci che agiscono sul CYP3A4 e/o sul PGP. Non è raccomandato il trattamento simultaneo con inibitori e/o che causano un forte CYP3A4.

Gli inibitori della PGP possono ridurre il rilascio di Everolimus dalle cellule dell'intestino tenue e aumentare la concentrazione di Everolimus nel sangue. In vitro, Everolimus è un inibitore competitivo del CYP3A4 e del CYP2D6, che aumenta la concentrazione dei farmaci eliminati da questi enzimi. Pertanto è necessario prestare cautela quando utilizzato in combinazione con Everolimus con substrati del CYP3A4 e CYP2D6 con indice di trattamento ristretto. Tutti gli studi sui farmaci interattivi Vivo sono stati condotti senza combinazione con ciclosporina.

ciclosporina (inibitore del CYP3A4/PGF)

La biodisponibilità di Everolimus aumenta significativamente se usato in combinazione con ciclosporina. In uno studio a dosaggio singolo condotto su persone sane, la ciclosporina formata da emulsione (neorale) ha aumentato l'area sotto la curva di concentrazione (AUC) di Everolimus pari al 168% (circa 46% - 365%) e la concentrazione più alta nel plasma (CMAX) è pari all'82% (circa 25% - 158%) rispetto all'utilizzo del semplice Everolimus. La dose di everolimus può essere aggiustata se è necessaria la dose di ciclosporina. Certican ha solo un lieve effetto clinico sulla farmacocinetica della ciclosporina in pazienti con trapianto di rene e trapianto di cuore utilizzando microemulsione di ciclosporina.

rifampicina (induzione del CYP3A4)

I pazienti sani sono stati trattati in precedenza con molte dosi di rifampicina, quindi è stato utilizzato un Certican salice che ha aumentato il coefficiente di clearance dell'Everolimus di quasi 3 volte, riducendo la concentrazione più alta nel plasma (CMAX) del 58% e riducendo l'area sotto la curva di concentrazione (AUC) del 63%. Non consigliare l'uso della rifampicina.

Atorvastatina (substrato del CYP3A4) e Pravastatina (meccanica del PGP)

L'assunzione di una singola dose di Certican con Atorvastatina o Pravastatina in persone sane non influenza la farmacocinetica di Atorvastatina, Pravastatina ed Everolimus, così come la reazione biologica dell'HMG-COA Reduttasi nel plasma a un livello clinicamente rilevante. Tuttavia, questi risultati non possono essere dedotti per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi.

I pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda lo sviluppo della malattia pilota muscolare e altri effetti collaterali come descritto nelle informazioni sulla prescrizione degli inibitori dell'HMG-CA reduttasi.

Midazolam (substrato del CYP3A4A)

In uno studio di interazione crociata in due fasi, una sequenza fissa, 25 persone sane hanno ricevuto una dose singola di 4 mg di Midazolam nella fase 1. Nella fase 2, assumono 10 mg di Everolimus, 1 volta al giorno per 5 giorni e 4 mg di Midazolam con la dose finale di Everolimus. La cmax di midazolam è aumentata di 1,25 volte (IC al 90%, 1,14-1,37) e Aucin è aumentata di 1,30 volte (1,22-1,39). Il tempo di semiannullamento del midazolam non cambia. Questo studio ha dimostrato che Everolimus era un debole inibitore del CYP3A4.

Potrebbero verificarsi altre interazioni

Gli inibitori medi di CYP3A4 e PGP possono aumentare la concentrazione di Everolimus nel sangue (ad es. sostanze antifungine. Fluconazolo, antibiotici macrolidi eritromicina; bloccanti dei canali del calcio: Verapamil, Nicardipina, Diltiazem; Proteasi Nelfinavir, Indinavir, Amprenavir, Amprenavir). Le sostanze che inducono il CYP3A4 possono aumentare il metabolismo di Everolimus e ridurre la concentrazione di Everolimus nel sangue (ad esempio: erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum), carbamazepina anticonvulsivante, fenobarbital, fenitoina, farmaci antivirali che causano immunodeficienza nell'uomo (HIV): Efavirenz, Nevirapina).

Il pompelmo e il succo di pompelmo influenzano l'attività di Citocromo P450 e PGP, quindi evitarne l'uso.

vaccinazione

Gli inibitori immunologici possono influenzare in modo efficace la risposta alla vaccinazione e quindi la vaccinazione durante il trattamento con Certican IT. Evitare l'uso di vaccini vivi.

Conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30 ° C. Conservare il farmaco nella confezione originale per evitare la luce e l'umidità.

Altri farmaci

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