كلوبيدوقرل-في كيه 75 ملغ ثين 3x10

علم الأدوية

المجموعة الدوائية: مثبطات الصفائح الدموية.

رمز ATC: b01ac04.

كلوبيدوقرل هو أحد مشتقات الثينوبيريدين وله تأثيرات دوائية وصيدلانية مماثلة، وهي تيكلوبيدين، وهو مثبط لتراكم الصفائح الدموية.

كلوبيدوجريل هو مادة أولية ذات تأثير تثبيط تراكم الصفائح الدموية اعتمادًا على التمثيل الغذائي في الكبد إلى مستقلبات الثيول النشطة.

يحدث الاستقلاب البيولوجي من خلال خطوتين: تتم أكسدة عقار كلوبيدوقرل في البداية إلى مستقلبات وسيطة، 2-أوكسو-كلوبيدوجريل، ثم يتم تحويله إلى مستقلبات الثيول النشطة. المسار الأيضي المرتبط ببعض أنزيم السيتوكروم P450 (مثل CYP3A4، CYP2C19، CYP1A2، CYP2B6).

كلوبيدوقرل هو مثبط لمستقبل الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (مستقبل ADP)، وهو نشاط كلوبيدوقرل بشكل انتقائي ولا يتنافس مع تقارب منخفض لموضع P2Y12 لمستقبل ADP على سطح الصفائح الدموية، وبالتالي تثبيط ارتباط ADP بالمستقبل ويؤدي إلى تثبيط مجمع البروتين السكري GPILB/Illa في هذه الحالة من الضروري إرفاقه اثنين من الصفائح الدموية، وتصنيع ونسخ الصفائح الدموية. يمنع عقار كلوبيدوقرل أيضًا إطلاق الصفائح الدموية المركزة (التي تحتوي على ADP والكالسيوم والسيروتونين) من خلال وسطاء ADP وخرز ألفا (التي تحتوي على الفيبرينوجين والثرومبوسبوندين)، والتي تحتوي على مواد تعزز تراكم الصفائح الدموية. الصفائح الدموية الملامسة للكلوبيدوجريل تحافظ على نهاية عمر الصفائح الدموية (7 - 10 أيام).

على عكس الأسبرين، يثبط عقار كلوبيدوقرل عمل إنزيمات الأكسدة الحلقية لمنع تخليق البروستاجلاندين والثرومبوكسان أ.

عند تناول جرعة يومية من عقار كلوبيدوقرل 75 ملغ فإن التأثير المثبط لتدريب الصفائح الدموية يظهر في اليوم الأول من العلاج ويصل إلى 40-60% تثبيط عند مستوى ثابت حوالي 3-7 أيام. بعد إيقاف الدواء، تعود الصفائح الدموية وزمن النزيف إلى مستواهما الأصلي خلال 5 أيام.

الحرائك الدوائية الديناميكية

الامتصاص

يمتص عقار كلوبيدوقرل بسرعة وليس بشكل كامل عن طريق الفم، حيث يمتص ما لا يقل عن 50% من الجرعة الفموية. عند تناول جرعة 75 ملغ، يكون تركيز عقار كلوبيدوجريل في البلازما بعد ساعتين من تناوله منخفضًا جدًا، وعادة ما يكون أقل من الحد الكمي (0.00025 ملغم / لتر). أعلى تركيز للمستقلبات الرئيسية في البلازما هو 3 ملجم/لتر بعد ساعة من الشرب.

التوزيع

عقار كلوبيدوجريل والمستقلبات الرئيسية المرتبطة ببروتينات البلازما ذات النسبة العالية (98% و94%).

التحويل

كلوبيدوجريل هو مادة طليعة ويتم استقلابه من خلال الكبد، وغالبًا ما يتحول إلى مشتقات حمض الكربوكسيل التي تكون مستقلبات غير نشطة. يتم استقلابه عن طريق الكبد بواسطة إنزيم سيتوكروم P450. المستقلب النشط هو موصلية للثيول، لكنه غير مستقر للغاية إذا تم فصله عن البلازما.

الإزالة

يتم طرح عقار كلوبيدوقرل ومستقلباته في البول والبراز. يتم طرح حوالي 50% من الجرعات الفموية عن طريق البول و46% عن طريق البراز. مدة بيع المستقلبات هي 8 ساعات بعد الجرعة المفردة والجرعة المتكررة.

أظهرت أبحاث الحرائك الدوائية للمستقلب الرئيسي أن التوافر الحيوي للكلوبيدوجريل لا يتأثر بالطعام.

علم الصيدلة الجينية

يمكن أن يؤثر تعدد أشكال الجين CYP1C19 على الاستجابة الدنيوية لديناميكية عقار كلوبيدوقرل وحركيته الدوائية. يشارك CYP2C19 في تكوين كل من المستقلبات النشطة والوسيطة 2-olo-clopidogrel. تختلف الحرائك الدوائية ومقاومة الصفائح الدموية لنواتج الأيض للكلوبيدوجريل عند قياسها بواسطة تجارب إيقاف تمارين الصفائح الدموية من الجسم اعتمادًا على الطرز الجينية لـ CYP2C19. يمكن للمتغيرات الجينية لإنزيمات CYP450 الأخرى أن تؤثر أيضًا على المستقلبات النشطة للكلوبيدوقرل. يتوافق Alen CYP2C19*1 مع وظيفة التمثيل الغذائي الكافية، في حين أن الأليلات CYP2C19*2 وCYP2C19*3 ليس لها أي وظيفة. إن النسبة المئوية للأشخاص الذين يحملون ألينات CYP2C19 تقلل من الوظيفة لدى عامة السكان وتعتمد على العرق. معظم الأشخاص الذين يعانون من ضعف التمثيل الغذائي في الجلد (85%)، وآسيا (99%) لديهم أليلات تقلل CYP2C19*2 وCYP2C19*3. الأليلات الأخرى أقل وظيفية وأقل شيوعًا.

لاحظ فورًا للطبيب أو الصيدلي التفاعلات الضارة التي تحدث عند استخدام الدواء.

يجب الحذر عند استخدام

يجب توخي الحذر الشديد عند تناول الدواء للمرضى في الحالات التالية:

النزيف واضطرابات الدم

نظرًا لخطر النزف والتفاعلات الدموية الضارة، يجب إجراء اختبارات عدد خلايا الدم و/أو الاختبارات المناسبة الأخرى على الفور في أي وقت عندما تشير الأعراض السريرية إلى حدوث نزيف أثناء العلاج. كما هو الحال مع مضادات الصفائح الدموية الأخرى، يجب استخدام عقار كلوبيدوجريل بحذر في المرضى الذين يزيد لديهم خطر النزيف بسبب الصدمة أو الجراحة أو الحالات المرضية الأخرى وفي المرضى الذين يعالجون بـ ASA أو الهيبارين أو مثبطات بروتين سكري ilb/Illa أو الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية (NSAIDs)، بما في ذلك إنزيمات الأكسدة الحلقية 2 أو أدوية المصالحة (SSRI). يجب مراقبة المرضى بعناية لأي علامات نزيف بما في ذلك النزيف الداخلي، خاصة في الأسابيع الأولى من العلاج و/أو بعد إجراء غزو القلب أو الجراحة. لا يُنصح بالاستخدام المتزامن مع مضادات التخثر الفموية لأنها قد تزيد النزيف.

إذا خضع المريض لعملية جراحية، فيجب التوقف عن تناول عقار كلوبيدوجريل لمدة 7 أيام قبل الجراحة. من الضروري إخطار المرضى لمعرفة أنهم عرضة للكدمات والنزيف ومدة النزيف الطويلة أثناء العلاج بكلوبيدوقرل. يحتاج المرضى إلى إخطار الطبيب بأنهم يستخدمون عقار كلوبيدوقرل قبل إجراء عملية جراحية أو أدوية أخرى. يجب استخدام الدواء بحذر عند المرضى الذين يعانون من تلف في اتجاه النزيف (خاصة الهضم وداخل العين).

يحدث نزيف في الصفائح الدموية (خلال أول أسبوعين من العلاج) في بعض الحالات يؤدي إلى الوفاة، وفي حالة انخفاض الصفائح الدموية يجب استبدال البلازما بالبلازما الطارئة.

في المرضى الذين لديهم تاريخ من فقر الدم العابر أو فقر الدم الناتج عن السكتة الدماغية أو السكتة الدماغية، هناك خطر تكرار فقر الدم الإقفاري إذا تم دمجه مع علاج الأسبرين بالاشتراك مع عقار كلوبيدوجريل يزيد من الفعالية مقارنة باستخدام عقار كلوبيدوقرل ببساطة ولكنه يزيد أيضًا من خطر حدوث نزيف كبير.

تزداد خطورة حدوث نزيف الجهاز الهضمي عند استخدام عقار كلوبيدوجريل، لذا يجب الحذر عند استخدامه للمرضى الذين يعانون من تلف الجهاز الهضمي اتجاه النزيف مثل القرحة.

أثناء العلاج بكلوبيدوجريل يجب أيضًا توخي الحذر في حالة استخدام أدوية أخرى قد تؤدي إلى خطر الإصابة بقرح الجهاز الهضمي.

سيتوكروم P450 2C19 (CYP2C19)

وراثيا: في المرضى ذوي الإنزيمات الأيضية الضعيفة CYP2C19، في الجرعة الموصى بها، يكون استقلاب عقار كلوبيدوجريل أقل إلى مواد أكثر نشاطا ويقلل من التأثيرات المضادة لتراكم الصفائح الدموية. اختبار لتحديد النمط الجيني CYP2C19 للمريض.

يتم تحويل عقار كلوبيدوجريل إلى مادة استقلابية نشطة جزئيًا بواسطة CYP2C19، وذلك باستخدام مثبطات الإنزيم التي يمكن أن تؤدي إلى انخفاض في تركيز المستقلبات النشطة لكلوبيدوجريل. المشاركة السريرية لهذا التفاعل غير مؤكدة. لمنع التوصية بمثبطات CYP2C19 القوية أو المتوسطة.

التفاعلات المتقاطعة بين الثينوبيريدين

يحتاج المرضى إلى تقييم فرط الحساسية تجاه الثينوبيريدين (مثل كلوبيدوقرل، تيكلوبيدين، براسوغريل) منذ الإبلاغ عن التفاعل المتبادل بين الثينوبيريدين. يمكن أن يسبب الثينوبيريدين تفاعلات حساسية خفيفة إلى شديدة مثل الطفح الجلدي أو الوذمة الوعائية أو التفاعل الدموي المتقاطع مثل الصفائح الدموية والعدلات. المرضى الذين لديهم تاريخ من الحساسية و/أو التفاعلات الدموية تجاه دواء الثينوبيريدين قد يزيدون من خطر التفاعل مع دواء ثينوبيريدين آخر.

يوصى بمراقبة علامات فرط الحساسية لدى المرضى الذين يعانون من حساسية تجاه مادة الثينوبيريدين.

الفشل الكلوي: إن تجربة العلاج بالكلوبيدوقرل لدى المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي محدودة. لذا يجب استخدام عقار كلوبيدوقرل بحذر عند هؤلاء المرضى.

الفشل الكبدي: الخبرة محدودة في المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد المتوسطة، والذين قد يكون لديهم نزيف في الأعضاء. وينبغي استخدام عقار كلوبيدوقرل بحذر مع هؤلاء المرضى.

تحذير تلقائي

يحتوي هذا الدواء على زيت الخروع المهدرج الذي يمكن أن يسبب آلام البطن والإسهال.

تحتوي السواغات على الإريثروزين الأحمر، وهو عرضة لخطر الحساسية.

تأثير الدواء على القدرة على قيادة السيارة وتشغيل الآلات

لا تؤثر الأدوية أو تؤثر سلباً على القدرة على القيادة وتشغيل الآلات.

استخدام الأدوية للنساء أثناء الحمل والرضاعة

النساء الحوامل

لم يتم دراسة سلامة الأدوية على النساء الحوامل، ولكن لا ينبغي استخدام عقار كلوبيدوجريل على النساء الحوامل.

المرأة المرضع

أظهرت التجارب على الحيوانات أن عقار كلوبيدوقرل ومستقلباته تفرز في الحليب. حتى الآن لا توجد معلومات تشير إلى أن دواء كلوبيدوجريل يفرز عن طريق حليب الثدي أم لا. لذلك لا بد من مراعاة إيقاف الرضاعة الطبيعية أثناء تناول الدواء أو إيقاف عقار كلوبيدوجريل حسب درجة الحاجة لاستخدام الدواء لدى الأم المرضعة.

دواء تفاعلي

الأدوية المضادة للديناميكية عن طريق الفم: لا ينصح بالاستخدام المتزامن للكلوبيدوجريل مع الأدوية المضادة للتخثر لأنه يمكن أن يزيد من شدة النزيف. على الرغم من أن استخدام كلوبيدوقرل 75 ملغ/يوم لا يغير الحرائك الدوائية للوارفارين أو مؤشر التطبيع الدولي (INR) في المرضى الذين عولجوا بالوارفارين على المدى الطويل، فإن الاستخدام المتزامن للكلوبيدوجريل مع الوارفارين يزيد من خطر النزيف بسبب التأثيرات المستقلة على تخثر الدم.

مثبطات البروتين السكري IIB/IIIA: يجب استخدام كلوبيدوقرل بحذر في المرضى الذين يستخدمون البروتين السكري. مثبطات Ilb/Illa.

حمض أسيتيل الساليسيليك (ASA): لا يغير Asa تثبيط عقار كلوبيدوجريل من خلال وسطاء ADP مما يسبب تجمع الصفائح الدموية، لكن كلوبيدوجريل يجعل ASA قادرًا على العمل على الكولاجين مما يسبب تراكم الصفائح الدموية. ومع ذلك، فإن الاستخدام المتزامن لـ ASA 500 ملغ مرتين يوميًا لا يزيد بشكل كبير من مدة النزف الناتج عن عقار كلوبيدوقرل. قد يحدث التفاعل الدوائي بين عقار كلوبيدوجريل وآسا، مما يؤدي إلى زيادة خطر النزيف. ولذلك، فمن الضروري توخي الحذر عند استخدامها في وقت واحد. ومع ذلك، يتم استخدام كلوبيدوقرل وASA في وقت واحد لمدة تصل إلى سنة واحدة.

الهيبارين: في دراسة سريرية أجريت على أشخاص أصحاء، لا حاجة لتغيير جرعة الهيبارين أو تغيير تأثيرات الهيبارين على تخثر الدم. الاستخدام المتزامن مع الهيبارين لا يؤثر على تثبيط الصفائح الدموية الناتج عن عقار كلوبيدوجريل.

قد يحدث تفاعل حركي دوائي متنقل بين كلوبيدوجريل والهيبارين، مما يؤدي إلى زيادة خطر النزيف. لذلك يجب الحذر عند استخدام عقار كلوبيدوجريل والهيبارين في وقت واحد.

علاج الدم: يتم تقييم السلامة عند استخدام أدوية كلوبيدوقرل أو الفيبرين أو غير الفيبرين والهيبارين في وقت واحد لدى مرضى احتشاء عضلة القلب الحاد. يشبه معدل النزيف السريري الكبير استخدام التجلط والهيبارين مع ASA.

مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs): في دراسة سريرية أجريت على متطوعين أصحاء، أدى الاستخدام المتزامن لكلوبيدوجريل ونابروكسين إلى زيادة فقدان الجهاز الهضمي. ومع ذلك، ونظرًا لعدم وجود دراسات تفاعلية مع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى، فمن غير الواضح ما إذا كان يزيد من خطر نزيف الجهاز الهضمي مع جميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. ولذلك، تشمل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية المثبطات الانتقائية Cycloxygenase-2 وClopidogrel ويجب استخدامها بحذر.

مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية: تؤثر مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية على تنشيط الصفائح الدموية وتزيد من خطر النزيف، ويجب استخدام مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية المتزامنة مع كلوبيدوجريل بحذر.

علاجات متزامنة أخرى: يتم تحويل عقار كلوبيدوقرل إلى مادة استقلابية نشطة جزئيًا بواسطة CYP2C19، باستخدام مثبطات الإنزيم التي يمكن أن تؤدي إلى تقليل تركيز نشاط كلوبيدوجريل الأيضي. المشاركة السريرية للتفاعلات غير المؤكدة. لتوخي الحذر، لا ينصح باستخدام مثبطات CYP2C19 القوية أو المتوسطة في وقت واحد مع عقار كلوبيدوقرل. تشمل مثبطات CYP2C19 أو المتوسطة، على سبيل المثال، أوميبرازول وإيسوميبرازول، فلوفوكسامين، فلوكستين، موكلوبميد، فوريكونازول، فلوكونازول، تيكلوبيدين، كاربامازيبين وإيفافيرينز.

مثبطات مضخة البروتون (PPI): إن استخدام أوميبرازول 80 ملغ مرة واحدة يوميًا في نفس الوقت مع كلوبيدوقرل أو خلال 12 ساعة بين مرتين من استخدام الدواء سوف يقلل من ملامسة المستقلبات النشطة بنسبة 45٪ (الجرعة المحملة) و 20٪ (جرعة المداومة). وهذا يؤدي إلى تقليل تثبيط تجمع الصفائح الدموية بنسبة 39% (الجرعة المحملة) و21% (جرعة المداومة).

لدى إيزوميبرازول أيضًا تفاعلات مماثلة مع عقار كلوبيدوجريل.

تم الإبلاغ عن بيانات من كل من المراقبة والدراسات السريرية دون عدم تجانس الحرائك الدوائية (PK)/الدوائية (PD) على أحداث القلب والأوعية الدموية. لا ينصح بالوقاية منه والاستخدام المتزامن مع أوميبرازول أو إيسوميبرازول.

لوحظ انخفاض التعرض للأيضات الأقل وضوحًا باستخدام بانتوبرازول أو لانسوبرازول.

تنخفض تركيزات المستقلبات في البلازما بنسبة 20% (الجرعة المحملة) و14% (جرعة المداومة) عند معالجتها بشكل متزامن باستخدام بانتوبرازول 80 ملغ مرة واحدة يوميًا.

ويؤدي ذلك إلى انخفاض مثبطات تجميع الصفائح الدموية بما يعادل 15% و11%. تظهر هذه النتائج إمكانية استخدام عقار كلوبيدوجريل مع عقار بانتوبرازول في نفس الوقت.

لا يوجد دليل على أن المنتجات الدوائية الأخرى تقلل من حمض المعدة مثل الهيستامين ح، أو الأدوية المضادة للحموضة التي تمنع نشاط مقاومة الصفائح الدموية لكلوبيدوجريل.