Clopidogrel-VK 75 mg An Thien 3x10

Farmakologie

Farmakologická skupina: Inhibitory krevních destiček.

ATC kód: b01ac04.

Clopidogrel je derivát thienopyridinu s podobnými farmakologickými a farmakologickými účinky tiklopidin, inhibitor agregace krevních destiček.

Klopidogrel je prekurzor s účinkem inhibice agregace krevních destiček v závislosti na metabolismu v játrech na aktivitu thiolových metabolitů.

Biologický metabolismus probíhá ve 2 krocích: Clopidogrel je nejprve oxidován na intermediární metabolity, 2-oxo-klopidogrel, a poté přeměněn na aktivní thiolové metabolity. Metabolická cesta spojená s některým isenzymovým cytochromem P450 (jako je CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6).

Clopidogrel je inhibitor receptoru adenosintrifosfátu (ADP receptor) (ADP receptor), aktivita klopidogrelu je selektivní a nesoutěží s nízkou afinitou k pozici P2Y12 receptoru ADP na povrchu krevních destiček, čímž inhibuje připojení ADP k receptoru a vede k inhibici glykoproteinu GPILB a komplexu Nella, který tvoří kopii těchto destiček v případě komplexu kopií destiček na destičky. Clopidogrel také inhibuje koncentrované uvolňování semen (obsahujících ADP, vápník a serotonin) krevních destiček prostřednictvím zprostředkovatelů ADP a kuliček Alfa (obsahujících fibrinogen a trombospondin), které obsahují látky, které zvyšují agregaci krevních destiček. Krevní destičky, které jsou v kontaktu s Clopidogrelem, udržují konec životnosti destiček (7–10 dní).

Na rozdíl od aspirinu inhibuje klopidogrel v provozu cyklooxygenázu, aby zabránil syntéze prostaglandinu a tromboxanu a.

Při denní dávce klopidogrelu 75 mg se inhibiční účinek trombocytárního tréninku objevuje první den léčby a dosahuje 40-60% inhibice na stabilní úrovni asi 3-7 dnů. Po vysazení léku se krevní destičky a doba krvácení vrátí na původní úroveň do 5 dnů.

Dynamická farmakokinetika

absorpce

Clopidogrel se rychle a ne úplně vstřebává perorálně, absorbuje alespoň 50 % perorální dávky. Při podání dávky 75 mg je koncentrace klopidogrelu v plazmě 2 hodiny po podání velmi nízká, obvykle pod kvantitativním limitem (0,00025 mg/litr). Nejvyšší koncentrace hlavních metabolitů v plazmě je 3 mg/litr 1 hodinu po vypití.

distribuce

Klopidogrel a hlavní metabolity spojené s vysokým poměrem plazmatických proteinů (98 % a 94 %).

transformace

Klopidogrel je prekurzor a je metabolizován v játrech, většinou na deriváty karboxylových kyselin, které jsou neaktivními metabolity. Metabolizován v játrech isenzymecytochromem P450. Aktivním metabolitem je thiolová vodivost, ale je velmi nestabilní, pokud je oddělen od plazmy.

Eliminace

Klopidogrel a jeho metabolity jsou vylučovány močí a stolicí. Asi 50 % perorálních dávek se vyloučí močí a 46 % se vyloučí stolicí. Doba prodeje metabolitů je 8 hodin po jednorázové dávce a opakované dávce.

Farmakokinetický výzkum hlavního metabolitu ukazuje, že biologická dostupnost klopidogrelu není ovlivněna potravou.

genetická farmakologie

Polymorfismus genu CYP1C19 může ovlivnit pozemskou odpověď na dynamiku a farmakokinetiku klopidogrelu. CYP2C19 se podílí na tvorbě jak aktivity, tak intermediárních metabolitů 2-olo-klopidogrelu. Farmakokinetika a trombocytární rezistence metabolitů jsou aktivní u klopidogrelu, pokud jsou kvantifikovány experimenty na zastavení cvičení krevních destiček z těla se liší v závislosti na genotypech CYP2C19. Genetické varianty jiných enzymů CYP450 mohou také ovlivnit aktivní metabolity klopidogrelu. Alen CYP2C19*1 odpovídá adekvátní metabolické funkci, zatímco alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 nemají žádnou funkci. Procento lidí přenášejících aleny CYP2C19 snižuje funkci v obecné populaci v závislosti na rase. Většina lidí se špatným metabolismem kůže (85 %), Asie (99 %) má alely redukující CYP2C19*2 a CYP2C19*3. Ostatní alely jsou méně funkční a méně časté.

Okamžitě informujte lékaře nebo lékárníka o škodlivých reakcích, se kterými se při použití léku setkáte.

Buďte opatrní při používání

musíte být velmi opatrní při užívání léku pro pacienty v následujících případech:

Krvácení a hematologické poruchy

Vzhledem k riziku krvácení a nežádoucích hematologických reakcí by měl být počet krvinek a/nebo jiné vhodné testy okamžitě provedeny, kdykoli klinické příznaky naznačují, že během léčby dojde ke krvácení. Stejně jako ostatní antiagregancia by měl být klopidogrel používán s opatrností u pacientů, kteří zvyšují riziko krvácení v důsledku traumatu, chirurgického zákroku nebo jiných patologických stavů, a u pacientů léčených ASA, heparinem, inhibitory glykoproteinu ilb/Illa nebo nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID), včetně cyklooxygenázy-2 nebo léky pro rekonciliaci (SSRI). Pacienti musí být pečlivě sledováni jakékoli známky krvácení včetně vnitřního krvácení, zejména v prvních týdnech léčby a/nebo po proceduře srdeční invaze nebo chirurgickém zákroku. Současné užívání s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, protože může zvýšit krvácení.

Pokud pacient podstoupí chirurgický zákrok, léčba přípravkem Clopidogrel by měla být ukončena 7 dní před operací. Je nutné upozornit pacienty, aby věděli, že jsou během léčby klopidogrelem náchylní k tvorbě modřin a krvácení, prodloužené době krvácení. Pacienti musí informovat lékaře, že užívají klopidogrel, než podstoupí operaci nebo jiné léky. Lék by měl být používán s opatrností u pacientů s poškozením trendu krvácení (zejména trávení a intraokulární).

Krvácení krevních destiček (během prvních 2 týdnů léčby) v některých případech vedlo k úmrtí, v případě snížení krevního výronu krevních destiček, které je třeba nahradit nouzovou plazmou.

U pacientů s anamnézou přechodné anémie nebo cévní mozkové příhody nebo cévní mozkové příhody existuje riziko recidivy ischemické anémie, pokud se v kombinaci s léčbou aspirinem v kombinaci s klopidogrelem zvyšuje účinnost ve srovnání s jednoduchým použitím klopidogrelu, ale také se zvyšuje riziko velkého krvácení.

Riziko gastrointestinálního krvácení se při užívání klopidogrelu zvyšuje, proto je třeba být opatrný při použití u pacientů s tendencemi k poškození gastrointestinálního traktu, jako jsou vředy.

Během léčby klopidogrelem je také třeba být opatrný, pokud užíváte jiné léky s rizikem gastrointestinálních vředů.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Geneticky: U chudých pacientů s metabolickými enzymy CYP2C19 je klopidogrel v doporučené dávce méně metabolizován na více účinných látek a snižuje účinky proti agregaci krevních destiček. Test k určení pacientova genotypu CYP2C19.

Klopidogrel se přeměňuje na částečně aktivní metabolickou látku pomocí CYP2C19 pomocí enzymových inhibitorů, které mohou vést ke snížení koncentrace aktivních metabolitů klopidogrelu. Klinické zapojení této interakce je nejisté. Aby se zabránilo doporučení silných nebo středních inhibitorů CYP2C19.

Zkřížené reakce mezi thienopyridinem

Pacienti musí být vyšetřeni na přecitlivělost na thienopyridin (jako je klopidogrel, tiklopidin, prasugrel), protože byla hlášena zkřížená reakce mezi thienopyridinem. Thienopyridin může způsobit mírné až závažné alergické reakce, jako je vyrážka, angioedém nebo zkřížená hematoidní reakce, jako jsou krevní destičky a neutrofily. Pacienti s alergií a/nebo hematologickými reakcemi na thienopyridin v anamnéze mohou zvýšit riziko reakce na jiný thienopyridin.

Doporučené sledování známek přecitlivělosti u pacientů s alergiemi na thienopyridin.

Selhání ledvin: Zkušenosti s léčbou klopidogrelem u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou omezené. Clopidogrel by tedy měl být u těchto pacientů používán s opatrností.

Jaterní selhání: Zkušenosti jsou omezené u pacientů s průměrným onemocněním jater, kteří mohou mít krvácení z orgánů. Clopidogrel by měl být u těchto pacientů používán opatrně.

Varování Autodity

Tento lék obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může způsobit bolesti břicha a průjem.

Pomocné látky obsahují erytrosinovou červeň, která je ohrožena alergickými reakcemi.

Účinek léku na schopnost řídit a obsluhovat stroje

léky neovlivňují ani negativně neovlivňují schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Užívejte léky pro ženy během těhotenství a kojení

Těhotné ženy

Bezpečnost léků u těhotných žen nebyla studována, ale klopidogrel by těhotné ženy neměly používat.

kojící ženy

Experimenty na zvířatech ukazují, že klopidogrel a jeho metabolity jsou vylučovány do mléka. Dosud žádné informace neukazují, že by se klopidogrel vylučoval mateřským mlékem, či nikoli. Proto je nutné zvážit ukončení kojení během užívání léků nebo vysazení klopidogrelu v závislosti na míře potřeby užívání léku u kojící matky.

Interaktivní lék

Perorální antidynamické léky: Současné užívání klopidogrelu s antikoagulancii se nedoporučuje, protože může zvýšit intenzitu krvácení. Přestože užívání klopidogrelu 75 mg/den nemění farmakokinetiku s-warfarinu ani index mezinárodní normalizace (INR) u pacientů dlouhodobě léčených warfarinem, současné užívání klopidogrelu s warfarinem zvyšuje riziko krvácení v důsledku nezávislých účinků na koagulaci.

Pacienti s glykoproteinem IIB/IIIA užívající inhibitory klopidogrelu/Illa by měli být u pacientů užívajících klopidogrel/Il. inhibitory.

Kyselina acetylsalicylová (ASA): Asa nemění inhibici klopidogrelu prostřednictvím zprostředkovatelů ADP způsobujících shromažďování krevních destiček, ale klopidogrel umožňuje ASA působit na kolagen způsobující agregaci krevních destiček. Současné užívání ASA 500 mg dvakrát denně však významně nezvyšuje prodloužení doby krvácení způsobené klopidogrelem. Může dojít k farmakokinetické interakci mezi klopidogrelem a Asa, což má za následek zvýšené riziko krvácení. Proto je nutné být při současném použití opatrní. Clopidogrel a ASA se však užívají současně po dobu až 1 roku.

Heparin: V klinické studii provedené na zdravých lidech není třeba měnit dávku heparinu ani měnit účinky heparinu na srážení krve. Současné užívání s heparinem neovlivňuje inhibici krevních destiček způsobenou klopidogrelem.

Může dojít k mobilní farmakokinetické interakci mezi klopidogrelem a heparinem, což vede ke zvýšenému riziku krvácení. Proto buďte opatrní při současném užívání klopidogrelu a heparinu.

Krevní terapie: Bezpečnost při současném užívání klopidogrelu, fibrinu nebo nefibrinových a heparinových léků je hodnocena u pacientů s akutním infarktem myokardu. Klinicky významná míra krvácení je podobná jako při použití trombózy a heparinu v kombinaci s ASA.

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID): V klinické studii provedené na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné užívání klopidogrelu a naproxenu gastrointestinální ztráty. Vzhledem k nedostatku interaktivních studií s jinými NSA však není jasné, zda zvyšuje riziko gastrointestinálního krvácení u všech NSAID. Proto NSAID zahrnují selektivní inhibitory cyklooxygenázy-2 a klopidogrel je třeba používat opatrně.

SSRI: SSRI ovlivňují aktivaci krevních destiček a zvyšují riziko krvácení, současné užívání SSRI s klopidogrelem by mělo být používáno opatrně.

Jiná současná léčba: Klopidogrel se přeměňuje na částečně aktivní metabolickou látku pomocí CYP2C19 pomocí enzymových inhibitorů, které mohou vést ke snížení aktivní metabolické koncentrace klopidogrelu. Klinické zapojení nejistých interakcí. Abychom byli opatrní, nedoporučuje se současně užívat silné nebo střední inhibitory CYP2C19 s klopidogrelem. CYP2C19 nebo střední inhibitory zahrnují například omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin a efavirenz.

Inhibitory protonové pumpy (PPI): Omeprazol 80 mg jednou denně užívaný ve stejnou dobu jako klopidogrel nebo během 12 hodin mezi 2x užitím léku sníží kontakt metabolitů, které jsou aktivní ze 45 % (úvodní dávka) a 20 % (udržovací dávka). To vede ke snížené inhibici shromažďování krevních destiček o 39 % (úvodní dávka) a 21 % (udržovací dávka).

Esomeprazol má také podobné interakce s klopidogrelem.

Byly hlášeny údaje z pozorovacích i klinických studií bez heterogenity farmakokinetiky (PK)/farmakologické (PD) o kardiovaskulárních příhodách. Prevence a současné užívání s omeprazolem nebo esomeprazolem se nedoporučuje.

U pantoprazolu nebo lansoprazolu bylo pozorováno snížení expozice méně zjevným metabolitům.

Plazmatické koncentrace metabolitů mají 20% snížení (úvodní dávka) a 14% snížení (udržovací dávka), pokud jsou léčeny současně s Pantoprazolem 80 mg jednou denně.

To vede ke snížení množství inhibitorů shromažďování krevních destiček, což odpovídá 15 % a 11 %. Tyto výsledky ukazují, že Clopidogrel může být užíván současně s Pantoprazolem.

Neexistují žádné důkazy o tom, že by jiné léčivé přípravky snižovaly žaludeční kyselinu, jako je Histamin h, nebo anti-kyselina protikyselinová léčiva, která brání klopidogrelu rezistentnímu vůči platoně.