Clopidogrel-VK 75mg An Thien 3x10

Farmakologi

Kelompok farmakologi: Penghambat trombosit.

Kode ATC: b01ac04.

Clopidogrel adalah turunan thienopyridine dengan efek farmakologis dan farmakologis serupa tiklopidin, suatu penghambat agregasi trombosit.

Clopidogrel merupakan prekursor dengan efek menghambat agregasi trombosit tergantung metabolisme di hati menjadi aktivitas metabolit tiol.

Metabolisme biologis terjadi melalui 2 langkah: Clopidogrel awalnya dioksidasi menjadi metabolit perantara, 2-oxo-clopidogrel, kemudian diubah menjadi metabolit tiol aktif. Jalur metabolisme yang terkait dengan beberapa isenzim sitokrom P450 (seperti CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6).

Clopidogrel merupakan penghambat reseptor Adenosin Triphosphate (ADP Receptor), aktivitas clopidogrel bersifat selektif dan tidak bersaing dengan afinitas rendah terhadap posisi P2Y12 reseptor ADP pada permukaan trombosit, sehingga menghambat perlekatan ADP pada reseptor dan menyebabkan penghambatan kompleks Glikoprotein GPILB/Illa dalam hal ini Diperlukan untuk menempelkan dua trombosit, membuat dan menyalin trombosit. Clopidogrel juga menghambat pelepasan benih terkonsentrasi (mengandung ADP, kalsium dan serotonin) trombosit melalui perantara ADP dan manik Alfa (mengandung fibrinogen dan trombospondin), yang mengandung zat yang meningkatkan agregasi trombosit. Trombosit yang bersentuhan dengan Clopidogrel mempertahankan akhir hidup trombosit (7 - 10 hari).

Berbeda dengan Aspirin, Clopidogrel bekerja menghambat Sikloksigenase untuk mencegah sintesis prostaglandin dan tromboksan a.

Saat mengonsumsi clopidogrel dosis harian 75 mg, efek penghambatan pelatihan trombosit muncul pada hari pertama pengobatan dan mencapai penghambatan 40-60% pada tingkat stabil sekitar 3-7 hari. Setelah penghentian obat, trombosit dan waktu perdarahan kembali ke tingkat semula dalam waktu 5 hari.

Farmakokinetik dinamis

penyerapan

Clopidogrel menyerap dengan cepat dan tidak seluruhnya melalui oral, menyerap setidaknya 50% dari dosis oral. Bila meminum dosis 75 mg, konsentrasi clopidogrel dalam plasma 2 jam setelah diminum sangat rendah, biasanya di bawah batas kuantitatif (0,00025 mg/liter). Konsentrasi metabolit utama tertinggi dalam plasma adalah 3 mg/liter pada 1 jam setelah minum.

distribusi

Clopidogrel dan metabolit utama terkait dengan protein plasma rasio tinggi (98% dan 94%).

transformasi

Clopidogrel merupakan prekursor dan dimetabolisme melalui hati, sebagian besar menjadi turunan asam karboksilat yang merupakan metabolit tidak aktif. Dimetabolisme oleh hati oleh isenzymecytochrom P450. Metabolit aktifnya adalah konduktifitas tiol, namun sangat tidak stabil jika dipisahkan dari plasma.

Penghapusan

Clopidogrel dan metabolitnya dieliminasi melalui urin dan feses. Sekitar 50% dosis oral dieliminasi melalui urin dan 46% diekskresikan melalui feses. Waktu penjualan metabolit adalah 8 jam setelah dosis tunggal dan dosis berulang.

Penelitian farmakokinetik metabolit utama menunjukkan bahwa bioavailabilitas Clopidogrel tidak dipengaruhi oleh makanan.

farmakologi genetik

Polimorfisme gen CYP1C19 dapat mempengaruhi respon biasa terhadap dinamika dan farmakokinetik Clopidogrel. CYP2C19 terlibat dalam pembuatan aktivitas dan metabolit perantara 2-olo-clopidogrel. Farmakokinetik dan resistensi trombosit dari metabolit aktif clopidogrel bila diukur dengan eksperimen untuk menghentikan latihan trombosit dari tubuh bervariasi tergantung pada genotipe CYP2C19. Varian genetik enzim CYP450 lainnya juga dapat mempengaruhi metabolit aktif clopidogrel. Alen CYP2C19*1 berhubungan dengan fungsi metabolisme yang memadai, sedangkan alel CYP2C19*2 dan CYP2C19*3 tidak memiliki fungsi. Persentase orang yang membawa alene CYP2C19 menurunkan fungsinya pada populasi umum bergantung pada ras. Kebanyakan orang dengan metabolisme kulit yang buruk (85%), Asia (99%) memiliki alel yang mengurangi CYP2C19*2 dan CYP2C19*3. Alel lain kurang berfungsi dan kurang umum.

Segera beri tahu dokter atau apoteker mengenai reaksi berbahaya yang ditemui saat menggunakan obat.

Berhati-hatilah saat menggunakan

harus sangat berhati-hati saat mengonsumsi obat untuk pasien dalam kasus berikut:

Perdarahan dan gangguan hematologi

Karena risiko perdarahan dan reaksi hematologi yang merugikan, jumlah sel darah dan/atau tes lain yang sesuai harus segera dilakukan kapan saja ketika gejala klinis menunjukkan terjadi perdarahan selama pengobatan. Seperti antiplatelet lainnya, clopidogrel harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang meningkatkan risiko perdarahan akibat trauma, pembedahan atau kondisi patologis lainnya dan pada pasien yang diobati dengan ASA, heparin, penghambat Glikoprotein ilb/Illa atau obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID), termasuk Cyclooxygenase-2 atau obat rekonsiliasi (SSRI). Pasien harus dimonitor secara hati-hati terhadap tanda-tanda perdarahan termasuk perdarahan internal, terutama pada minggu-minggu pertama pengobatan dan/atau setelah prosedur invasi jantung atau pembedahan. Penggunaan bersamaan dengan antikoagulan oral tidak dianjurkan karena dapat meningkatkan perdarahan.

Jika pasien menjalani operasi, Clopidogrel harus dihentikan 7 hari sebelum operasi. Penting untuk memberi tahu pasien untuk mengetahui bahwa mereka rentan terhadap memar dan pendarahan, waktu pendarahan yang berkepanjangan selama pengobatan clopidogrel. Pasien perlu memberi tahu dokter bahwa mereka menggunakan clopidogrel sebelum menjalani operasi atau pengobatan lain. Obat harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan kerusakan pada kecenderungan perdarahan (terutama pencernaan dan intraokularitas).

Perdarahan trombosit (dalam 2 minggu pertama pengobatan) terjadi pada beberapa kasus yang menyebabkan kematian, jika terjadi perdarahan trombosit berkurang sehingga perlu diganti dengan plasma darurat.

Pada pasien dengan riwayat anemia sementara atau stroke atau stroke, terdapat risiko kekambuhan anemia iskemik jika dikombinasikan dengan pengobatan aspirin yang dikombinasikan dengan clopidogrel meningkatkan efektivitas dibandingkan dengan menggunakan clopidogrel secara sederhana tetapi juga meningkatkan risiko perdarahan besar.

Risiko perdarahan saluran cerna meningkat bila menggunakan clopidogrel, sehingga harus hati-hati bila digunakan pada pasien dengan kecenderungan kerusakan saluran cerna mengalami perdarahan seperti maag.

Selama pengobatan Clopidogrel juga perlu berhati-hati jika menggunakan obat lain yang berisiko menyebabkan tukak saluran cerna.

Sitokrom P450 2C19 (CYP2C19)

Secara genetik: Pada pasien miskin dengan enzim metabolik CYP2C19, pada dosis yang dianjurkan, clopidogrel kurang dimetabolisme menjadi zat yang lebih aktif dan mengurangi efek agregasi anti-platelet. Tes untuk mengetahui genotipe CYP2C19 pasien.

Clopidogrel diubah menjadi zat metabolik aktif sebagian oleh CYP2C19, menggunakan inhibitor enzim yang dapat menyebabkan penurunan konsentrasi metabolit aktif clopidogrel. Keterlibatan klinis dari interaksi ini tidak pasti. Untuk mencegah rekomendasi inhibitor CYP2C19 kuat atau sedang.

Reaksi silang antara thienopyridine

Pasien perlu dievaluasi hipersensitivitasnya terhadap Thienopyridine (seperti clopidogrel, ticlopidin, prasugrel) karena reaksi silang antara Thienopyridine telah dilaporkan. Thienopyridine dapat menyebabkan reaksi alergi ringan hingga berat seperti ruam, angioedema, atau reaksi hematoid silang seperti trombosit dan neutrofil. Pasien dengan riwayat alergi dan/atau reaksi hematologi terhadap Thienopyridine dapat meningkatkan risiko reaksi terhadap Thienopyridine lain.

Direkomendasikan untuk memantau tanda-tanda hipersensitivitas pada pasien yang alergi terhadap Thienopyridine.

Gagal ginjal: Pengalaman pengobatan dengan clopidogrel pada pasien dengan gangguan ginjal masih terbatas. Jadi Clopidogrel harus digunakan dengan hati-hati pada pasien ini.

Gagal hati: Pengalaman terbatas pada pasien dengan penyakit hati sedang, yang mungkin mengalami pendarahan organ. Clopidogrel harus digunakan dengan hati-hati pada pasien ini.

Peringatan autoditas

Obat ini mengandung minyak jarak terhidrogenasi yang dapat menyebabkan sakit perut dan diare.

Eksipien mengandung eritrosin merah yang berisiko menimbulkan reaksi alergi.

Pengaruh narkoba terhadap kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin

narkoba tidak mempengaruhi atau berdampak negatif terhadap kemampuan mengemudi atau mengoperasikan mesin.

Penggunaan obat-obatan untuk wanita pada masa kehamilan dan menyusui

Wanita hamil

Keamanan obat pada ibu hamil belum diteliti, namun sebaiknya tidak menggunakan clopidogrel untuk ibu hamil.

wanita menyusui

Percobaan pada hewan menunjukkan Clopidogrel dan metabolitnya diekskresikan dalam susu. Sejauh ini belum ada informasi yang menunjukkan Clopidogrel keluar melalui ASI atau tidak. Oleh karena itu, perlu dipertimbangkan untuk berhenti menyusui saat minum obat atau menghentikan clopidogrel tergantung pada tingkat kebutuhan penggunaan obat pada ibu menyusui.

Obat interaktif

Obat anti-dinamik oral: penggunaan simultan clopidogrel dengan obat antikoagulan tidak dianjurkan karena dapat meningkatkan intensitas perdarahan. Meskipun penggunaan Clopidogrel 75 mg/hari tidak mengubah farmakokinetik s-warfarin atau indeks normalisasi internasional (INR) pada pasien yang diobati dengan warfarin jangka panjang, penggunaan simultan clopidogrel dengan warfarin meningkatkan risiko perdarahan karena efek independen pada koagulasi.

Penghambat glikoprotein IIB/IIIA: Clopidogrel harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang menggunakan inhibitor Glikoprotein Ilb/Illa.

Acetylsalicylic Acid (ASA): Asa tidak mengubah penghambatan clopidogrel melalui perantara ADP yang menyebabkan pengumpulan trombosit, namun clopidogrel membuat ASA mampu bekerja pada kolagen yang menyebabkan agregasi trombosit. Namun penggunaan ASA 500 mg secara bersamaan dua kali sehari dalam sehari tidak meningkatkan perpanjangan waktu perdarahan yang disebabkan oleh clopidogrel secara signifikan. Interaksi farmakokinetik antara clopidogrel dan Asa dapat terjadi, sehingga meningkatkan risiko perdarahan. Oleh karena itu, perlu berhati-hati bila digunakan secara bersamaan. Namun Clopidogrel dan ASA digunakan secara bersamaan hingga 1 tahun.

Heparin: Dalam studi klinis yang dilakukan pada orang sehat, tidak perlu mengubah dosis heparin atau mengubah efek heparin pada pembekuan darah. Penggunaan simultan dengan heparin tidak mempengaruhi penghambatan trombosit yang disebabkan oleh clopidogrel.

Interaksi farmakokinetik seluler antara clopidogrel dan heparin dapat terjadi, mengakibatkan peningkatan risiko perdarahan. Oleh karena itu, berhati-hatilah saat menggunakan clopidogrel dan heparin secara bersamaan.

Terapi darah: Keamanan bila digunakan secara bersamaan obat clopidogrel, fibrin atau non-fibrin dan heparin dinilai pada pasien infark miokard akut. Tingkat perdarahan signifikan secara klinis serupa dengan penggunaan trombosis dan heparin yang dikombinasikan dengan ASA.

Obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID): Dalam studi klinis yang dilakukan pada sukarelawan sehat, penggunaan clopidogrel dan Naproxen secara bersamaan meningkatkan kehilangan saluran cerna. Namun, karena kurangnya studi interaktif dengan NSAID lain, tidak jelas apakah obat ini meningkatkan risiko perdarahan gastrointestinal dengan semua NSAID. Oleh karena itu, NSAID termasuk inhibitor selektif Cycloxygenase-2 dan Clopidogrel harus digunakan dengan hati-hati.

SSRI: SSRI mempengaruhi aktivasi trombosit dan meningkatkan risiko perdarahan, penggunaan simultan SSRI dengan Clopidogrel harus digunakan dengan hati-hati.

Pengobatan simultan lainnya: Clopidogrel diubah menjadi zat metabolik aktif sebagian oleh CYP2C19, menggunakan penghambat enzim yang dapat menyebabkan penurunan konsentrasi aktivitas metabolisme clopidogrel. Keterlibatan klinis interaksi yang tidak pasti. Untuk berhati-hati, tidak disarankan untuk menggunakan inhibitor CYP2C19 kuat atau sedang dengan Clopidogrel secara bersamaan. CYP2C19 atau inhibitor sedang antara lain omeprazol dan esomeprazol, fluvoxamine, fluoxetin, moclobemid, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, carbamazepine, dan efavirenz.

Penghambat pompa proton (PPI): Omeprazol 80 mg sekali sehari, penggunaan bersamaan dengan clopidogrel atau dalam waktu 12 jam antara 2 kali penggunaan obat akan mengurangi kontak metabolit yang aktif sebesar 45% (loaded dose) dan 20% (maintenance dose). Hal ini menyebabkan berkurangnya penghambatan pengumpulan trombosit sebesar 39% (dosis muatan) dan 21% (dosis pemeliharaan).

Esomeprazol juga memiliki interaksi serupa dengan clopidogrel.

Data dari observasi dan studi klinis tanpa heterogenitas farmakokinetik (PK)/Farmakologis (PD) terhadap kejadian kardiovaskular telah dilaporkan. Tidak disarankan untuk mencegah dan menggunakan bersamaan dengan omeprazol atau esomeprazol.

Mengurangi paparan metabolit yang kurang jelas telah diamati dengan Pantoprazol atau Lansoprazol.

Konsentrasi metabolit plasma mengalami penurunan 20% (dosis muatan) dan penurunan 14% (dosis pemeliharaan) bila diobati bersamaan dengan Pantoprazol 80 mg sekali sehari.

Hal ini menyebabkan penurunan inhibitor pengumpulan trombosit, setara dengan 15% dan 11%. Hasil tersebut menunjukkan bahwa Clopidogrel dapat digunakan bersamaan dengan Pantoprazol.

Tidak ada bukti bahwa produk obat lain mengurangi asam lambung seperti Histamin h, atau obat anti-asam anti-asam yang mencegah aktivitas clopidogrel yang resisten terhadap trombosit.