Clopidogrel-VK 75mg An Thien 3x10

Farmacologia

Gruppo farmacologico: inibitori piastrinici.

Codice ATC: b01ac04.

Clopidogrel è un derivato della tienopiridina con effetti farmacologici e farmacologici simili alla ticlopidina, un inibitore dell'aggregazione piastrinica.

Clopidogrel è un precursore con l'effetto di inibire l'aggregazione piastrinica a seconda del metabolismo nel fegato in metaboliti tiolici attivi.

Il metabolismo biologico avviene attraverso 2 fasi: Clopidogrel viene inizialmente ossidato in metaboliti intermedi, 2-oxo-clopidogrel, quindi convertito in metaboliti tiolici attivi. Il percorso metabolico associato ad alcuni enzimi è il citocromo P450 (come CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6).

Clopidogrel è un inibitore del recettore dell'adenosina trifosfato (recettore ADP), l'attività di clopidogrel selettivamente e non compete con bassa affinità con la posizione P2Y12 del recettore ADP sulla superficie piastrinica, inibendo così l'attaccamento dell'ADP al recettore e portando all'inibizione del complesso glicoproteina GPILB/Illa, in questo caso necessario per attaccare due piastrine, produrre e copiare le piastrine. Clopidogrel inibisce anche il rilascio concentrato di semi piastrinici (contenenti ADP, calcio e serotonina) attraverso gli intermediari dell'ADP e le sfere Alfa (contenenti fibrinogeno e trombospondina), che contengono sostanze che migliorano l'aggregazione piastrinica. Le piastrine a contatto con Clopidogrel mantengono la fine della vita delle piastrine (7 - 10 giorni).

A differenza dell'aspirina, Clopidogrel inibisce la ciclossigenasi in funzione per prevenire la sintesi di prostaglandine e trombossani a.

Quando si assume la dose giornaliera di clopidogrel da 75 mg, l'effetto inibitorio del training piastrinico appare il primo giorno di trattamento e raggiunge il 40-60% di inibizione ad un livello stabile di circa 3-7 giorni. Dopo la sospensione del farmaco, le piastrine e il tempo di sanguinamento ritornano al livello originale entro 5 giorni.

Farmacocinetica dinamica

assorbimento

Clopidogrel viene assorbito rapidamente e non completamente per via orale, assorbendo almeno il 50% della dose orale. Quando si assume la dose di 75 mg, la concentrazione di clopidogrel nel plasma 2 ore dopo l'assunzione è molto bassa, solitamente inferiore al limite quantitativo (0,00025 mg/litro). La concentrazione più alta dei principali metaboliti nel plasma è di 3 mg/litro 1 ora dopo l'assunzione.

distribuzione

Clopidogrel e principali metaboliti associati alle proteine ​​plasmatiche ad alto rapporto (98% e 94%).

trasformazione

Clopidogrel è un precursore e viene metabolizzato attraverso il fegato, principalmente in derivati ​​dell'acido carbossilico che sono metaboliti inattivi. Metabolizzato dal fegato dall'ienzimacitocromo P450. Il metabolita attivo è un conduttore tiolico, ma è molto instabile se separato dal plasma.

Eliminazione

Clopidogrel e metaboliti vengono eliminati nelle urine e nelle feci. Circa il 50% delle dosi orali viene eliminato attraverso le urine e il 46% escreto con le feci. Il tempo di vendita dei metaboliti è di 8 ore dopo la dose singola e la dose ripetuta.

La ricerca farmacocinetica del metabolita principale mostra che la biodisponibilità di Clopidogrel non è influenzata dal cibo.

farmacologia genetica

Il polimorfismo del gene CYP1C19 può influenzare la normale risposta alla dinamica e alla farmacocinetica di Clopidogrel. Il CYP2C19 è coinvolto nella creazione sia dell'attività che dei metaboliti intermedi 2-olo-clopidogrel. La farmacocinetica e la resistenza piastrinica dei metaboliti attivi di clopidogrel quando quantificata mediante esperimenti per interrompere l'attività piastrinica dall'organismo varia a seconda dei genotipi del CYP2C19. Anche le varianti genetiche di altri enzimi CYP450 possono influenzare i metaboliti attivi di clopidogrel. Alen CYP2C19*1 corrisponde ad un'adeguata funzione metabolica, mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 non hanno alcuna funzione. La percentuale di persone portatrici di aleni del CYP2C19 riduce la funzione nella popolazione generale e dipende dalla razza. La maggior parte delle persone con metabolismo cutaneo scarso (85%), asiatiche (99%) hanno alleli che riducono CYP2C19*2 e CYP2C19*3. Altri alleli sono meno funzionali e meno comuni.

Avvisare immediatamente il medico o il farmacista delle reazioni dannose riscontrate durante l'utilizzo del farmaco.

Prestare attenzione quando si utilizza

è necessario prestare molta attenzione quando si assume il farmaco per i pazienti nei seguenti casi:

Emorragia e disturbi ematologici

A causa del rischio di emorragia e di reazioni ematologiche avverse, il numero delle cellule del sangue e/o altri test appropriati devono essere misurati tempestivamente in qualsiasi momento quando i sintomi clinici suggeriscono che si sia verificata un'emorragia durante il trattamento. Come altri antipiastrinici, clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che aumentano il rischio di sanguinamento a causa di traumi, interventi chirurgici o altre condizioni patologiche e nei pazienti trattati con ASA, eparina, inibitori della glicoproteina ilb/Illa o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa la cicloossigenasi-2 o farmaci di riconciliazione (SSRI). I pazienti devono essere attentamente monitorati per eventuali segni di sanguinamento, incluso sanguinamento interno, soprattutto nelle prime settimane di trattamento e/o dopo la procedura di invasione cardiaca o intervento chirurgico. L'uso concomitante di anticoagulanti orali non è raccomandato poiché può aumentare il sanguinamento.

Se un paziente viene sottoposto ad un intervento chirurgico, l'assunzione di Clopidogrel deve essere interrotta 7 giorni prima dell'intervento. È necessario informare i pazienti che sono suscettibili a lividi e sanguinamento e al tempo di sanguinamento prolungato durante il trattamento con clopidogrel. I pazienti devono informare il medico che stanno utilizzando clopidogrel prima di sottoporsi a un intervento chirurgico o ad altri farmaci. Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con danni alla tendenza al sanguinamento (in particolare digestione e intraocularità).

In alcuni casi si è verificata emorragia piastrinica (entro le prime 2 settimane di trattamento) che ha portato alla morte, in caso di emorragia piastrinica ridotta che necessita di essere sostituita con plasma di emergenza.

Nei pazienti con una storia di anemia transitoria o ictus o ictus, esiste il rischio di recidiva di anemia ischemica se combinato con il trattamento con aspirina in combinazione con clopidogrel aumenta l'efficacia rispetto all'uso semplice di clopidogrel ma aumenta anche il rischio di sanguinamenti importanti.

Il rischio di sanguinamento gastrointestinale aumenta quando si utilizza clopidogrel, quindi è necessario prestare attenzione quando viene utilizzato per pazienti con danno gastrointestinale con tendenza al sanguinamento come le ulcere.

Durante il trattamento con Clopidogrel è necessario prestare attenzione anche se si utilizzano altri farmaci a rischio di ulcere gastrointestinali.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

Geneticamente: nei pazienti poveri con enzimi metabolici CYP2C19, nella dose raccomandata, clopidogrel viene meno metabolizzato in principi più attivi e riduce gli effetti antiaggreganti piastrinici. Test per determinare il genotipo CYP2C19 del paziente.

Clopidogrel viene convertito in una sostanza metabolica parzialmente attiva dal CYP2C19, utilizzando inibitori enzimatici che possono portare ad una diminuzione della concentrazione dei metaboliti attivi di clopidogrel. Il coinvolgimento clinico di questa interazione è incerto. Per evitare la raccomandazione di inibitori forti o medi del CYP2C19.

Reazioni incrociate tra tienopiridina

I pazienti devono essere valutati per l'ipersensibilità alla tienopiridina (come clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) poiché è stata segnalata la reazione crociata tra la tienopiridina. La tienopiridina può causare reazioni allergiche da lievi a gravi come rash, angioedema o reazioni ematoidi crociate come piastrine e neutrofili. I pazienti con una storia di allergie e/o reazioni ematologiche a una tienopiridina possono aumentare il rischio di reazione ad un'altra tienopiridina.

Si consiglia di monitorare i segni di ipersensibilità nei pazienti con allergie alla tienopiridina.

Insufficienza renale: l'esperienza del trattamento con clopidogrel in pazienti con insufficienza renale è limitata. Pertanto Clopidogrel deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Insufficienza epatica: l'esperienza è limitata nei pazienti con malattia epatica media, che possono avere sanguinamento degli organi. Clopidogrel deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Avviso di autonomia

Questo farmaco contiene olio di ricino idrogenato che può causare dolore addominale e diarrea.

Gli eccipienti contengono eritrosina rossa, che è a rischio di reazioni allergiche.

L'effetto del farmaco sulla capacità di guidare e di utilizzare macchinari

i farmaci non influenzano o influenzano negativamente la capacità di guidare o di utilizzare macchinari.

Utilizzare farmaci per le donne durante la gravidanza e l'allattamento

Donne incinte

La sicurezza dei farmaci nelle donne in gravidanza non è stata studiata, ma non si dovrebbe usare clopidogrel per le donne in gravidanza.

donne che allattano

Esperimenti su animali mostrano che Clopidogrel e i metaboliti vengono escreti nel latte. Finora non vi sono informazioni che dimostrino che Clopidogrel venga escreto attraverso il latte materno o meno. Pertanto, è necessario prendere in considerazione l'interruzione dell'allattamento al seno durante l'assunzione di farmaci o l'interruzione del clopidogrel a seconda del livello di necessità di utilizzare il farmaco da parte della madre che allatta.

Farmaco interattivo

Farmaci antidinamici orali: l'uso simultaneo di clopidogrel con farmaci anticoagulanti non è raccomandato perché può aumentare l'intensità del sanguinamento. Sebbene l'uso di Clopidogrel 75 mg/die non modifichi la farmacocinetica di s-warfarin o l'indice internazionale di normalizzazione (INR) nei pazienti trattati con warfarin a lungo termine, l'uso simultaneo di clopidogrel con warfarin aumenta il rischio di sanguinamento a causa di effetti indipendenti sulla coagulazione.

Inibitori della glicoproteina IIB/IIIA: Clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che utilizzano inibitori della glicoproteina Ilb/Illa.

Acido acetilsalicilico (ASA): l'Asa non modifica l'inibizione di clopidogrel attraverso gli intermediari dell'ADP che causano la raccolta piastrinica, ma clopidogrel rende l'ASA capace di agire sul collagene provocando l'aggregazione piastrinica. Tuttavia, l'uso simultaneo di ASA 500 mg due volte al giorno nell'arco della giornata non aumenta in modo significativo l'estensione del tempo di sanguinamento causato da clopidogrel. Può verificarsi un'interazione farmacocinetica tra clopidogrel e Asa, con conseguente aumento del rischio di sanguinamento. Pertanto, è necessario essere cauti quando vengono utilizzati contemporaneamente. Tuttavia, Clopidogrel e ASA vengono utilizzati contemporaneamente fino a 1 anno.

Eparina: in uno studio clinico condotto su persone sane, non è stato necessario modificare la dose di eparina o modificare gli effetti dell'eparina sulla coagulazione del sangue. L'uso simultaneo con eparina non influisce sull'inibizione delle piastrine causata da clopidogrel.

Può verificarsi un'interazione farmacocinetica mobile tra clopidogrel ed eparina, con conseguente aumento del rischio di sanguinamento. Pertanto, fare attenzione quando si utilizzano clopidogrel ed eparina contemporaneamente.

Terapia del sangue: la sicurezza se utilizzati contemporaneamente clopidogrel, farmaci a base di fibrina o non fibrina ed eparina viene valutata nei pazienti con infarto miocardico acuto. Il tasso di sanguinamento clinicamente significativo è simile all'uso di trombosi ed eparina in combinazione con ASA.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): in uno studio clinico condotto su volontari sani, l'uso simultaneo di clopidogrel e naprossene ha aumentato la perdita gastrointestinale. Tuttavia, a causa della mancanza di studi interattivi con altri FANS, non è chiaro se aumenti il ​​rischio di sanguinamento gastrointestinale con tutti i FANS. Pertanto, i FANS includono gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 e del clopidogrel che devono essere usati con cautela.

SSRI: gli SSRI influenzano l'attivazione piastrinica e aumentano il rischio di sanguinamento, l'uso simultaneo di SSRI con Clopidogrel deve essere usato con cautela.

Altro trattamento simultaneo: Clopidogrel viene convertito in una sostanza metabolica parzialmente attiva dal CYP2C19, utilizzando inibitori enzimatici che possono portare ad una riduzione della concentrazione dell'attività metabolica di clopidogrel. Il coinvolgimento clinico delle interazioni incerte. Per essere prudenti, non è raccomandato l'uso simultaneo di inibitori forti o medi del CYP2C19 con Clopidogrel. Gli inibitori medi del CYP2C19 includono, ad esempio, omeprazolo ed esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemid, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina ed efavirenz.

Inibitori della pompa protonica (PPI): l'uso di Omeprazolo 80 mg una volta al giorno contemporaneamente a clopidogrel o entro 12 ore tra 2 volte dall'uso del farmaco ridurrà il contatto dei metaboliti attivi del 45% (dose caricata) e del 20% (dose di mantenimento). Ciò porta a una ridotta inibizione della raccolta piastrinica del 39% (dose caricata) e del 21% (dose di mantenimento).

Esomeprazolo ha interazioni simili anche con clopidogrel.

Sono stati riportati dati sia di osservazione che di studi clinici senza eterogeneità di farmacocinetica (PK)/farmacologica (PD) sugli eventi cardiovascolari. Si sconsiglia la prevenzione e l'uso contemporaneo con omeprazolo o esomeprazolo.

È stata osservata una riduzione dell'esposizione di metaboliti meno evidenti con Pantoprazol o Lansoprazol.

Le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti subiscono una riduzione del 20% (dose caricata) e una diminuzione del 14% (dose di mantenimento) quando trattati contemporaneamente con Pantoprazol 80 mg una volta al giorno.

Ciò porta ad una riduzione degli inibitori della raccolta piastrinica, pari al 15% e all'11%. Questi risultati mostrano che Clopidogrel può essere utilizzato contemporaneamente a Pantoprazol.

Non ci sono prove che altri prodotti farmaceutici riducano l'acidità di stomaco come l'istamina H, o farmaci antiacidi che prevengono l'attività resistente ai plateloni di clopidogrel.