クロピドグレル-VK 75mg アンティエン 3x10

薬理学

薬理学的グループ: 血小板阻害剤。

ATC コード: b01ac04。

クロピドグレルは、血小板凝集阻害剤であるチクロピジンと同様の薬理学的および薬理学的効果を持つチエノピリジン誘導体です。

クロピドグレルは、肝臓での活性チオール代謝物への代謝に応じて血小板凝集を阻害する効果を持つ前駆体です。

生体代謝は 2 つのステップで起こります。クロピドグレルは最初に酸化されて中間代謝物 2-オキソ-クロピドグレルになり、次に活性チオール代謝物に変換されます。一部のアイザイム シトクロム P450 (CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2、CYP2B6 など) に関連する代謝経路。

クロピドグレルはアデノシン三リン酸 (ADP 受容体) 受容体阻害剤 (ADP 受容体) であり、クロピドグレルの活性は血小板表面上の ADP 受容体の P2Y12 位置に対して選択的に低親和性で競合しないため、受容体への ADP の結合が阻害され、この場合糖タンパク質 GPILB/Illa 複合体の阻害につながります。血小板、血小板を作成およびコピーします。クロピドグレルはまた、血小板凝集を促進する物質を含むADP中間体およびアルファビーズ（フィブリノーゲンおよびトロンボスポンジンを含む）を介した濃縮シード放出（ADP、カルシウムおよびセロトニンを含む）血小板を阻害します。クロピドグレルと接触した血小板は、血小板の寿命の終わりを維持します (7 ～ 10 日)。

アスピリンとは異なり、クロピドグレルはシクロキシゲナーゼを阻害してプロスタグランジンとトロンボキサンの合成を防ぎます。

1 日量のクロピドグレル 75 mg を服用した場合、血小板トレーニングの抑制効果は治療初日に現れ、約 3 ～ 7 日間の安定したレベルで 40 ～ 60% の抑制に達します。薬を中止すると、血小板と出血時間は5日以内に元のレベルに戻ります。

動的薬物動態

吸収

クロピドグレルは、経口摂取では完全にではなく急速に吸収され、経口投与量の少なくとも 50% を吸収します。 75 mg の用量を摂取した場合、摂取後 2 時間の血漿中のクロピドグレル濃度は非常に低く、通常は定量的限界 (0.00025 mg/リットル) を下回ります。血漿中の主な代謝産物の最高濃度は、飲酒後 1 時間で 3 mg/リットルです。

配布

クロピドグレルと高比率の血漿タンパク質 (98% および 94%) に関連する主な代謝産物。

変換

クロピドグレルは前駆体であり、肝臓を介して代謝され、主に不活性代謝産物であるカルボン酸誘導体になります。アイ酵素メシトクロム P450 によって肝臓で代謝されます。活性代謝物はチオール伝導性ですが、血漿から分離されると非常に不安定になります。

除去

クロピドグレルと代謝産物は尿と糞便中に排泄されます。経口投与量の約 50% は尿を通じて排泄され、46% は糞便中に排泄されます。代謝物の販売時間は、単回投与および反復投与後 8 時間です。

主要代謝産物の薬物動態研究により、クロピドグレルの生物学的利用能は食物の影響を受けないことが示されています。

遺伝薬理学

CYP1C19 遺伝子の多型は、クロピドグレルの動的および薬物動態に対する日常的な反応に影響を与える可能性があります。 CYP2C19 は、活性と中間代謝産物 2-olo-クロピドグレルの両方の生成に関与しています。クロピドグレルの薬物動態および代謝産物の血小板抵抗性は、体内からの血小板の運動を停止する実験によって定量化された場合、CYP2C19 の遺伝子型によって異なります。他の CYP450 酵素の遺伝的変異体も、クロピドグレルの活性代謝物に影響を与える可能性があります。アレン CYP2C19*1 は十分な代謝機能に対応しますが、アレン CYP2C19*2 および CYP2C19*3 には機能がありません。 CYP2C19 アレンを持っている人の割合は、一般集団の機能を低下させますが、人種によって異なります。皮膚の代謝が悪いほとんどの人 (85%)、アジア人 (99%) は、CYP2C19*2 および CYP2C19*3 を低下させる対立遺伝子を持っています。他の対立遺伝子は機能性が低く、一般的でもありません。

薬の使用時に発生した有害な反応については、直ちに医師または薬剤師に通知してください。

使用時には注意してください。

以下の場合、患者が薬を服用する場合は細心の注意が必要です。

出血および血液疾患

出血および有害な血液学的反応の危険性があるため、治療中に出血が発生したことを示唆する臨床症状が現れた場合には、いつでも直ちに血球数やその他の適切な検査を実施する必要があります。他の抗血小板薬と同様に、クロピドグレルは、外傷、手術、またはその他の病理学的状態による出血のリスクが高い患者、およびASA、ヘパリン、糖タンパク質IIB/IIIA阻害剤、またはシクロオキシゲナーゼ-2や和解薬（SSRI）を含む非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）で治療されている患者では、慎重に使用する必要があります。患者は、特に治療の最初の数週間および/または心臓浸潤または手術の処置後、内出血を含む出血の兆候を注意深く監視する必要があります。経口抗凝固薬との併用は、出血を増加させる可能性があるため推奨されません。

患者が手術を受ける場合は、手術の 7 日前にクロピドグレルの投与を中止する必要があります。クロピドグレル治療中に打撲傷や出血、出血時間が長引く可能性があることを患者に通知する必要があります。患者は手術や他の投薬を受ける前に、クロピドグレルを使用していることを医師に通知する必要があります。この薬は、出血傾向（特に消化と眼内）に損傷がある患者には慎重に使用する必要があります。

血小板出血 (治療後最初の 2 週間以内) が発生し、緊急血漿を補充する必要がある血小板減少出血が発生した場合、死に至るケースもありました。

一過性貧血または脳卒中貧血または脳卒中の病歴がある患者の場合、アスピリン治療とクロピドグレルを併用すると虚血性貧血が再発するリスクがあり、クロピドグレルを単独で使用する場合より効果が高まりますが、大出血のリスクも高まります。

クロピドグレルを使用すると胃腸出血のリスクが高まるため、潰瘍などの胃腸損傷傾向にある出血傾向のある患者に使用する場合は注意が必要です。

クロピドグレル治療中に、胃腸潰瘍のリスクがある他の薬剤を使用する場合にも注意が必要です。

シトクロム P450 2C19 (CYP2C19)

遺伝的: CYP2C19 代謝酵素を持った貧弱な患者では、推奨用量では、クロピドグレルがより活性な物質に代謝されにくくなり、抗血小板凝集効果が低下します。患者の CYP2C19 遺伝子型を決定するための検査。

クロピドグレルは、クロピドグレルの活性代謝物の濃度の低下を引き起こす可能性がある酵素阻害剤を使用して、CYP2C19 によって部分的に活性な代謝物質に変換されます。この相互作用の臨床的関与は不明です。強力または中程度の CYP2C19 阻害剤の推奨を防ぐため。

チエノピリジン間の交差反応

チエノピリジン間の交差反応が報告されているため、患者はチエノピリジン (クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレルなど) に対する過敏症について評価する必要があります。チエノピリジンは、発疹、血管浮腫、または血小板や好中球などの交差造血反応などの軽度から重度のアレルギー反応を引き起こす可能性があります。チエノピリジンに対するアレルギーや血液反応の既往歴のある患者は、別のチエノピリジンに対する反応のリスクが高まる可能性があります。

チエノピリジンに対するアレルギーのある患者の過敏症の兆候をモニタリングすることを推奨します。

腎不全: 腎機能障害のある患者に対するクロピドグレルによる治療の経験は限られています。したがって、これらの患者に対してクロピドグレルは慎重に使用する必要があります。

肝不全: 臓器出血を伴う可能性がある平均的な肝疾患患者の経験は限られています。このような患者にはクロピドグレルを慎重に使用する必要があります。

自律性に関する警告

この薬には、腹痛や下痢を引き起こす可能性のある硬化ヒマシ油が含まれています。

賦形剤にはエリスロシンレッドが含まれており、アレルギー反応を引き起こす危険性があります。

機械の運転や操作能力に対する薬物の影響

薬物は機械の運転や操作能力に影響を与えたり、悪影響を及ぼしたりすることはありません。

妊娠中および授乳中の女性向けの医薬品の使用

妊娠中の女性

妊婦における薬剤の安全性は研究されていませんが、妊婦にはクロピドグレルを使用すべきではありません。

授乳中の女性

動物実験では、クロピドグレルと代謝産物が乳中に排泄されることが示されています。これまでのところ、クロピドグレルが母乳を介して排泄されたかどうかを示す情報はありません。したがって、授乳中の母親の薬使用の必要性のレベルに応じて、薬を服用している間は授乳を中止するか、クロピドグレルを中止するかを検討する必要があります。

相互作用薬

経口抗動的薬: クロピドグレルと抗凝固薬の同時使用は、出血量を増加させる可能性があるため推奨されません。クロピドグレル 75 mg/日の使用は、長期ワルファリンで治療されている患者における s-ワルファリンの薬物動態や国際正常化指数 (INR) に変化はありませんが、クロピドグレルとワルファリンの同時使用は、凝固に対する独立した影響により出血のリスクを高めます。

糖タンパク質 IIB/IIIA 阻害剤: 糖タンパク質を使用している患者では、クロピドグレルは慎重に使用する必要があります。 IIb/Illa 阻害剤。

アセチルサリチル酸 (ASA): Asa は、血小板の凝集を引き起こす ADP 中間体を介したクロピドグレルの阻害を変化させませんが、クロピドグレルは、ASA が血小板凝集を引き起こすコラーゲンに作用できるようにします。しかし、ASA 500 mg を 1 日 2 回同時に使用しても、クロピドグレルによる出血時間の延長は有意に増加しません。クロピドグレルと Asa の間で薬物動態学的相互作用が発生し、出血のリスクが増加する可能性があります。そのため、併用する場合には注意が必要です。ただし、クロピドグレルと ASA は最長 1 年間同時に使用されます。

ヘパリン: 健康な人を対象に実施された臨床研究では、ヘパリンの用量を変更したり、血液凝固に対するヘパリンの影響を変更したりする必要はありません。ヘパリンとの同時使用は、クロピドグレルによる血小板の抑制には影響しません。

クロピドグレルとヘパリンの間で移動性の薬物動態相互作用が発生し、出血のリスクが増加する可能性があります。したがって、クロピドグレルとヘパリンを同時に使用する場合は注意してください。

血液療法: 急性心筋梗塞患者において、クロピドグレル、フィブリンまたは非フィブリン、ヘパリン薬剤を同時に使用した場合の安全性が評価されます。臨床的に重大な出血率は、血栓症およびヘパリンを ASA と組み合わせて使用​​した場合と同様です。

非ステロイド抗炎症薬 (NSAID): 健康なボランティアを対象に実施された臨床研究では、クロピドグレルとナプロキセンの同時使用により胃腸の機能喪失が増加しました。ただし、他の NSAID との相互作用に関する研究が不足しているため、すべての NSAID で胃腸出血のリスクが増加するかどうかは不明です。したがって、NSAID には選択的阻害剤であるシクロキシゲナーゼ 2 とクロピドグレルが含まれており、慎重に使用する必要があります。

SSRI: SSRI は血小板の活性化に影響を及ぼし、出血のリスクを高めます。SSRI とクロピドグレルの同時使用は慎重に行う必要があります。

その他の同時治療: クロピドグレルは、クロピドグレルの活性代謝濃度の低下を引き起こす可能性がある酵素阻害剤を使用して、CYP2C19 によって部分的に活性な代謝物質に変換されます。不確実な相互作用の臨床的関与。注意すべきは、強力または中程度の CYP2C19 阻害剤とクロピドグレルを同時に使用することはお勧めできません。 CYP2C19 または中程度の阻害剤には、オメプラゾール、エソメプラゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、モクロベミド、ボリコナゾール、フルコナゾール、チクロピジン、カルバマゼピン、エファビレンツなどがあります。

プロトン ポンプ阻害剤 (PPI): オメプラゾール 80 mg を 1 日 1 回、クロピドグレルと同時に使用するか、2 回の使用の間 12 時間以内に使用すると、活性代謝物の接触が 45% (負荷用量) と 20% (維持用量) 減少します。これにより、血小板収集の阻害が 39% (負荷用量) と 21% (維持用量) 減少します。

エソメプラゾールもクロピドグレルと同様の相互作用を持っています。

心血管イベントに関する薬物動態 (PK)/薬理学的 (PD) の不均一性のない観察研究と臨床研究の両方からのデータが報告されています。予防のため、オメプラゾールまたはエソメプラゾールとの同時使用は推奨されません。

パントプラゾールまたはランソプラゾールを使用すると、あまり明らかではない代謝産物の曝露の減少が観察されています。

パントプラゾール 80 mg を 1 日 1 回同時に治療した場合、代謝産物の血漿中濃度は 20% 減少（負荷量）、14% 減少（維持量）されます。

これにより、血小板収集阻害剤が 15% および 11% に相当します。これらの結果は、クロピドグレルがパントプラゾールと同時に使用できることを示しています。

ヒスタミン h やクロピドグレルのプラテロン耐性活性を防ぐ抗酸薬などの他の医薬品が胃酸を減らすという証拠はありません。