Clopidogrel-VK 75mg An Thien 3x10

Farmacologie

Farmacologische groep: Bloedplaatjesremmers.

ATC-code: b01ac04.

Clopidogrel is een thienopyridinederivaat met vergelijkbare farmacologische en farmacologische effecten als ticlopidine, een bloedplaatjesaggregatieremmer.

Clopidogrel is een precursor die de aggregatie van bloedplaatjes remt, afhankelijk van het metabolisme in de lever tot activiteit van thiolmetabolieten.

Het biologische metabolisme vindt plaats via 2 stappen: Clopidogrel wordt aanvankelijk geoxideerd tot intermediaire metabolieten, 2-oxo-clopidogrel, en vervolgens omgezet in actieve thiolmetabolieten. Het metabolische pad dat geassocieerd is met een bepaald isenzym cytochroom P450 (zoals CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6).

Clopidogrel is een adenosinetrifosfaat (ADP-receptor) receptorremmer (ADP-receptor), de activiteit van clopidogrel selectief en niet concurrerend met lage affiniteit voor de P2Y12-positie van de ADP-receptor op het bloedplaatjesoppervlak, waardoor de hechting van ADP aan de receptor wordt geremd en in dit geval leidt tot de remming van het glycoproteïne GPILB/Illa-complex. Noodzakelijk om twee bloedplaatjes te hechten, bloedplaatjes te maken en te kopiëren. Clopidogrel remt ook de geconcentreerde zaadafgifte (die ADP, calcium en serotonine bevat) van bloedplaatjes via ADP-tussenpersonen en Alfa-korrels (die fibrinogeen en trombospondine bevatten), die stoffen bevatten die de aggregatie van bloedplaatjes bevorderen. Bloedplaatjes die in contact komen met Clopidogrel handhaven het einde van de levensduur van bloedplaatjes (7 - 10 dagen).

In tegenstelling tot aspirine remt Clopidogrel Cycloxygenase in werking om de synthese van prostaglandine en tromboxan te voorkomen a.

Bij inname van een dagelijkse dosis clopidogrel van 75 mg treedt het remmende effect van de bloedplaatjestraining op de eerste dag van de behandeling op en bereikt een remming van 40-60% bij een stabiel niveau van ongeveer 3-7 dagen. Na het stoppen van het medicijn keren de bloedplaatjes en de bloedingstijd binnen 5 dagen terug naar het oorspronkelijke niveau.

Dynamische farmacokinetiek

absorptie

Clopidogrel wordt snel en niet volledig oraal geabsorbeerd, waarbij ten minste 50% van de orale dosis wordt geabsorbeerd. Bij inname van de dosis van 75 mg is de clopidogrelconcentratie in het plasma 2 uur na inname zeer laag, gewoonlijk onder de kwantitatieve limiet (0,00025 mg/liter). De hoogste concentratie van de belangrijkste metabolieten in plasma is 3 mg/liter 1 uur na het drinken.

distributie

Clopidogrel en belangrijkste metabolieten geassocieerd met plasma-eiwitten met een hoog percentage (98% en 94%).

transformatie

Clopidogrel is een precursor en wordt via de lever gemetaboliseerd, voornamelijk tot carbonzuurderivaten die inactieve metabolieten zijn. Gemetaboliseerd door de lever door isenzymecytochrom P450. De actieve metaboliet is een geleidbaarheid van thiol, maar deze is zeer onstabiel als deze wordt gescheiden van het plasma.

Eliminatie

Clopidogrel en zijn metabolieten worden via de urine en de ontlasting geëlimineerd. Ongeveer 50% van de orale doses wordt via de urine geëlimineerd en 46% via de ontlasting. De verkooptijd van metabolieten is 8 uur na een enkele dosis en een herhaalde dosis.

Uit farmacokinetisch onderzoek van de belangrijkste metaboliet blijkt dat de biologische beschikbaarheid van Clopidogrel niet wordt beïnvloed door voedsel.

genetische farmacologie

Het polymorfisme van het CYP1C19-gen kan de alledaagse reactie op de dynamische en farmacokinetiek van Clopidogrel beïnvloeden. CYP2C19 is betrokken bij de aanmaak van zowel de activiteit als de intermediaire metabolieten 2-olo-clopidogrel. De farmacokinetiek en bloedplaatjesresistentie van metabolieten zijn actief bij clopidogrel wanneer gekwantificeerd door experimenten om de bloedplaatjesoefeningen uit het lichaam te stoppen, varieert afhankelijk van de genotypen van CYP2C19. De genetische varianten van andere CYP450-enzymen kunnen ook de actieve metabolieten van clopidogrel beïnvloeden. Alen CYP2C19*1 komt overeen met een adequate metabolische functie, terwijl de allelen CYP2C19*2 en CYP2C19*3 geen functie hebben. Het percentage mensen dat drager is van CYP2C19-alenen vermindert de functie in de algemene bevolking, afhankelijk van het ras. De meeste mensen met een slecht huidmetabolisme (85%), Azië (99%) hebben allelen die CYP2C19*2 en CYP2C19*3 verminderen. Andere allelen zijn minder functioneel en komen minder vaak voor.

Breng de arts of apotheker onmiddellijk op de hoogte van de schadelijke reacties die optreden bij het gebruik van het medicijn.

Wees voorzichtig bij het gebruik van

moet zeer voorzichtig zijn bij het gebruik van het geneesmiddel voor patiënten in de volgende gevallen:

Bloedingen en hematologische aandoeningen

Vanwege het risico op bloedingen en ongunstige hematologische reacties moeten het aantal bloedcellen en/of andere geschikte tests onmiddellijk worden uitgevoerd wanneer klinische symptomen erop wijzen dat er tijdens de behandeling een bloeding optreedt. Net als andere bloedplaatjesaggregatieremmers moet clopidogrel met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die het risico op bloedingen verhogen als gevolg van trauma, chirurgie of andere pathologische aandoeningen en bij patiënten die worden behandeld met ASA, heparine, glycoproteïne ilb/Illa-remmers of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s), waaronder cyclo-oxygenase-2 of reconciliatiemedicijnen (SSRI). Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op eventuele tekenen van bloeding, inclusief inwendige bloedingen, vooral in de eerste weken van de behandeling en/of na de procedure van een hartinvasie of operatie. Gelijktijdig gebruik met orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen, omdat dit de bloeding kan verergeren.

Als een patiënt een operatie ondergaat, moet Clopidogrel 7 dagen vóór de operatie stoppen. Het is noodzakelijk om patiënten op de hoogte te stellen dat ze gevoelig zijn voor blauwe plekken, bloedingen en verlengde bloedingstijd tijdens de behandeling met clopidogrel. Patiënten moeten de arts op de hoogte stellen dat zij clopidogrel gebruiken voordat zij een operatie of andere medicijnen ondergaan. Het medicijn moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met schade aan de bloedingsneiging (vooral spijsvertering en intraoculariteit).

Bloedplaatjesbloeding (binnen de eerste 2 weken van de behandeling) trad in sommige gevallen op en leidde tot de dood, in het geval van een bloeding die door bloedplaatjes werd verminderd en die vervangen moet worden door een noodplasma.

Bij patiënten met een voorgeschiedenis van voorbijgaande bloedarmoede of beroerte bestaat er een risico op herhaling van ischemische anemie als de combinatie met aspirinebehandeling in combinatie met clopidogrel de effectiviteit vergroot vergeleken met het gebruik van clopidogrel, maar het vergroot ook het risico op grote bloedingen.

Het risico op gastro-intestinale bloedingen neemt toe bij gebruik van clopidogrel, dus het moet voorzichtig zijn bij gebruik bij patiënten met gastro-intestinale schade en neiging tot bloedingen zoals zweren.

Tijdens de behandeling met Clopidogrel moet u ook voorzichtig zijn als u andere geneesmiddelen gebruikt die risico lopen op maag-darmzweren.

Cytochroom P450 2C19 (CYP2C19)

Genetisch: Bij arme patiënten met CYP2C19-metabolische enzymen wordt clopidogrel in de aanbevolen dosis minder gemetaboliseerd tot actievere stoffen en vermindert het de anti-bloedplaatjesaggregatie-effecten. Test om het CYP2C19-genotype van de patiënt te bepalen.

Clopidogrel wordt door CYP2C19 omgezet in een gedeeltelijk actieve metabolische stof, met behulp van enzymremmers die kunnen leiden tot een verlaging van de concentratie van de actieve metabolieten van clopidogrel. De klinische betrokkenheid van deze interactie is onzeker. Om de aanbeveling van de sterke of middelmatige CYP2C19-remmers te voorkomen.

Kruisreacties tussen thienopyridine

Patiënten moeten worden beoordeeld op overgevoeligheid voor thiënopyridine (zoals clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) omdat de kruisreactie tussen thiënopyridine is gemeld. Thienopyridine kan milde tot ernstige allergische reacties veroorzaken, zoals huiduitslag, angio-oedeem of kruishematoïde reacties zoals bloedplaatjes en neutrofielen. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergieën en/of hematologische reacties op een thienopyridine kunnen het risico op een reactie op een ander thienopyridine verhogen.

Aanbevolen monitoring van overgevoeligheidssymptomen bij patiënten met allergieën voor Thienopyridine.

Nierfalen: De ervaring met de behandeling met clopidogrel bij patiënten met nierinsufficiëntie is beperkt. Daarom moet Clopidogrel bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt.

Leverfalen: de ervaring is beperkt bij patiënten met een gemiddelde leverziekte, waarbij organen kunnen bloeden. Clopidogrel moet bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt.

Autodity-waarschuwing

Dit medicijn bevat gehydrogeneerde ricinusolie die buikpijn en diarree kan veroorzaken.

Hulpstoffen bevatten erytrosine rood, wat een risico geeft op allergische reacties.

Het effect van het geneesmiddel op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.

Geneesmiddelen hebben geen invloed op of negatief effect op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.

Gebruik medicijnen voor vrouwen tijdens zwangerschap en borstvoeding

Zwangere vrouwen

De veiligheid van geneesmiddelen bij zwangere vrouwen is niet onderzocht, maar bij zwangere vrouwen mag clopidogrel niet worden gebruikt.

vrouwen die borstvoeding geven

Uit dierproeven blijkt dat Clopidogrel en zijn metabolieten in de melk worden uitgescheiden. Tot nu toe blijkt uit geen enkele informatie dat Clopidogrel al dan niet via de moedermelk wordt uitgescheiden. Daarom is het noodzakelijk om te overwegen om te stoppen met het geven van borstvoeding tijdens het gebruik van medicijnen of om te stoppen met clopidogrel, afhankelijk van de mate waarin de moeder het medicijn moet gebruiken.

Interactief geneesmiddel

Orale antidynamische geneesmiddelen: gelijktijdig gebruik van clopidogrel met anticoagulantia wordt niet aanbevolen omdat dit de bloedingsintensiteit kan verhogen. Hoewel het gebruik van Clopidogrel 75 mg/dag de farmacokinetiek van s-warfarine of de internationale normalisatie-index (INR) bij patiënten die langdurig met warfarine worden behandeld, niet verandert, verhoogt gelijktijdig gebruik van clopidogrel met warfarine het risico op bloedingen als gevolg van onafhankelijke effecten op de stolling.

Glycoproteïne IIB/IIIA-remmers: Clopidogrel moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die glycoproteïne Ilb/Illa-remmers gebruiken.

Acetylsalicylzuur (ASA): Asa verandert niets aan de remming van clopidogrel via de ADP-tussenpersonen die het verzamelen van bloedplaatjes veroorzaken, maar clopidogrel zorgt ervoor dat ASA kan inwerken op collageen, wat de aggregatie van bloedplaatjes veroorzaakt. Gelijktijdig gebruik van ASA 500 mg tweemaal daags per dag verhoogt echter niet significant de verlenging van de bloedingstijd veroorzaakt door clopidogrel. De farmacokinetische interactie tussen clopidogrel en Asa kan optreden, wat resulteert in een verhoogd risico op bloedingen. Daarom is het noodzakelijk om voorzichtig te zijn bij gelijktijdig gebruik. Clopidogrel en ASA worden echter maximaal 1 jaar gelijktijdig gebruikt.

Heparine: In een klinische studie uitgevoerd bij gezonde mensen is het niet nodig om de heparinedosis te veranderen of de effecten van heparine op de bloedstolling te veranderen. Gelijktijdig gebruik met heparine heeft geen invloed op de remming van bloedplaatjes veroorzaakt door clopidogrel.

Mobiele farmacokinetische interactie tussen clopidogrel en heparine kan optreden, resulterend in een verhoogd risico op bloedingen. Wees daarom voorzichtig als u clopidogrel en heparine gelijktijdig gebruikt.

Bloedtherapie: De veiligheid bij gelijktijdig gebruik van clopidogrel-, fibrine- of niet-fibrine- en heparinemedicijnen wordt beoordeeld bij patiënten met een acuut myocardinfarct. Het klinisch significante bloedingspercentage is vergelijkbaar met het gebruik van trombose en heparine in combinatie met ASA.

Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's): In een klinische studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers verhoogde gelijktijdig gebruik van clopidogrel en Naproxen het maag-darmverlies. Door het gebrek aan interactieve onderzoeken met andere NSAID’s is het echter onduidelijk of het bij alle NSAID’s het risico op gastro-intestinale bloedingen verhoogt. Daarom moeten NSAID's selectieve remmers zijn. Cycloxygenase-2 en Clopidogrel moeten met voorzichtigheid worden gebruikt.

SSRI's: SSRI's beïnvloeden de activering van bloedplaatjes en verhogen het risico op bloedingen. Gelijktijdig gebruik van SSRI's met Clopidogrel moet voorzichtig gebeuren.

Andere gelijktijdige behandeling: Clopidogrel wordt door CYP2C19 omgezet in een gedeeltelijk actieve metabolische stof, met behulp van enzymremmers die kunnen leiden tot een verlaging van de metabolische activiteitsconcentratie van clopidogrel. De klinische betrokkenheid van onzekere interacties. Wees voorzichtig: het wordt niet aanbevolen om gelijktijdig sterke of middelmatige CYP2C19-remmers te gebruiken met Clopidogrel. CYP2C19- of mediumremmers omvatten bijvoorbeeld omeprazol en esomeprazol, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidine, carbamazepine en efavirenz.

Protonpompremmers (PPI): Omeprazol 80 mg eenmaal daags, gelijktijdig gebruik met clopidogrel of binnen 12 uur tussen 2 maal gebruik van het geneesmiddel, vermindert het contact van metabolieten die actief zijn bij 45% (opgeladen dosis) en 20% (onderhoudsdosis). Dit leidt tot een verminderde remming van de verzameling van bloedplaatjes met 39% (opladende dosis) en 21% (onderhoudsdosis).

Esomeprazol heeft ook vergelijkbare interacties met clopidogrel.

Er zijn gegevens gerapporteerd uit zowel observatie- als klinische onderzoeken zonder heterogeniteit van de farmacokinetiek (PK)/farmacologische (PD) op cardiovasculaire voorvallen. Het voorkomen en gelijktijdig gebruiken met omeprazol of esomeprazol wordt niet aanbevolen.

Bij Pantoprazol of Lansoprazol is een vermindering van de blootstelling aan minder voor de hand liggende metabolieten waargenomen.

De plasmaconcentraties van metabolieten nemen af ​​met 20% (opgeladen dosis) en 14% (onderhoudsdosis) bij gelijktijdige behandeling met Pantoprazol 80 mg eenmaal daags.

Dit leidt tot een vermindering van het aantal bloedplaatjesremmers, wat overeenkomt met 15% en 11%. Deze resultaten laten zien dat Clopidogrel gelijktijdig met Pantoprazol kan worden gebruikt.

Er is geen bewijs dat andere geneesmiddelen het maagzuur verminderen, zoals Histamine h, of zuurremmende geneesmiddelen die de plateloonresistente activiteit van clopidogrel voorkomen.