Clopidogrel-VK 75mg An Thien 3x10

Farmakologia

Grupa farmakologiczna: Inhibitory płytek krwi.

Kod ATC: b01ac04.

Klopidogrel jest pochodną tienopirydyny o podobnym działaniu farmakologicznym i farmakologicznym jak tyklopidyna, inhibitor agregacji płytek krwi.

Klopidogrel jest prekursorem o działaniu hamującym agregację płytek krwi w zależności od metabolizmu w wątrobie do aktywności metabolitów tiolowych.

Metabolizm biologiczny przebiega w 2 etapach: klopidogrel jest początkowo utleniany do metabolitów pośrednich, 2-okso-klopidogrelu, a następnie przekształcany do aktywnych metabolitów tiolowych. Ścieżka metaboliczna związana z niektórymi ienzymami cytochromu P450 (takimi jak CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6).

Klopidogrel jest inhibitorem receptora trifosforanu adenozyny (ADP) (receptor ADP), którego działanie jest selektywne i nie konkuruje z niskim powinowactwem z pozycją P2Y12 receptora ADP na powierzchni płytek krwi, hamując w ten sposób wiązanie ADP z receptorem i prowadząc do hamowania kompleksu glikoproteiny GPILB/Illa, w tym przypadku konieczne jest przyłączenie dwóch płytek krwi, utworzenie i kopiowanie płytek krwi. Klopidogrel hamuje także skoncentrowane uwalnianie nasion (zawierających ADP, wapń i serotoninę) płytek krwi poprzez pośredników ADP i kulki Alfa (zawierające fibrynogen i trombospondynę), które zawierają substancje wzmagające agregację płytek krwi. Płytki krwi w kontakcie z klopidogrelem utrzymują koniec życia płytek krwi (7–10 dni).

W przeciwieństwie do aspiryny, klopidogrel hamuje działanie cykloksygenazy, zapobiegając syntezie prostaglandyn i tromboksanu a.

Przy przyjmowaniu dziennej dawki klopidogrelu 75 mg, hamujący efekt treningu płytek krwi pojawia się już w pierwszym dniu leczenia i osiąga 40-60% hamowania na stabilnym poziomie przez około 3-7 dni. Po odstawieniu leku płytki krwi i czas krwawienia wracają do pierwotnego poziomu w ciągu 5 dni.

Farmakokinetyka dynamiczna

wchłanianie

Klopidogrel wchłania się szybko i nie całkowicie po podaniu doustnym, wchłaniając co najmniej 50% dawki doustnej. Po przyjęciu dawki 75 mg stężenie klopidogrelu w osoczu po 2 godzinach od przyjęcia jest bardzo niskie, zwykle poniżej granicy ilościowej (0,00025 mg/litr). Najwyższe stężenie głównych metabolitów w osoczu wynosi 3 mg/litr po 1 godzinie po wypiciu.

dystrybucja

Klopidogrel i główne metabolity związane z białkami osocza o wysokim współczynniku (98% i 94%).

transformacja

Klopidogrel jest prekursorem i jest metabolizowany w wątrobie, głównie do pochodnych kwasów karboksylowych, które są nieaktywnymi metabolitami. Metabolizowany w wątrobie przez ienzymocytochrom P450. Aktywnym metabolitem jest przewodnictwo tiolowe, ale jest ono bardzo niestabilne po oddzieleniu od osocza.

Eliminacja

Klopidogrel i jego metabolity są wydalane z moczem i kałem. Około 50% dawek doustnych jest wydalane z moczem, a 46% z kałem. Czas sprzedaży metabolitów wynosi 8 godzin po dawce pojedynczej i dawce wielokrotnej.

Badania farmakokinetyki głównego metabolitu pokazują, że pokarm nie ma wpływu na biodostępność klopidogrelu.

farmakologia genetyczna

Polimorfizm genu CYP1C19 może wpływać na zwykłą reakcję na dynamikę i farmakokinetykę klopidogrelu. CYP2C19 bierze udział w tworzeniu zarówno aktywnych, jak i pośrednich metabolitów 2-olo-klopidogrelu. Farmakokinetyka i oporność płytek krwi na metabolity klopidogrelu wykazują aktywność ilościową, jeśli określono je eksperymentalnie w celu zatrzymania wysiłku płytek krwi w organizmie, różni się w zależności od genotypu CYP2C19. Warianty genetyczne innych enzymów CYP450 mogą również wpływać na aktywne metabolity klopidogrelu. Alen CYP2C19*1 odpowiada odpowiedniej funkcji metabolicznej, natomiast allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 nie pełnią żadnej funkcji. Odsetek osób będących nosicielami alenów CYP2C19 zmniejszających ich funkcjonowanie w populacji ogólnej zależy od rasy. Większość osób ze słabym metabolizmem skóry (85%), Azja (99%) ma allele redukujące CYP2C19*2 i CYP2C19*3. Inne allele są mniej funkcjonalne i mniej powszechne.

Należy natychmiast zgłosić lekarzowi lub farmaceucie wszelkie szkodliwe reakcje występujące podczas stosowania leku.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów w następujących przypadkach:

Kwotoki i zaburzenia hematologiczne

Ze względu na ryzyko krwotoku i niepożądanych reakcji hematologicznych, należy niezwłocznie wykonać badanie liczby krwinek i (lub) inne odpowiednie badania w dowolnym momencie, gdy objawy kliniczne sugerują wystąpienie krwotoku w trakcie leczenia. Podobnie jak inne leki przeciwpłytkowe, klopidogrel należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których zwiększa się ryzyko krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych, a także u pacjentów leczonych ASA, heparyną, inhibitorami glikoproteiny ilb/Illa lub niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), w tym cyklooksygenazą-2 lub lekami uspokajającymi (SSRI). Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem objawów krwawień, w tym krwawień wewnętrznych, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia i (lub) po zabiegu naciekania serca lub operacji. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, ponieważ może to zwiększyć krwawienie.

Jeśli pacjent jest poddawany operacji, podawanie klopidogrelu należy przerwać na 7 dni przed operacją. Należy poinformować pacjentów, aby wiedzieli, że podczas leczenia klopidogrelem są podatni na powstawanie siniaków i krwawień oraz wydłużenie czasu krwawienia. Pacjenci muszą powiadomić lekarza o stosowaniu klopidogrelu przed operacją lub zastosowaniem innych leków. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z uszkodzeniem tendencji do krwawień (zwłaszcza trawienia i zaburzeń wewnątrzgałkowych).

Krwotok płytkowy (w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia) występował w niektórych przypadkach prowadząc do śmierci, w przypadku krwotoku o zmniejszonej liczbie płytek krwi, który należy zastąpić awaryjnym osoczem.

U pacjentów z przemijającą niedokrwistością lub niedokrwistością po udarze lub udarze w wywiadzie istnieje ryzyko nawrotu niedokrwistości niedokrwiennej, jeśli skojarzone z leczeniem aspiryną w skojarzeniu z klopidogrelem zwiększa skuteczność w porównaniu do zwykłego stosowania klopidogrelu, ale także zwiększa ryzyko dużych krwawień.

Ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego zwiększa się podczas stosowania klopidogrelu, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania go u pacjentów z uszkodzeniami przewodu pokarmowego i tendencją do krwawień, np. wrzodami.

Podczas leczenia klopidogrelem należy także zachować ostrożność w przypadku stosowania innych leków zwiększających ryzyko wrzodów żołądka i jelit.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Genetycznie: U pacjentów ze słabą aktywnością enzymów metabolicznych CYP2C19, w zalecanej dawce klopidogrel jest w mniejszym stopniu metabolizowany do większej liczby substancji czynnych i zmniejsza działanie hamujące agregację płytek krwi. Test w celu określenia genotypu CYP2C19 pacjenta.

Klopidogrel jest przekształcany w częściowo aktywną substancję metaboliczną przez CYP2C19 przy użyciu inhibitorów enzymów, które mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia aktywnych metabolitów klopidogrelu. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest niepewne. Aby zapobiec zalecaniu silnych lub średnich inhibitorów CYP2C19.

Reakcje krzyżowe między tienopirydyną

Należy zbadać pacjentów pod kątem nadwrażliwości na tienopirydynę (taką jak klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel), ponieważ zgłaszano reakcję krzyżową pomiędzy tienopirydyną. Tienopirydyna może powodować łagodne do ciężkich reakcje alergiczne, takie jak wysypka, obrzęk naczynioruchowy lub reakcje krzyżowo-hematoidalne, takie jak płytki krwi i neutrofile. Pacjenci, u których w przeszłości występowały alergie i/lub reakcje hematologiczne na tienopirydynę, mogą zwiększać ryzyko reakcji na inną tienopirydynę.

Zalecane monitorowanie objawów nadwrażliwości u pacjentów z alergią na tienopirydynę.

Niewydolność nerek: Doświadczenie w leczeniu klopidogrelem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie u tych pacjentów.

Niewydolność wątroby: Doświadczenie w leczeniu pacjentów z przeciętną chorobą wątroby, u których może wystąpić krwawienie z narządów, jest ograniczone. Klopidogrel należy stosować ostrożnie u tych pacjentów.

Ostrzeżenie dotyczące Autodity

Lek ten zawiera uwodorniony olej rycynowy, który może powodować ból brzucha i biegunkę.

Substancje pomocnicze zawierają erytrozynę, która może powodować reakcje alergiczne.

Wpływ leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

leki nie wpływają ani nie wpływają negatywnie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Używaj narkotyków przez kobiety w czasie ciąży i laktacji

Kobiety w ciąży

Nie badano bezpieczeństwa leków stosowanych u kobiet w ciąży, ale nie należy stosować klopidogrelu u kobiet w ciąży.

kobiety karmiące piersią

Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że klopidogrel i jego metabolity przenikają do mleka. Jak dotąd brak informacji, czy klopidogrel przenika do mleka matki, czy nie. Dlatego należy rozważyć przerwanie karmienia piersią w trakcie przyjmowania leków lub odstawienie klopidogrelu w zależności od stopnia konieczności stosowania leku u matki karmiącej.

Lek interaktywny

Doustne leki antydynamiczne: nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu z lekami przeciwzakrzepowymi, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień. Chociaż stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę nie zmienia farmakokinetyki s-warfaryny ani międzynarodowego wskaźnika normalizacji (INR) u pacjentów leczonych długotrwale warfaryną, jednoczesne stosowanie klopidogrelu z warfaryną zwiększa ryzyko krwawienia ze względu na niezależny wpływ na krzepnięcie.

Inhibitory glikoproteiny IIB/IIIA: Klopidogrel należy stosować ostrożnie u pacjentów stosujących glikoproteinę Ilb/Illa inhibitory.

Kwas acetylosalicylowy (ASA): Asa nie zmienia hamowania klopidogrelu poprzez pośredniki ADP powodujące gromadzenie się płytek krwi, ale klopidogrel sprawia, że ASA może oddziaływać na kolagen, powodując agregację płytek krwi. Jednakże jednoczesne stosowanie ASA w dawce 500 mg dwa razy dziennie nie powoduje istotnego wydłużenia czasu krwawienia wywołanego klopidogrelem. Może wystąpić interakcja farmakokinetyczna pomiędzy klopidogrelem i Asa, powodująca zwiększone ryzyko krwawienia. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania. Jednakże Clopidogrel i ASA stosuje się jednocześnie przez okres do 1 roku.

Heparyna: W badaniu klinicznym przeprowadzonym na zdrowych osobach nie stwierdzono konieczności zmiany dawki heparyny ani wpływu heparyny na krzepnięcie krwi. Jednoczesne stosowanie z heparyną nie wpływa na hamowanie płytek krwi wywołane przez klopidogrel.

Może wystąpić ruchoma interakcja farmakokinetyczna pomiędzy klopidogrelem i heparyną, powodująca zwiększone ryzyko krwawienia. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i heparyny.

Terapia krwią: Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania klopidogrelu, leków fibrynowych lub niefibrynowych oraz heparyny ocenia się u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Klinicznie istotna częstość krwawień jest podobna jak w przypadku stosowania zakrzepicy i heparyny w połączeniu z ASA.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): W badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utratę przewodu pokarmowego. Jednakże ze względu na brak interaktywnych badań z innymi NLPZ nie jest jasne, czy zwiększa to ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego w przypadku wszystkich NLPZ. Dlatego do NLPZ należą selektywne inhibitory cykloksygenazy-2 i klopidogrelu, które należy stosować ostrożnie.

SSRI: SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania SSRI z klopidogrelem.

Inne jednoczesne leczenie: Klopidogrel przekształca się w częściowo aktywną substancję metaboliczną przez CYP2C19 przy użyciu inhibitorów enzymów, które mogą prowadzić do zmniejszenia aktywności metabolicznej stężenia klopidogrelu. Kliniczne zaangażowanie niepewnych interakcji. Ze względów ostrożności nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych lub średnich inhibitorów CYP2C19 z klopidogrelem. Inhibitory CYP2C19 lub średnie obejmują na przykład omeprazol i esomeprazol, fluwoksaminę, fluoksetynę, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tiklopidynę, karbamazepinę i efawirenz.

Inhibitory pompy protonowej (PPI): Omeprazol w dawce 80 mg raz dziennie stosowany w tym samym czasie co klopidogrel lub w ciągu 12 godzin pomiędzy 2 użyciami leku zmniejszy kontakt aktywnych metabolitów w 45% (dawka nasycająca) i 20% (dawka podtrzymująca). Prowadzi to do zmniejszonego hamowania gromadzenia się płytek krwi o 39% (dawka nasycająca) i 21% (dawka podtrzymująca).

Esomeprazol ma również podobne interakcje z klopidogrelem.

Zgłaszano dane z obserwacji i badań klinicznych, które nie wykazały heterogeniczności farmakokinetyki (PK)/farmakologii (PD) zdarzeń sercowo-naczyniowych. Nie zaleca się zapobiegania i stosowania jednocześnie z omeprazolem lub esomeprazolem.

Podczas stosowania pantoprazolu i lansoprazolu zaobserwowano zmniejszenie narażenia na mniej oczywiste metabolity.

Stężenie metabolitów w osoczu zmniejsza się o 20% (dawka nasycająca) i 14% (dawka podtrzymująca) podczas jednoczesnego leczenia lekiem Pantoprazol 80 mg raz na dobę.

Prowadzi to do zmniejszenia ilości inhibitorów gromadzenia płytek krwi o 15% i 11%. Wyniki te pokazują, że klopidogrel można stosować jednocześnie z pantoprazolem.

Nie ma dowodów na to, że inne produkty lecznicze zmniejszają wydzielanie kwasu żołądkowego, takie jak histamina h lub leki przeciwkwasowe i przeciwkwasowe, które zapobiegają działaniu klopidogrelu opornego na platelon.