Клопідогрель-ВК 75 мг An Thien 3x10

Фармакологія

Фармакологічна група: інгібітори тромбоцитів.

Код ATC: b01ac04.

Клопідогрель є похідним тієнопіридину з аналогічними фармакологічними та фармакологічними ефектами тиклопідином, інгібітором агрегації тромбоцитів.

Клопідогрель є попередником з ефектом інгібування агрегації тромбоцитів залежно від метаболізму в печінці до активності тіолових метаболітів.

Біологічний метаболізм відбувається у 2 стадії: клопідогрель спочатку окислюється до проміжних метаболітів, 2-оксо-клопідогрелю, а потім перетворюється на активні тіолові метаболіти. Метаболічний шлях, пов’язаний із деякими ізоферментами цитохрому P450 (такими як CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6).

Клопідогрель є інгібітором рецептора аденозинтрифосфату (рецептора АДФ) (рецептора АДФ), активність клопідогрелю вибірково і не конкурує з низькою спорідненістю до положення P2Y12 рецептора АДФ на поверхні тромбоцитів, таким чином пригнічуючи приєднання АДФ до рецептора та призводячи до інгібування комплексу глікопротеїну GPILB/Illa в цьому випадку. Необхідно приєднати два тромбоцити, створювати та копіювати тромбоцити. Клопідогрель також пригнічує концентроване вивільнення посівного матеріалу (що містить АДФ, кальцій і серотонін) тромбоцитів через посередники АДФ і кульки Альфа (містять фібриноген і тромбоспондин), які містять речовини, що посилюють агрегацію тромбоцитів. Тромбоцити при контакті з клопідогрелем зберігають термін життя тромбоцитів (7-10 днів).

На відміну від аспірину, клопідогрель пригнічує роботу циклоксигенази, запобігаючи синтезу простагландинів і тромбоксану.

При прийомі добової дози клопідогрелю 75 мг інгібуючий ефект тренування тромбоцитів проявляється в перший день лікування і досягає 40-60% інгібування на стабільному рівні приблизно через 3-7 днів. Після припинення прийому препарату тромбоцити і час кровотечі повертаються до вихідного рівня протягом 5 днів.

Динамічна фармакокінетика

всмоктування

Клопідогрель абсорбується швидко і не повністю при пероральному прийомі, поглинаючи щонайменше 50% пероральної дози. При прийомі дози 75 мг концентрація клопідогрелю в плазмі через 2 години після прийому дуже низька, зазвичай нижче кількісної межі (0,00025 мг/літр). Найвища концентрація основних метаболітів у плазмі становить 3 мг/літр через 1 годину після вживання.

розповсюдження

Клопідогрель і основні метаболіти, пов’язані з високим співвідношенням білків плазми (98% і 94%).

перетворення

Клопідогрель є попередником і метаболізується в печінці, головним чином у похідні карбонової кислоти, які є неактивними метаболітами. Метаболізується в печінці за допомогою ізензимецитохрому Р450. Активний метаболіт є тіоловою провідністю, але він дуже нестабільний, якщо його відокремити від плазми.

Усунення

Клопідогрель та метаболіти виводяться із сечею та калом. Близько 50% пероральних доз виводиться із сечею, а 46% виводиться з калом. Час реалізації метаболітів становить 8 годин після разової та повторної дози.

Дослідження фармакокінетики основного метаболіту показує, що їжа не впливає на біодоступність клопідогрелю.

генетична фармакологія

Поліморфізм гена CYP1C19 може впливати на звичайну відповідь на динаміку та фармакокінетику клопідогрелю. CYP2C19 бере участь у створенні як активності, так і проміжних метаболітів 2-оло-клопідогрелю. Фармакокінетика та резистентність тромбоцитів активних метаболітів клопідогрелю при кількісному визначенні в експериментах щодо припинення виділення тромбоцитів з організму змінюється залежно від генотипу CYP2C19. Генетичні варіанти інших ферментів CYP450 також можуть впливати на активні метаболіти клопідогрелю. Алель CYP2C19*1 відповідає адекватній метаболічній функції, тоді як алелі CYP2C19*2 і CYP2C19*3 не функціонують. Відсоток людей, які несуть алени CYP2C19, знижує функцію в загальній популяції, залежить від раси. Більшість людей з поганим шкірним метаболізмом (85%), Азії (99%) мають алелі, що знижують CYP2C19*2 і CYP2C19*3. Інші алелі менш функціональні та менш поширені.

Негайно повідомте лікаря або фармацевта про шкідливі реакції, що виникають під час використання препарату.

Будьте обережні при застосуванні

Необхідно бути дуже обережними при прийомі препарату пацієнтам у таких випадках:

Крововиливи та гематологічні розлади

Через ризик кровотечі та несприятливих гематологічних реакцій слід негайно визначити кількість клітин крові та/або інші відповідні тести в будь-який час, коли клінічні симптоми свідчать про кровотечу під час лікування. Як і інші антиагреганти, клопідогрель слід застосовувати з обережністю пацієнтам, у яких підвищується ризик кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання чи інших патологічних станів, а також пацієнтам, які отримують АСК, гепарин, інгібітори глікопротеїну ilb/illa або нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ), включаючи циклооксигеназу-2 або препарати примирення (СІЗЗС). За пацієнтами необхідно ретельно спостерігати за будь-якими ознаками кровотечі, включаючи внутрішню кровотечу, особливо в перші тижні лікування та/або після процедури вторгнення в серце або хірургічного втручання. Не рекомендується одночасне застосування з пероральними антикоагулянтами, оскільки це може посилити кровотечу.

Якщо пацієнт переносить операцію, прийом клопідогрелю слід припинити за 7 днів до операції. Необхідно повідомити пацієнтів, щоб вони знали, що вони схильні до синців і кровотеч, подовження часу кровотечі під час лікування клопідогрелем. Пацієнти повинні повідомити лікаря про те, що вони застосовують клопідогрель, перед операцією або іншими ліками. Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам з ушкодженнями зі схильністю до кровотеч (особливо органів травлення та внутрішньоочних).

Тромбоцитарна кровотеча (протягом перших 2 тижнів лікування) виникала в деяких випадках, що призводило до смерті, у разі кровотечі зі зниженим вмістом тромбоцитів, яку необхідно було замінити екстреною плазмою.

У пацієнтів з транзиторною анемією чи інсультом в анамнезі існує ризик рецидиву ішемічної анемії, якщо комбіноване лікування аспірином у комбінації з клопідогрелем підвищує ефективність порівняно з використанням клопідогрелю, але також підвищує ризик великої кровотечі.

Ризик шлунково-кишкової кровотечі підвищується при застосуванні клопідогрелю, тому його слід з обережністю застосовувати пацієнтам із шлунково-кишковими ураженнями, такими як кровотечі, наприклад виразки.

Під час лікування клопідогрелем також слід дотримуватися обережності при застосуванні інших препаратів із ризиком виникнення виразок шлунково-кишкового тракту.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Генетично: у хворих із низьким рівнем метаболічних ферментів CYP2C19 у рекомендованих дозах клопідогрель менше метаболізується до більш активних речовин і зменшує ефекти антиагрегації тромбоцитів. Тест для визначення генотипу CYP2C19 пацієнта.

Клопідогрель перетворюється на частково активну метаболічну речовину за допомогою CYP2C19 за допомогою інгібіторів ферментів, що може призвести до зниження концентрації активних метаболітів клопідогрелю. Клінічна участь цієї взаємодії невизначена. Для запобігання рекомендовані сильні або середні інгібітори CYP2C19.

Перехресні реакції між тієнопіридином

Пацієнтів необхідно перевірити на наявність гіперчутливості до тієнопіридину (таких як клопідогрель, тиклопідин, прасугрель), оскільки повідомлялося про перехресну реакцію між тієнопіридином. Тієнопіридин може викликати алергічні реакції від легких до важких, такі як висипання, ангіоневротичний набряк або перехресні гематоїдні реакції, такі як тромбоцити та нейтрофіли. Пацієнти з алергією та/або гематологічними реакціями на тієнопіридин в анамнезі можуть підвищити ризик реакції на інший тієнопіридин.

Рекомендований моніторинг ознак гіперчутливості у пацієнтів з алергією на тієнопіридин.

Ниркова недостатність: досвід лікування клопідогрелем пацієнтів із порушенням функції нирок обмежений. Тому клопідогрель слід застосовувати обережно цим пацієнтам.

Печінкова недостатність: досвід обмежений у пацієнтів із середнім захворюванням печінки, у яких можуть бути кровотечі з органів. Таким пацієнтам слід обережно застосовувати клопідогрель.

Попередження про автоматичну роботу

Цей препарат містить гідрогенізовану касторову олію, яка може викликати біль у животі та діарею.

Допоміжні речовини містять еритрозин червоний, який ризикує викликати алергічні реакції.

Вплив препарату на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами

Препарати не впливають або негативно впливають на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.

Застосування препаратів жінкам під час вагітності та годування груддю

Вагітні жінки

Безпека препаратів для вагітних жінок не вивчалася, але не слід застосовувати клопідогрель вагітним жінкам.

жінки, які годують груддю

Експерименти на тваринах показали, що клопідогрель і метаболіти виділяються в молоко. На даний момент немає інформації про те, чи клопідогрель виділяється через грудне молоко. Тому необхідно розглянути питання про припинення грудного вигодовування під час прийому препарату або припинення клопідогрелю залежно від рівня потреби в застосуванні препарату у матері, яка годує грудьми.

Інтерактивний препарат

Пероральні антидинамічні препарати: не рекомендується одночасне застосування клопідогрелю з антикоагулянтами, оскільки це може збільшити інтенсивність кровотечі. Хоча застосування клопідогрелю в дозі 75 мг/добу не змінює фармакокінетику s-варфарину або міжнародний нормалізаційний індекс (МНВ) у пацієнтів, які тривалий час лікуються варфарином, одночасне застосування клопідогрелю з варфарином підвищує ризик кровотечі через незалежний вплив на коагуляцію.

Інгібітори глікопротеїну IIB/IIIA: клопідогрель слід застосовувати з обережністю пацієнтів, які використовують інгібітори глікопротеїну Ilb/Illa.

Ацетилсаліцилова кислота (ASA): АСК не змінює інгібування клопідогрелю через посередники АДФ, що спричиняє накопичення тромбоцитів, але клопідогрель робить АСК здатною діяти на колаген, спричиняючи агрегацію тромбоцитів. Однак одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом доби суттєво не збільшує подовження часу кровотечі, викликаної клопідогрелем. Може виникнути фармакокінетична взаємодія між клопідогрелем і Аса, що призводить до підвищення ризику кровотечі. Тому слід бути обережними при одночасному застосуванні. Однак клопідогрель і АСК застосовують одночасно до 1 року.

Гепарин: у клінічному дослідженні, проведеному за участю здорових людей, немає необхідності змінювати дозу гепарину або змінювати вплив гепарину на згортання крові. Одночасне застосування з гепарином не впливає на інгібування тромбоцитів, викликане клопідогрелем.

Мобільна фармакокінетична взаємодія між клопідогрелем і гепарином може призвести до підвищення ризику кровотечі. Тому будьте обережні при одночасному застосуванні клопідогрелю та гепарину.

Терапія кров'ю: безпека при одночасному застосуванні клопідогрелю, фібрину або нефібрину та гепарину оцінюється у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Клінічно значуща частота кровотечі подібна до застосування тромбозу та гепарину в комбінації з АСК.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП): у клінічному дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало шлунково-кишкові втрати. Однак через відсутність інтерактивних досліджень з іншими НПЗЗ неясно, чи підвищується ризик шлунково-кишкової кровотечі з усіма НПЗЗ. Тому НПЗЗ, що включають селективні інгібітори циклоксигенази-2 та клопідогрель, слід застосовувати з обережністю.

СІЗЗС: СІЗЗС впливають на активацію тромбоцитів і збільшують ризик кровотечі, одночасне застосування СІЗЗС з клопідогрелем слід застосовувати обережно.

Інше одночасне лікування: клопідогрель перетворюється на частково активну метаболічну речовину за допомогою CYP2C19 за допомогою інгібіторів ферментів, що може призвести до зниження активності метаболічної концентрації клопідогрелю. Клінічна участь невизначених взаємодій. З обережністю, не рекомендується одночасно застосовувати сильні або середні інгібітори CYP2C19 з клопідогрелем. Інгібітори CYP2C19 або середовища включають, наприклад, омепразол та езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, карбамазепін та ефавіренз.

Інгібітори протонної помпи (ІПП): застосування омепразолу 80 мг 1 раз на добу одночасно з клопідогрелем або протягом 12 годин між 2 прийомами препарату зменшить контакт активних метаболітів на 45% (навантажена доза) та 20% (підтримуюча доза). Це призводить до зниження інгібування накопичення тромбоцитів на 39% (навантажена доза) і 21% (підтримуюча доза).

Езомепразол також має подібні взаємодії з клопідогрелем.

Повідомлялося про дані спостережень і клінічних досліджень без неоднорідності фармакокінетики (ФК)/фармакологічної (ФД) серцево-судинних подій. Профілактика та одночасне застосування з омепразолом або езомепразолом не рекомендується.

Зменшення впливу менш очевидних метаболітів спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу.

Концентрації метаболітів у плазмі знижуються на 20 % (навантажена доза) і на 14 % (підтримуюча доза) при одночасному лікуванні пантопразолом 80 мг один раз на добу.

Це призводить до зниження інгібіторів збору тромбоцитів, еквівалентних 15% і 11%. Ці результати показують, що клопідогрель можна застосовувати одночасно з пантопразолом.

Немає жодних доказів того, що інші лікарські засоби знижують кислотність шлунка, наприклад гістамін h, або антикислотні препарати, які запобігають резистентності клопідогрелю до пластинок.