Le médicament Copedina Adamed prévient l'infarctus du myocarde et les maladies périphériques (2 ampoules x 14 comprimés)
Forme pharmaceutique Boîte de 2 ampoules x 14 comprimés
Spécifications Clopidogrel
Ingrédient Travail pharmaceutique adam pharma
Ingrédient
| Informations sur la composition | Contenu |
| Clopidogrel | 75 mg |
Les usages
Indications
Les médicaments Copedina à 75 mg sont indiqués chez les adultes pour prévenir les événements de congestion dans les cas suivants :
Patients présentant un infarctus du myocarde (de quelques jours à moins de 35 jours), un accident vasculaire cérébral (de 7 jours à moins de 6 mois) ou une maladie vasculaire périphérique identifiée.
Patients atteints du syndrome coronarien aigu :
Code ATC : B 01 AC 04.
Le clopidogrel est un médicament.
L'une des formes métaboliques du clopidgrel est constituée par les inhibiteurs de l'approvisionnement en plaquettes. Le clopidogrel est métabolisé par l'enzyme CYP450 créée par les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire.
L'activité de conversion du clopidogrel sélectionne le processus d'adénosine diphosphate (ADP) avec le récepteur P2Y12 dans les plaquettes et inhibe le processus d'activation du complexe glycoprotéine Gpilb/111A via les intermédiaires ADP, inhibant ainsi l'agrégation plaquettaire.
Étant donné que le clopidogrel n'est pas réversible sur le récepteur ADP, les plaquettes exposées au clopidogrel sont influencées par le médicament au cours de son existence (environ 7 à 10 jours) et le niveau de rééducation fonctionnelle normale dépend de la nouvelle vitesse de production de plaquettes.
Le clopidogrel inhibe également la collecte des plaquettes en raison de l'induction par des substances agonisantes autres que l'ADP en empêchant l'amplificateur d'activité plaquettaire car l'ADP est libéré.
En raison de la forme métabolique active du clopidogrel, il est créé par le catalyseur de l'enzyme CYP450, certains patients atteints de polymorphisme génétique ou du CYP450 sont inhibés par d'autres médicaments qui peuvent ne pas obtenir d'inhibiteurs plaquettaires satisfaisants.
L'utilisation de la dose de 75 mg par jour peut obtenir un effet inhibiteur sur la collecte des plaquettes par les intermédiaires ADP dès le premier jour, cet effet augmente progressivement et atteint un état stable du lundi au samedi.
Dans un état stable, le niveau moyen d'inhibition lors de l'utilisation d'une dose de 75 mg par jour est de 40 % à 60 %.
Le processus de plaquettes et le temps de saignement reviennent progressivement à des niveaux normaux après environ 5 jours de traitement.
pharmacocinétique
absorption
Lors de l'utilisation d'une dose unique et d'une dose de 75 mg par jour, le Clopidogrel est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale moyenne de Clopidogrel (environ 2,2 à 2,5 ng/ml après l'utilisation d'une dose unique de 75 mg) a atteint environ 45 minutes après la prise. Le ratio minimum de médicaments est de 50 % sur les métabolites du Clopidogrel qui sont éliminés dans l'urine.
distribution
Clopidogrel et principaux métabolites (sans actif) inversement associés aux protéines plasmatiques in vitro (le ratio associé est respectivement de 98 % et 94 %). Le niveau de cohésion des protéines plasmatiques n'est pas saturé in vitro à forte dose.
transformation
Le clopidogrel est fortement métabolisé dans le foie.
Lors des tests in vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé de deux manières principales :
1. La première voie est effectuée par les enzymes estérases et conduit à l'hydrolyse pour produire des dérivés d'acide carboxylique qui ne sont pas actifs (représentant 85 % des métabolites dans la circulation).
2. Le deuxième chemin est effectué par le catalyseur du système Cytochrom P450. Le premier clopidogrel est transformé en une forme intermédiaire de 2-oxoclopidogrel. Ensuite, le 2-olo-clopidogrel est transformé en la forme active sous forme de substance thiol du Clopidogrel. In vitro, cette voie métabolique est assurée par le CYP3A4, le CYP2C19, le CYP1A2 et le CYP2B6. Un dérivé de thiol inactif a été isolé in vitro, capable d'agir rapidement et non réversible avec les récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi l'agrégation plaquettaire.
La Cmax des métabolites est active après la prise d'une dose unique de 300 mg de Clopidogrel deux fois plus élevée que la concentration après 4 jours de prise de la dose d'entretien de 75 mg. CMAX se produit environ 3 060 minutes après la prise du médicament.
Élimination
Lorsque les tests utilisant le Clopidogrel contiennent un atome marqué 13C chez l'homme, environ 50 % du médicament est éliminé dans l'urine et près de 46 % sont retrouvés dans la partie dans les 120 heures suivant la consommation.
Lors de l'utilisation d'une dose unique de 75 mg par voie orale, le temps de vente du Clopidogrel est d'environ 6 heures.
Le temps de semi-décharge de la forme métabolique principale (inactive) est de 8 heures lors de l'utilisation d'une dose unique et d'une dose répétée.
La demi-vie des métabolites est d'environ 30 minutes.
Groupes de patients spéciaux
La pharmacocinétique de l'activité du clopidogrel chez ces patients n'est pas claire.
Patients souffrant d'insuffisance rénale
Après avoir utilisé la dose de 75 mg de clopidogrel chaque jour chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (taux de clairance de la créatinine de 5 à 15 ml/minute), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire par l'ADP est plus faible (25 %) que chez une personne en bonne santé.
Cependant, l'allongement du temps de saignement est similaire à celui observé chez les personnes en bonne santé utilisant la dose de 75 mg de clopidogrel chaque jour. De plus, la tolérance clinique aux médicaments est bonne chez tous les patients.
Patients souffrant d'insuffisance hépatique
Après avoir utilisé la dose de 75 mg de Clopidogrel par jour pendant 10 jours chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l'effet de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire par les inhibiteurs de l'ADP est similaire à celui des personnes en bonne santé.
L'allongement du temps de saignement moyen est le même lorsque l'on compare le groupe de patients souffrant d'insuffisance hépatique et les personnes en bonne santé.
Avant de prendre Le médicament Copedina Adamed prévient l'infarctus du myocarde et les maladies périphériques (2 ampoules x 14 comprimés)
Comment utiliser
75 mg de médicaments Copedina sont pris par voie orale.
Posologie
adultes et patients âgés
Utiliser une dose unique de 75 mg par jour pendant ou en dehors des repas.
Chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu
Le syndrome coronarien aigu n'a pas de différence avec le segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans Q)
Il faut commencer le traitement avec 300 mg de clopidogrel et continuer à utiliser la dose de 75 mg une fois par jour (avec 75 à 325 mg d'acétylsalicylique par jour).
Étant donné que des doses élevées d'AAS peuvent augmenter le risque de saignement, la dose d'AAS ne doit pas dépasser 100 mg.
La durée optimale du traitement n'est pas claire. Les données obtenues à partir d'études cliniques recommandent l'utilisation de médicaments jusqu'à 12 mois, l'efficacité maximale étant atteinte après 3 mois de traitement.
L'infarctus aigu du myocarde présente une différence de segment ST
Doit utiliser une dose quotidienne de Clopidogrel de 75 mg, en commençant par une dose de charge de 300 mg en association avec de l'AAS avec ou sans médicaments solubles dans la thrombose. Pour les patients de plus de 75 ans, ne pas utiliser la dose initiale.
Devrait commencer la méthode de coordination dès que possible après la détection des symptômes et la poursuite du traitement pendant au moins 4 semaines.
L'effet de l'association clopidogrel avec Asa lorsqu'il est utilisé pendant plus de 4 semaines n'a pas été étudié dans ce groupe de patients.
pharmacie génétique
Les patients présentant une faible activité du CYP2C19 diminuent souvent en réponse au clopidogrel. La dose optimale n'est pas claire pour les patients ayant un métabolisme faible.
Patients pédiatriques
L'innocuité et l'efficacité du clopidogrel chez les enfants et les adolescents n'ont pas été prouvées.
Patients atteints d'insuffisance rénale
Il n'y a pas suffisamment d'expérience pour le traitement des patients souffrant d'insuffisance rénale.
Patients souffrant d'insuffisance hépatique
Je n'ai pas assez d'expérience pour traiter les patients atteints d'une maladie du foie qui vient d'être hémorragique.
Remarque : la dose ci-dessus est uniquement à titre de référence. La posologie spécifique dépend de l'état et du niveau de progression de la maladie. Pour une dose adaptée, vous devez consulter un médecin ou un médecin spécialiste.
Que faire en cas de surdosage ? Appliquer un traitement approprié si le patient présente des saignements.
Il n'existe pas d'antidote particulier en cas de surdosage en clopidogrel. S’il est nécessaire de traiter un temps de saignement prolongé, la transmission plaquettaire peut aider à inverser l’effet du clopidogrel.
En cas d'urgence, appelez immédiatement le centre d'urgence 115 ou rendez-vous au poste de santé local le plus proche.
Que faire en cas d'oubli d'une dose ? Cependant, si vous êtes proche de la dose suivante, sautez la dose oubliée et prenez la dose suivante à l'heure prévue. Ne buvez pas deux fois comme prescrit.
Effets secondaires
Lorsque vous utilisez 75 mg de Copedina, vous pouvez ressentir des effets indésirables (ADR).
L'innocuité du Clopidogrel a été évaluée sur plus de 42 000 patients participant à des études cliniques, dont 9 000 patients traités pendant un an ou plus. Les effets indésirables cliniques enregistrés dans les études Caprie, Cure, Clarity et Commit sont présentés ci-dessous. Dans l'ensemble, l'innocuité du Clopidogrel 75 mg/jour est équivalente à celle de l'AAS 325 mg/jour dans l'étude Caprie par rapport à l'âge, au sexe et à la race. Outre les effets indésirables enregistrés dans les études cliniques, des effets indésirables sont également spontanément rapportés.L'hémorragie est l'effet indésirable le plus courant qui a été enregistré dans les études cliniques et les rapports post-commerciaux, dans lesquels cette affection est la plus fréquente au cours du premier mois de traitement. Dans l'étude Capril, chez les patients traités par clopidogrel ou AAS, le taux d'hémorragie total est de 9,3 %. La proportion de cas d'hémorragie sévère est de 1,4 % dans le groupe utilisant le clopidogrel et de 1,6 % dans le groupe utilisant l'AAS.
Dans l'étude Cure, le taux d'hémorragie sévère lors de l'utilisation de Clopidogrel + AAS ne dépend pas de la dose d'AAS ( 200 mg : 4,9 %), de la même manière que pour l'utilisation du placebo + AAS ( 200 mg : 4,0 %).
Le risque hémorragique (menaçant le pronostic vital, grave, léger, autres niveaux) diminue progressivement au cours des tests : (0 à 1 mois (clopidogrel : 9,6 % ; placebo : 6,6 %), 1 à 3 mois (clopidogrel : 4,5 % ; placebo : 2,3 %), 3 à 6 mois (clopidogrel : 3,8 % ; prix pharmaceutique : 1,6 %) Pharmacie : 1,5%); 9 à 12 mois (Clopidogrel : 1,9 % ; placebo : 1,0 %).
Le taux d'hémorragies sévères lors de l'utilisation de clopidogrel + AAS dans les 7 jours suivant l'arrêt de la sphère coronaire chez les patients ayant arrêté le traitement plus de 5 jours avant l'intervention chirurgicale n'augmente pas de manière excessive (4,4 % dans le groupe utilisant Clopidogrel + AAS contre 5,3 % dans le groupe gia + AAS). Chez les patients qui ont continué à traiter dans les 5 jours suivant la chirurgie des artères coronaires, le taux d'hémorragie était de 9,6 % dans le groupe utilisant clopidogrel + AAS et de 6,3 % dans le groupe utilisant le placebo + AAS.
Dans la recherche Clarity, le ratio total d'hémorragies augmente dans le groupe clopidogrel + AAS (17,4%) S4 avec un groupe placebo + AAS (12,9%). Le taux d'hémorragies sévères est similaire entre les deux groupes (1,3% et 1,1% dans le groupe clopidogrel + Asa et placebo + AAS). Ce résultat convient aux sous-groupes de patients classés par caractéristiques, poivre sanguin ou héparine.
Dans l'étude commit, le ratio total d'hémorragies cérébrales sévères ou d'hémorragies liées au cerveau est faible et similaire entre les deux groupes de recherche (0,6 % et 0,5 % dans le groupe utilisant clopidogrel + Asa et placebo + AAS).
Les effets indésirables enregistrés dans les essais cliniques ou à partir de rapports spontanés présentés dans le tableau suivant.
La fréquence de ces effets indésirables est conventionnelle comme suit : fréquent (> 1/100 à 1/1 000 à 1/10 000 à
Dans chaque agence, les effets indésirables sont classés par ordre de gravité.
se rencontrent souvent
Rare
En cas d'effets secondaires du médicament, il est nécessaire d'arrêter de l'utiliser et d'en informer le médecin ou de se rendre au centre médical le plus proche pour un traitement rapide.
Avertissements
Avant d'utiliser le médicament, vous devez lire attentivement les instructions et vous référer aux informations ci-dessous.
Contre-indiqué
Copedina 75 mg est un médicament contre-indiqué dans les cas suivants :
Précautions d'utilisation
En raison du risque de saignement et d'effets indésirables sur l'hématologie, il est nécessaire de vérifier le nombre de cellules sanguines et/ou d'autres tests nécessaires lorsque le patient présente des manifestations cliniques de saignement pendant le traitement.
Comme les médicaments antiplaquettaires KLThu, soyez prudent lorsque vous utilisez le clopidogrel chez les patients présentant un risque d'hémorragie due à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à d'autres conditions pathologiques et chez les patients traités par de l'Asa, de l'héparine, des inhibiteurs de la glycoprotéine ILB/UIA ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que les inhibiteurs de la COX-2. procédures.
N'utilisez pas de clopidogrel simultanément avec des anticoagulants oraux car cela peut augmenter le risque de saignement.
Si le patient subit une intervention chirurgicale sélective et temporaire n'a pas besoin de médicaments antiplaquettaires, Clopidogrel doit arrêter d'utiliser Clopidogrel 7 jours avant la chirurgie. Les patients doivent informer le médecin et le dentiste de l'utilisation du clopidogrel avant toute intervention chirurgicale ou avant d'utiliser tout autre médicament.
Le clopidogrel prolonge le temps de saignement et doit être prudent lorsqu'il est utilisé chez des patients endommagés présentant un risque de saignement (en particulier des saignements gastro-intestinaux et des saignements intra-oculaires).
Il est nécessaire d'informer le patient qu'il peut avoir besoin de plus de temps que d'habitude pour arrêter le saignement lorsqu'il utilise du clopidogrel (seul ou en association avec de l'AAS) et le patient doit signaler tout saignement anormal (position et heure) au médecin.
Des hémorragies plaquettaires ont été enregistrées avec une fréquence très rare après l'utilisation du clopidogrel, parfois après une exposition à des médicaments sur une courte période. Cette affection se manifeste par une anémie microchimique associée à des complications neurologiques, un dysfonctionnement rénal ou de la fièvre.
L'hémorragie plaquettaire est une affection qui peut être mortelle pour les patients et qui doit être traitée rapidement, notamment par des méthodes de filtration plasmatique.
Si vous ne disposez pas de suffisamment de données, n'utilisez pas de clopidogrel dans les 7 jours suivant l'accident vasculaire cérébral pour cause ischémique.
Pharmacie génétique
Selon les données de la littérature, le patient réduit la fonction du CYP2C19 en raison de la génétique avec un niveau d'exposition corporelle à une forme métabolique plus faiblement active du clopidogrel, une résistance plaquettaire plus faible et a généralement un taux de maladies cardiovasculaires plus élevé que les patients ayant des fonctions normales du CYP2C19.
Étant donné que le clopidogrel est converti en activité grâce au CYP2C19, l'utilisation de ces inhibiteurs enzymatiques peut réduire la concentration de la forme métabolique active du clopidogrel plasmatique, réduisant ainsi l'efficacité du traitement. Impossible d'encourager l'utilisation d'inhibiteurs du CYP2C19 avec le Clopidogrel.
Bien que les inhibiteurs du CYP2C19 soient différents parmi les médicaments du groupe des inhibiteurs de la bombe à protons, les études cliniques montrent le risque d'interaction entre le clopidogrel et ces médicaments. Par conséquent, il est nécessaire d’éviter d’utiliser des inhibiteurs de la pompe à protons avec le clopidogrel, sauf si cela est vraiment nécessaire. Il n'existe aucune preuve que les médicaments qui réduisent l'acidité gastrique, tels que les anti-H2 ou les antiacides, affectent l'activité de résistance plaquettaire du clopidogrel.
Je n'ai pas suffisamment d'expérience pour le traitement des patients souffrant d'insuffisance rénale. Par conséquent, soyez prudent lorsque vous utilisez le clopidogrel chez ces patients.
Il n'y a pas suffisamment d'expérience pour traiter les patients atteints d'une maladie hépatique moyenne avec hémorragie interne. Soyez donc prudent lorsque vous utilisez le clopidogrel chez ces patients. Copedina contient du lactose. Les patients atteints de maladies génétiques rares présentant une intolérance au galactose, un déficit en enzymes lapp lactase ou une malpose-galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.
Le médicament contient de l'huile de castogénisant hydrogénée qui peut provoquer des maux d'estomac et de la diarrhée.
La capacité de conduire et d'utiliser des machines
Le médicament n'affecte pas le conducteur ni l'utilisation de machines, mais il est nécessaire d'être prudent lorsqu'il est utilisé pour conduire des objets et faire fonctionner des machines.
Grossesse
Puisqu'il n'existe aucune donnée sur l'utilisation du clopidogrel pendant la grossesse, le clopidogrel ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes.
Les études animales n'ont détecté aucun effet nocif direct ou indirect du clopidogrel sur la grossesse, le développement de l'embryon pendant ou après la naissance.
Période d'allaitement
si le Clopidogrel n'est pas clair s'il est sécrété dans le lait maternel ou non. Des études animales montrent que le Clopidogrel est sécrété dans le lait. Pour garantir la sécurité, les femmes qui allaitent ne doivent pas continuer à utiliser Copedina.
Interaction des médicaments
Médicaments antitaginaux utilisés par voie orale
Il n'est pas recommandé d'utiliser le clopidogrel avec des anticoagulants oraux car cela peut augmenter le niveau de saignement.
Inhibiteurs de la glycoprotéine ilb/IIIA : Soyez prudent lorsque vous utilisez le Clopidogrel pour une maladie présentant un risque d'hémorragie due à un traumatisme, une intervention chirurgicale ou d'autres conditions pathologiques utilisant des inhibiteurs de la glycoprotéine ILB/Illa.
Acide acétysalicylique (AAS)
Asa ne modifie pas l'effet inhibiteur de la collecte intermédiaire ADP du Clopidogrel, mais le Clopidogrel peut affecter les intermédiaires de collagène de l'ASA. Cependant, l'utilisation simultanée de 500 mg d'AAS deux fois par jour n'augmente pas de manière significative le temps de saignement chez les patients qui utilisent du clopidogrel. Une interaction pharmacologique entre le clopidogrel et l'acide acétylsalicylique peut survenir, augmentant le risque de saignement. Il convient donc d’être prudent lors de l’utilisation concomitante de ce médicament. Chez certains patients, le clopidogrel et l'AAS ont été utilisés simultanément pendant une période allant jusqu'à 1 an.
héparine
Dans une étude clinique saine, l'utilisation du clopidogrel ne nécessite pas de modifications de l'héparine et n'affecte pas les effets de l'héparine sur le processus dynamique. L'utilisation simultanée d'héparine n'affecte pas l'effet de collecte de plaquettes du Clopidogrel. Une interaction pharmacologique entre le clopidogrel et l'héparine peut survenir, augmentant le risque de saignement. Il faut donc être prudent lors de l’utilisation simultanée de ce médicament. Médicaments hémostatiques : la sécurité de l'utilisation simultanée de clopidogrel, de médicaments spécifiques ou non spécifiques au poivre de sang avec de la fibrine et de l'héparine a été évaluée chez des patients présentant un infarctus aigu du myocarde. Le taux d'hémorragie clinique est le même que lors de l'utilisation simultanée de sang et d'héparine avec de l'AAS.
j'ai dit
Dans une étude clinique menée sur des volontaires sains, l'utilisation simultanée de clopidogrel et de naproxène augmente la perte de sang due à une hémorragie gastro-intestinale de Kin. Cependant, étant donné qu'il n'y a pas d'interaction entre le clopidogrel et les AINS, il n'est pas clair s'il existe un risque d'interaction entre le clopidogrel et tous les AINS. Par conséquent, il est nécessaire d'être prudent lors de l'utilisation d'AINS tels que les inhibiteurs de la COX-2 avec le clopidogrel.
Cas d'utilisation autre simultanément
Étant donné que le clopidogrel est converti en une forme d'activité partielle en partie par le CYP2C19, l'utilisation de ces inhibiteurs actifs enzymatiques peut réduire la concentration de l'activité du clopidogrel et ainsi réduire l'efficacité du traitement. Il n'est pas recommandé d'utiliser simultanément Clopidogrel avec des inhibiteurs du CYP2C19,
Les inhibiteurs du CYP2C19 comprennent :
Oméprazole, ésoméprazole, iluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacine, cimétidine, carbamazépine, oxcarbazépine et chloramphénicol.
Inhibiteurs de la pompe à protons
Bien que les inhibiteurs du CYP2C19 diffèrent selon le proton parmi les médicaments du groupe inhibiteur, les études cliniques montrent le risque d'interaction entre le clopidogrel et ces médicaments.
Il est donc nécessaire d'éviter d'utiliser les inhibiteurs de beurre en même temps que le clopidogrel, sauf si cela est vraiment nécessaire. Il n'existe aucune preuve que les médicaments qui réduisent l'acidité gastrique, tels que les anti-H2 ou les antiacides, affectent l'activité de résistance plaquettaire du clopidogrel.
Un certain nombre d'autres études cliniques ont été menées pour évaluer l'interaction pharmacocinétique et pharmacocinétique entre le clopidogrel et les médicaments utilisés simultanément. Il n'a pas été observé que l'interaction pharmacologique soit cliniquement significative lors de l'utilisation simultanée du clopidogrel avec l'aténolol, la nifédipine ou l'aténolol et la nifédipine.
De plus, l'activité d'apprentissage du Clopidogrel n'est pas affectée de manière significative lorsqu'il est utilisé avec du phénobarbital, de la cimétidine ou des œstrogènes.
La pharmacocinétique numérique de la digoxine ou de la théophylline n'est pas modifiée lors de l'utilisation du cuivre avec du clopidogrel. Les antiacides ne modifient pas l'absorption du Clopidogrel.
Les données d'études sur les microsomes hépatiques humains montrent que le métabolisme de l'acide carboxylique du clopidogrel peut inhiber l'activité du cytochrome P450 2C9.
Cela peut augmenter la concentration de médicaments tels que la phénytoïne, le tolbutamide et les AINS, qui sont des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 249. Les données obtenues des études Caprie montrent que l'utilisation avec la phénytoïne et le tolbutamide avec le clopidogrel peut être utilisée sans danger.
En plus des informations sur les interactions médicamenteuses ci-dessus, aucune étude n'a été menée sur l'interaction du clopidogrel avec certains médicaments utilisés chez les patients présentant des vaisseaux sanguins obstruction.
Cependant, les patients participant aux essais cliniques avec le clopidogrel ont utilisé de nombreux médicaments tels que des diurétiques, des bêtabloquants, des inhibiteurs de levure transférant l'alugiotensine, des médicaments antagonistes du calcium, des médicaments hypocholestérolémiants, des médicaments pour la dilatation coronarienne, des médicaments contre le diabète (tels que l'insuline), des médicaments antiépileptiques, des inconvénients cliniques du GBIIB/ILA.
Conservation
Conserver à des températures inférieures à 30°C. À conserver hors de portée des enfants.
Date de péremption : 24 mois à compter de la date de fabrication. N'utilisez pas de médicaments en retard indiqués sur l'emballage.
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