関節リウマチ治療用コクシレブ 200 グロムハードカプセル (3 ブリスター x 10 錠)

ATC コード: M01AH01。

セレコキシブの作用機序は、シクロキシゲナーゼ 2 酵素 (COX-2) の阻害による最初のプロスタグランジン合成です。セレコキシブ処理濃度では、シクロオキシゲナーゼ-1 酵素 (COX-1) は阻害されません。 COX-2 は、炎症因子に反応するために作成されます。

これにより、炎症を起こしたプロスタノイド、特にプロスタグランジン E2 の合成と蓄積が起こり、炎症、浮腫、痛みを引き起こします。セレコキシブは、COX-2 阻害剤によって炎症性プロスタノイドの生成プロセスが阻止されるため、動物に対して抗炎症剤、鎮痛剤、冷却剤と同じ効果があります。動物の結腸腫瘍では、セレコキシブは腫瘍の新たな発生率と増殖を減少させます。

In Vivo および Ex Vivo 研究では、セレコキシブの Cox-1 酵素に対する親和性が非常に低いことが示されています。したがって、治療用量では、セレコキシブは組織、特に胃、腸、血小板の COX-1 を活性化することによって合成されるプロスタノイドには作用しません。

臨床研究

変形性関節症 (OA): セレコキシブには、プラセボと比較して関節痛を大幅に軽減する能力があることが示されています。セレコキシブは、最大 12 週間の臨床試験で、約 4,200 人の患者を対象に、膝関節およびピンク色変形性関節症の徴候および症状の治療において、偽生対照およびその他の有効成分を使用して評価されています。変形性関節症患者では、セレコキシブ100 mgを1日2回、または200 mgを1日1回投与すると、痛み、硬直、変性機能の測定値を総合したwomac変性指数（ウェスタンオンタリオ大学およびマクマスター大学）の改善に役立ちます。変形性関節症による痛みを 12 週間継続した 3 つの研究では、セレコキシブは 100 mg を 1 日 2 回、または 200 mg を 1 日 2 回使用し、投与開始後 24～48 時間以内に痛みを大幅に軽減しました。

100 mg を 1 日 2 回、または 200 mg を 1 日 2 回の用量でのセレコキシブの効果は、ナプロキセン 500 mg を 1 日 2 回の効果と同様です。 200 mg を 1 日 2 回投与しても、100 mg を 1 日 2 回投与する場合と比べて、それ以上の利点はありません。 1 日の用量 200 mg は、100 mg を 1 日 2 回使用しても、200 mg を 1 日 1 回使用しても、同じ効果を示しました。

関節リウマチ (成果): セレコキシブは、プラセボと比較して、痛み/関節痛および関節の腫れを大幅に軽減する能力があることが示されています。セレコキシブは、最大 24 週間プラセボと他の有効成分で管理される臨床試験で、約 2,100 人の患者を対象に関節リウマチ (RA) の徴候と症状を治療することが評価されています。セレコキシブは、これらの研究において、関節リウマチにおける臨床測定量、検査、および機能の要約指標であるACR20反応指数（米国リウマチ20）を使用して、その効果がプラセボよりも優れていることを示しています。セレコキシブの 100 mg を 1 日 2 回の投与と 200 mg の 1 日 2 回の投与も同様の効果があり、どちらもナプロキセン 500 mg を 1 日 2 回投与するのと同等です。

セレコキシブ 100mg を 1 日 2 回摂取しても、200mg を 1 日 2 回摂取しても全体的な効率は同じですが、200mg を 1 日 2 回摂取した方がより高い効果が得られる患者もいます。 1 日 2 回の 400 mg の用量は、1 日 2 回の 100 mg または 200 mg の用量と比較して、それ以上の利点はありません。

年齢による関節炎 (JIA): 比較研究では、低関節炎、低位関節炎または多関節 (陽性または陰性リウマチを伴う) および十代の関節炎、全身関節炎を患う 2 歳から 17 歳の患者 242 名を含む、活動性、二重、ランダムな失明を対照とした、多中心の並行群で 12 週間、劣りません。以下のレジメンのいずれかによる治療: セレコキシブ3 mg/kg を 1 日 2 回（最大 150 mg/日）。セレコキシブ 6 mg/kg 1 日 2 回（最大 300 mg/日）。ナプロキセン 7.5 mg/kg 2 回 (最大 500 mg/日)。反応率は、10 代の自然発生性関節炎 (JIA) の臨床因子、検査、および機能の測定を総合した基準である 30 ACR 小児科の基準に基づいています。 12週間時点での30ACR小児反応率は、セレコキシブ3mg/kg、セレコキシブ6mg/kg、ナプロキセン7.5mg/kg治療群でそれぞれ69%、80%、67%であり、どちらの用量もナプロキセンよりも劣らないことが証明された。治療効果の安定性は、前述の 12 週間に二重持続盲検研究を実施した後、12 週間の非盲検研究で観察され、そのうち 202 人の患者にはセレコキシブ 6mg/kg から最大 200mg を 1 日 2 回投与されました。

薬物動態

吸収

分布

血漿タンパク質に対する凝集の比率 (この比率は濃度に依存しません) は、血漿中の治療濃度で約 97% であり、セレコキシブは赤血球に対して優先されません。

代謝

セレコキシブは主にサイトクロム P450 2C9 を通じて代謝されます。ヒト血漿中で確認された 3 つの代謝産物には COX-1 または COX-2 を阻害する効果がないことが確認されており、最も多いのはアルコール、対応するカルボン酸、およびそのグルクロニドと結合した形態です。

多型を持つ人ではサイトクロム P450 2C9 の活性が低下し、これが酵素活性の低下につながります。たとえば、多型 CYP2P9*3 の契約者です。

健康なボランティアを対象にセレコキシブ 200 mg を 1 日 1 回使用した薬物動態研究において、CYP2C9*1/*1、11、CYP2C9*1/*3 または CYP2C9*3/*3 を使用した、以下の症状を持つ人々の 7 回、約 4 回および 7 回におけるセレコキシブの平均 CMAX および AUC CYP2C9*3/*3/3/*3/3/3 遺伝子型。 3 回の別々の用量研究では、CYP2C9*3/*3 遺伝子型、AUC 単回用量、単回用量を持つ合計 5 つの対象は、正常な代謝のある人々と比較して 3 倍増加しました。遺伝子型 *3/ *3 の推定頻度は、異なる人種グループ間で 0.3% ～ 1.0% です。

他の CYP2C9 基質の使用歴/経験に基づいて、CYP2C9 の代謝が低下していると知っている、または疑って​​いる患者にセレコキシブを使用する場合は注意してください。最低推奨用量の半分で治療を開始することを検討することをお勧めします。

排除

セレコキシブの除去は主に肝臓を介した代謝によるもので、尿中に排泄される量は投与量の 1% 未満です。複数回投与後の販売時間は 8 ～ 12 時間で、クリアランス速度は約 500 ml/分です。複数回投与すると、5 日目までに安定した血漿濃度が達成されます。主要な薬物動態パラメータ (AUC、CMAX、半放電時間) の対象間のばらつきは約 30% です。平均的な安定状態の分布は健康な成人で約 500L/70 kg であり、組織内へのセレコキシブの広範囲な分布を示しています。

食品の影響

食べ物（脂肪が豊富）と一緒に薬剤を使用すると、食事による吸収が遅くなり、約 4 時間後に達成され、生物学的利用能が 20% 増加します。

健康なボランティアの場合、セレコキシブの体内吸収 (AUC) は、カプセルの形態、またはリンゴのスムージーに溶解した形態と同等です。錠剤を丸ごと摂取した後、またはアップルスムージーに溶かした後でも、C.T または T に大きな変化はありません。

コールズ 200 はカプセル形式であり、セレコキシブ 200ng の含有量は一度に 50mg 100 mg の用量には適していません。

肝不全

軽度の肝不全患者 (グループ A) には用量調整はありません。関節炎患者または中等度の肝不全患者（グループ B）には、セレコキシブを推奨用量で使用してください。

重度の肝不全患者 (グループ C) を対象とした研究はありません。

腎不全

中程度および軽度の腎障害のある患者には用量調整はありません。重度の腎障害のある患者を対象とした臨床研究はありません。 フルコナゾールと併用: CYP2C9 阻害剤であるフルコナゾールで治療中の患者には、セレコキシブを推奨用量の半分で使用する必要があります。セレコキシブと CYP2C9 阻害剤を組み合わせて使用​​する場合は注意が必要です。

注: 上記の投与量は参考用です。具体的な投与量は、病気の状態および進行のレベルによって異なります。適切な用量については、医師または医療専門家に相談する必要があります。

過剰摂取した場合はどうすればよいですか?健康な人に最大 1200 mg の単回投与または合計 1200 mg の複数回投与（1 日あたり 2 回）を使用しても、臨床的に重要な望ましくない影響は示されません。過剰摂取が疑われる場合は、適切な医療支援措置を講じる必要があります。薬物はタンパク質と強く結びついているため、肥料は薬物を排除する効果的な手段ではありません。

1 回分を飲み忘れた場合はどうすればよいですか?ただし、次の服用でリラックスできる時間が短すぎる場合は、服用をスキップし、薬のカレンダーを継続してください。飲み忘れた分を補うために倍量を使用しないでください。

使用上の注意

心臓への影響

心血管血栓症: セレコキシブは重篤な心血管血栓症、心筋梗塞、脳卒中のリスクを高める可能性があり、致命的となる可能性があります。すべての NSAID にはこのリスクがある可能性があります。このリスクは、用量、使用時間、心臓血管の危険因子に応じて増加する可能性があります。心血管疾患の既往歴のある患者はリスクが高い可能性があります。セレコキシブで治療されている患者の心臓に悪影響を与えるリスクを最小限に抑えるには、効果的な最小用量をできるだけ短期間で使用する必要があります。医師と患者は、以前に心血管症状がなかったとしても、これらの事象の進行に注意を払う必要があります。

心臓血管に対する重篤な毒性の兆候や症状、およびそれらが発生した場合には、その兆候や症状を患者に通知する必要があります。

2 つの主要な臨床試験の対照では、人工冠動脈移植手術 (CABG) 後の最初の 10 ～ 14 日間の痛みを治療するために、COX-2 に対する別の NSAID 選択効果を使用すると、心筋梗塞と脳卒中の発生率が増加することが示されています。

セレコキシブは、血小板機能の欠如による心血管血栓症の閉塞を予防する上で、アセチルサリチル酸の代替品ではありません。セレコキシブは血小板の攻撃性を阻害しないため、セレコキシブの使用中は血小板抵抗性（アセチルサリチル酸など）を止めてはなりません。

高血圧: 他のすべての NSAID と同様、セレコキシブは高血圧を引き起こしたり、本来の高血圧を悪化させたりする可能性があり、どちらも心血管イベントのリスクを高める可能性があります。高血圧患者にセレコキシブを含む NSAID を使用する場合は注意してください。セレコキシブによる治療を開始するときも、治療中も血圧を注意深く監視する必要があります。

調査と浮腫: プロスタグランジン合成を阻害する薬と同様に、セレコキシブを使用している一部の患者で浮腫と体液が観察されています。したがって、うっ血性心不全や高血圧の患者を注意深く監視する必要があります。心臓に損傷を負っている患者、浮腫、または利尿薬を服用している患者や血液量のリスクを含むその他の症状が体液や浮腫によってより深刻になる可能性がある患者にセレコキシブを使用する場合は注意が必要です。

胃腸管への影響

セレコキシブを使用した患者では、上部および下部胃腸の穿孔、潰瘍、または消化管出血が発生しました。 NSAID薬を服用しているときにこの胃腸合併症のリスクがある患者は、主に高齢者、心血管疾患のある患者、アスピリン、グルココルチコイド、または他のNSAIDを服用している患者、アルコールを使用している患者、または既往歴のある患者、または潰瘍、出血、胃腸炎などの進行性の胃腸疾患に苦しんでいる患者です。セレコキシブに関連した関連死亡に関するランダムな報告のほとんどは、高齢者または衰弱した患者に発生しています。

腎臓への影響

セレコキシブを含む NSAID は腎臓に対して有毒である可能性があります。臨床試験では、セレコキシブが他の NSAID と同様に腎臓に影響を与えることが示されています。腎毒性のリスクが最も高い患者は、腎機能障害、心不全、肝不全、高齢者です。セレコキシブによる治療を受ける場合は、これらの患者を注意深く観察してください。

患者の脱水症状の治療を開始するときは注意してください。セレコキシブで治療する前に、まず患者を水分補給する必要があります。

進行性腎臓病

セレコキシブによる腎疾患の進行性治療を受けている患者の腎機能を注意深く監視する必要がある。

アナフィラキシー反応

一般的な NSAID 薬と同様に、セレコキシブを使用している患者でもアナフィラキシー反応が発生します。

重篤な皮膚反応

剥離性皮膚炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症など、死に至る可能性のある重篤な皮膚反応が報告されていますが、セレコキシブの使用では非常にまれです。患者は治療プロセスの初期段階でこれらの事象のリスクが高いことが多く、これらのケースのほとんどは主に治療の最初の 1 か月間で発生します。皮膚の発赤、粘膜損傷、または過敏症の兆候が現れたら、すぐにセレコキシブを中止する必要があります。

肝臓への影響

重度の肝不全患者 (グループ C) を対象とした研究はありません。重度の肝不全患者にはセレコキシブを使用しないでください。中等度の肝不全患者（グループ B）にセレコキシブを使用する場合は注意が必要で、推奨用量の半分に等しい用量から開始する必要があります。

肝不全の症状や徴候がある患者、または肝機能検査に異常がある患者は、セレコキシブによる治療中に肝反応の進行の重篤な兆候がないか注意深く監視する必要があります。

経口抗凝固薬と併用する

体の十代の自然発症関節炎

十代の若者の自己関節炎患者がセレコキシブなどの NSAID 薬を服用する場合は、広範な血管内凝固のリスクがあるため注意してください。セレコキシブの使用時に発症した10代の自然発生性関節炎の患者は、異常な血液凝固検査が発生していないかどうかを確認するために監視する必要があります。

概要

セレコキシブは抗炎症作用により、感染症診断における発熱症状などの診断徴候を軽減する可能性があります。

セレコキシブとアスピリンではなく NSAID 薬との同時使用を避ける必要があります。

CYP2D6 阻害

セレコキシブは中レベルの CYP2D6 阻害剤です。 CYP2D6 を介して代謝される薬物については、セレコキシブの使用を開始するときにこれらの薬物の用量を減らすか、セレコキシブの使用を中止するときにこれらの薬物の用量を増やす必要があります。

機械の運転および操作に対する薬物の影響

機械の運転および操作能力に対するセレコキシブの影響に関する研究はありませんが、学習の特性と薬物の安全性の一般的な説明に基づいて、セレコキシブは安全ではないと考えられます。 -influential drugs.

妊娠中および授乳中の女性への薬物の使用

妊婦への薬物の使用: 妊婦を対象とした研究はありません。いくつかの動物実験では、生殖に対する毒性が示されています。人間に関する同等のデータはありません。

セレコキシブや他のプロスタグランジン合成阻害剤は、無力感や初期の大動脈筋肉の原因となる可能性があるため、妊娠第 3 四半期にはセレコキシブの使用を避けるべきです。

母親に対する潜在的な利益が胎児に対する潜在的なリスクを上回る場合、妊娠中にのみセレコキシブを使用してください。

プロスタグランジン合成阻害剤は妊婦にとって不利益をもたらす可能性があります。疫学研究のデータは、妊娠初期にプロスタグランジン合成阻害剤を服用した後に自然流産のリスクが増加することを示しています。動物では、合成阻害剤プロスタグランジンを使用すると、胎芽が巣を作る前後で流産のリスクが高まります。

授乳中の女性には薬剤を使用する: ラットの研究では、セレコキシブが血漿濃度と同等の濃度で乳中に排泄されることが示されています。セレコキシブを使用している授乳中の女性において、母乳中に移行するセレコキシブはほとんどありません。授乳中の子供に対するセレコキシブの潜在的な影響のため、母親が望む薬剤の効果に応じて、薬剤の中止または授乳の中止を検討する必要があります。

薬物相互作用

セレコキシブは主に肝臓内のサイトクロム P450 (CYP) 2C9 を介して変換されます。他の CYP2C9 基質の使用歴に基づいて、CYP2C9 による代謝不良がある、またはその疑いがある患者にセレコキシブを使用する場合は、注意が必要です。これらの患者は、代謝クリアランスの低下により血漿中のセレコキシブ濃度が異常に高くなる可能性があります。推奨される最低用量と同じ用量で治療を開始する必要があります。

セレコキシブと CYP2C9 阻害剤を併用すると、血漿中のセレコキシブ濃度が増加します。したがって、CYP2C9 阻害剤と同時に使用する場合は、セレコキシブの使用量を減らす必要があります。

セレコキシブとリファンピシン、カルバマゼピン、バルビツレートなどの CYP2C9 誘導物質を併用すると、血漿中のセレコキシブ濃度が低下します。したがって、CYP2C9 誘導と同時に使用する場合は、セレコキシブの用量を増やす必要があります。

臨床薬物動態研究とインビトロ研究では、セレコキシブは基質ではないが、CYP2D6 阻害剤であることが示されています。したがって、CYP2D6 によって代謝される薬物との生体内相互作用がある可能性があります。

特定の薬物を使用する

セレコキシブとワルファリンまたは類似の薬物との相互作用。

リチウム: 健康な物体では、リチウムとセレコキシブを同時に使用すると、血漿リチウム濃度が約 17% 増加します。患者は注意深く監視されており、リチウムとセレコキシブによる治療を受けています。セレコキシブと同時に使用を開始または中止する場合は、リチウム治療を受けている患者を注意深く監視する必要があります。

アスピリン: セレコキシブは、低用量アスピリンの抗血小板効果には影響を与えません。血小板効果がないため、セレコキシブは心血管疾患の治療においてアスピリンの代替品にはなりません。

抗高血圧薬には、アンジオテンシン (ACEI) およびアンジオテンシン II アンタゴニスト (アンジオテンシン、ARB として知られる) 受容体阻害剤、利尿薬、β 受容体遮断薬が含まれます。プロスタグランジン阻害剤は、アンジオテンシン (ACEI) および//または抗高血圧薬の抗高血圧効果を低下させる可能性があります。 -抗 -抗アンジオテンシン薬 利尿薬およびベータ受容体遮断薬。セレコキシブと酵素阻害剤であるアンジオテンシン (Acei) および/またはアンジオテンシン II 拮抗薬、利尿薬、ベータ受容体拮抗薬を使用した場合、これらの相互作用に注意する必要があります。

高齢の患者、水分減少 (利尿薬を含む) を服用している人、または腎障害のある人、COX-2 阻害剤を含む NSAID とアンジオテンシン (ACEI)、アンジオテンシン II 拮抗薬、または利尿薬の併用急性腎不全などの腎機能障害を引き起こす可能性があります。これらの効果は多くの場合回復します。したがって、セレコキシブをこれらの薬と同時に使用する場合は注意してください。併用療法および定期使用療法を開始する際には、患者は十分な補償を受け、腎機能を監視する必要があります。

リシノプリル研究の結果: リシノプリル対照のステージ I および II 患者を対象とした 28 日間の臨床研究では、24 時間の血圧制御プロセス中にプラセボ使用グループと比較して、セレコキシブ 200 mg を 1 日 2 回使用しても収縮期高血圧および拡張期高血圧は上昇しませんでした。セレコキシブ 200 mg を 1 日 2 回同時に使用する患者のグループでは、最後の来院時に患者の 48% がリシノプリルに反応しませんでした（拡張期血圧が 90 mmHg を超えるか、拡張期血圧が最初の時点と比較して 10％ 以上増加したことを意味します）が、プラセボ グループではこの数は 27％ でした。この差は統計的に有意です。

シクロスポリン: NSAID は腎臓のプロスタグランジンに作用するため、これらの薬剤はシクロスポリン腎中毒のリスクを高める可能性があります。

フルコナゾールとケトコナゾール: フルコナゾールを 200 mg の用量で 1 日 1 回、同時に使用します。フルコナゾールによる血漿セレコキシブ濃度の 2 倍には、セレコキシブ CYP P450 2C9 の酵素代謝を阻害する効果があります。フルコナゾールとしてCYP2C9を阻害する薬剤を服用している患者では、セレコキシブは推奨用量の半分で開始する必要があります。 CYP3A4 阻害剤であるケトコナゾールには、重大なセレコキシブ代謝阻害剤はありません。

デキストロメトルファンとメトプロロール: セレコキシブ 200 mg を 1 日 2 回同時に使用すると、血漿 (CYP2D6 の基質) 中のデキストロメトルファンとメトプロロールの濃度が 2.6 倍と 1.5 倍に増加します。これは、セレコキシブが CYP2D6 の基質の代謝を阻害するためです。したがって、セレコキシブの使用を同時に開始する場合は、CYP2D6 の基質として薬剤の用量を減らす必要があり、セレコキシブの使用を中止する場合は、これらの薬剤の用量を増やす必要があります。

利尿薬: 臨床研究では、一部の患者において、NSAID が腎臓でのプロスタグランジン合成を阻害することにより、フロセミドとチアジドの亜ナトリウム濃度を上昇させる効果を軽減できることが示されています。

メトトレキサート: 重要な臨床的および効果はありません。これら 2 つの薬の臨床研究におけるセレコキシブとメトトレキサートの薬物動態相互作用。

経口避妊薬: 相互作用研究では、セレコキシブは経口避妊薬 (1 マグノレチンドロン / 0.035 mg のエチニルエストラジオール) の薬物動態に対して臨床的に明確な効果を示しません。

その他の薬剤: セレコキシブと制酸薬 (アルミニウムおよびマグネシウム)、オメプラゾール、グリベンクラミド (グリビッド)、フェニトイン、またはトルブタミドとの臨床相互作用に関する報告はありません。