Το Femara 2,5 mg Novartis υποστηρίζει τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού (3 κυψέλες x 10 δισκία)

Η επόμενη ανάλυση θεραπείας (STA) διεξάγεται με μέσο χρόνο παρακολούθησης 48 μήνες, εστιάζοντας στο δεύτερο κύριο ερώτημα της μελέτης. Το κύριο προϊόν για το STA είναι από την ομάδα μεταφοράς (ή τις μονοθεραπευτικές ομάδες ταυτόχρονα) + 30 ημέρες (STA-S) με το δεύτερο ξόρκι-
Το πάρτι ισχύει για τη σύγκριση κάθε ζεύγους ομάδων στο 2,5%. Επιπλέον, η ανάλυση εξερεύνησης διεξάγεται από την τυχαία διάταξη (STA-R) με μέσο χρόνο παρακολούθησης 67 μήνες, με τα αποτελέσματα κάθε σύγκρισης να συνοψίζονται με αναλογίες κινδύνου και εύρος εμπιστοσύνης 99%.

Με μέσο χρόνο παρακολούθησης 48 μηνών, δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές σε κανένα συμπέρασμα από την ομάδα μεταφοράς στην επόμενη ανάλυση θεραπείας για εφάπαξ θεραπεία (όπως [χρησιμοποιώντας ταμοξιφαίνη για 2 χρόνια και στη συνέχεια χρησιμοποιήθηκε] Femara για 3 χρόνια σε σύγκριση με χρήση ταμοξιφαίνης για 2 χρόνια, DFS HR 0,89, CL 97,5% για χρήση μετά από 0,18 χρόνια] Femara για περισσότερα από 2 χρόνια, DFS HR 0,93, CT 97,5% 0,71, 1,22).

Με μέσο χρόνο παρακολούθησης 67 μηνών γενικά, δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές σε κανένα συμπέρασμα από τυχαίες επιλογές στην επόμενη ανάλυση θεραπείας (για παράδειγμα, χρήση ταμοξιφαίνης για 2 χρόνια και στη συνέχεια χρήση maraF για 5 χρόνια, σε σύγκριση με τη χρήση Femara για 3 χρόνια, με τη χρήση Femara για 3 χρόνια με Femara για περισσότερα από 2 χρόνια, Femara για περισσότερα από 2 χρόνια, σε σύγκριση με τη χρήση Femara για 3 χρόνια με Femara για περισσότερα από 2 χρόνια). 1,10 Ci 99% 0,86, CI 99% 0,74, 1,24 Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι ο επόμενος συνδυασμός Femara και Tamoxifen είναι καλύτερος όταν χρησιμοποιείται μόνο Femara για 5 χρόνια.

Δεδομένα ασφαλείας με μέσο χρόνο θεραπείας 60 μήνες

Στην έρευνα Big-98 με μέσο χρόνο θεραπείας 60 μήνες, οι παρενέργειες παρατήρησαν ότι είναι κατάλληλο για τα αρχεία ασφαλείας του φαρμάκου. Ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν επίσης προσδιοριστεί για ανάλυση πρώτα, με βάση τις φαρμακολογικές ιδιότητες και τις γνωστές παρενέργειες δύο φαρμάκων.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναλυθεί ανεξάρτητα από τη σχέση του φαρμάκου. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται (περίπου το 75% των ασθενών που αναφέρθηκαν ότι έχουν 1 ή περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες) είναι επιπέδου 1 και επιπέδου 2 σύμφωνα με την τυπική έκδοση 2.0/CTCAE, έκδοση 3.0 της CTC. Λαμβάνοντας υπόψη όλα τα επίπεδα έρευνας και θεραπείας, τα συμβάντα παρατηρούνται στη Femara με υψηλότερο ποσοστό από το Tamoxifen για υπερκείμανση χοληστερόλης αίματος (52% έναντι 29%), κάταγμα (10,1% έναντι 7,1%), έμφραγμα του μυοκαρδίου (1% έναντι 0,5%), οστεοπόρωση (5.2% σε σύγκριση με 2). 20,4%).

Σε σύγκριση με το Femara παρατήρησε ότι η ομάδα ταμοξιφαίνης έχει υψηλότερο ποσοστό υπερχείλισης θερμότητας (38% σε σύγκριση με 33%), νυχτερινή εφίδρωση (17% σε σύγκριση με 15%), κολπική αιμορραγία (13% έναντι 5,2%), δυσκοιλιότητα (2,9% σε σύγκριση με 2,0%), αύξηση εμβολισμού (2,0%), εμβολισμό 3% καρκίνος του ενδομητρίου (2,9% σε σύγκριση με 0,3%) Ενδομητρική αλληλογραφία (1,8% σε σύγκριση με 0,3).

Συμπληρωματική θεραπεία για πρώιμο καρκίνο του μαστού, έρευνα D2407

Η έρευνα D2407 είναι μια μελέτη φάσης ΙΙΙ, με γνώση του ονόματος του φαρμάκου, τυχαία, πολυκεντρικά σχεδιασμένη για να συγκρίνει την αποτελεσματικότητα της συμπληρωματικής θεραπείας της λετροζόλης με ταμοξιφαίνη στην οστική πυκνότητα στα οστά (BMD), στον οστικό δείκτη και στον δείκτη λιπιδίων ορού κατά τη νηστεία.

Συνολικά 262 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με πρωτοπαθή καρκίνο του μαστού ευαίσθητες σε ορμόνες που έχουν αφαιρεθεί από έναν τυχαία επιλεγμένο όγκο για να χρησιμοποιήσουν Letrozole 2,5 mg/ημέρα για 5 χρόνια ή ταμοξιφαίνη 20 mg/ημέρα για 2 χρόνια και στη συνέχεια χρησιμοποιήσουν Letrozole 2,5 mg/ημέρα για 3 χρόνια.

Μετά από 24 μήνες, η οστική πυκνότητα της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης (L2 - L4) έχει μέση μείωση 4,1% στην ομάδα που χρησιμοποιούσε Letrozole σε σύγκριση με τη μέση αύξηση 0,3% στην ομάδα που χρησιμοποιούσε ταμοξιφαίνη (διαφορά = 4,4%). Μετά από 2 χρόνια, η μέση διαφορά γενικά σχετικά με την αλλαγή της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης μεταξύ Letrozole και Tamoxifen είναι στατιστικά σημαντική με το πλεονέκτημα της Tamoxifen (P

Τα τρέχοντα δεδομένα δείχνουν ότι κανένας ασθενής με συνηθισμένη BMD στην αρχή (το σημείο Τ είναι -1,9) γίνεται οστεοπόρωση μετά από 2 χρόνια και μόνο ένας ασθενής έχει οστική ανεπάρκεια στην αρχή (το σημείο T είναι -1,9) εξελίσσεται σε οστεοπόρωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας (αξιολόγηση με κεντρική έγκριση).

Τα αποτελέσματα της BMD ολόκληρου του οστού του ισχίου είναι παρόμοια με την BMD της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης. Ωστόσο, οι διαφορές δημοσιεύονται λιγότερο. Μετά από 2 χρόνια, παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά με το πλεονέκτημα της ταμοξιφαίνης σε ολόκληρη την ομάδα ασφάλειας της BMD και σε όλες τις ομάδες (p Στην ομάδα που χρησιμοποίησε ταμοξιφαίνη, τα συνολικά επίπεδα ολικής χοληστερόλης μειώθηκαν κατά 16% μετά από 6 μήνες σε σύγκριση με το αρχικό επίπεδο. Παρόμοια μείωση παρατηρείται και στις επόμενες επισκέψεις στους 24 μήνες. Στην ομάδα Letrozole, το μέσο επίπεδο ολικής χοληστερόλης είναι σχετικά σταθερό με την πάροδο του χρόνου, χωρίς σημαντική αύξηση σε κάθε επίσκεψη. Οι διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων είναι στατιστικά σημαντικές με το πλεονέκτημα της ταμοξιφαίνης κάθε φορά (p

Πρόσθετες θεραπείες

Σε ένα διπλό, τυχαίο, πολύχρωμο, placebuilding, placebuilding (CFEM345g MA-17) που πραγματοποιήθηκε σε περισσότερους από 5.100 ασθενείς μετά την εμμηνόπαυση με θετικό καρκίνο του μαστού ή ασθενείς με άγνωστο καρκίνο του μαστού είναι εκείνοι που εξακολουθούν να διατηρούν κατάσταση χωρίς νόσο μετά την ολοκλήρωση της συμπληρωματικής θεραπείας με Tamoxifen (4,5 έτη) Η κύρια ανάλυση επιλέχθηκε σε

με μέσο χρόνο παρακολούθησης περίπου 28 μήνες (25% των ασθενών παρακολουθούνταν έως και 38 μήνες) δείχνοντας ότι το Femara μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο υποτροπής κατά 42% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (αναλογία κινδύνου 0,58, P = 0,00003). Η ανάλυση της ευαισθησίας του σώματος
λαμβάνει την αξιοπιστία των δεδομένων.

Τα στατιστικά σημαντικά οφέλη από τον αριθμό των ασθενών που δεν έχουν ακόμη μολυνθεί (DFS) με το πλεονέκτημα της λετροζόλης έχουν καταγραφεί, ανεξάρτητα από τη λεμφαδενοπάθεια - η αναλογία κινδύνου 0,48 σε ασθενείς χωρίς λεμφαδενοπάθεια, P = 0,002, αναλογία κινδύνου 0,000 σε ασθενείς με λ. επιτροπή επιθεώρησης δεδομένων και ανεξάρτητης ασφάλειας, οι άνθρωποι δεν επιτρέπεται να μεταφερθούν στις ασθένειες κατά τη χρήση της χρήσης του φαρμάκου στην ομάδα. Femara για έως και 5 χρόνια, όταν η μελέτη γνώριζε το όνομα του φαρμάκου το 2003.

Κατά την ενημέρωση, η τελική ανάλυση διεξήχθη το 2008, 1551 γυναίκες (το 60% από αυτές ήταν κατάλληλες για αλλαγή) μεταφέρθηκαν από εικονικό φάρμακο σε Femara για μέσο χρόνο 31 μηνών μετά την ολοκλήρωση της συμπληρωματικής θεραπείας με ταμοξιφαίνη. Ο μέσος χρόνος χρήσης του Femara είναι 40 μήνες μετά τη μεταφορά.

Η τελική ανάλυση διεξάγεται με μέσο όρο παρακολούθησης 62 μηνών, η οποία επιβεβαίωσε τη σημαντική μείωση του κινδύνου υποτροπής του καρκίνου του Femara σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, αν και το 60% των κατάλληλων ασθενών στην ομάδα χρησιμοποιούν το εικονικό φάρμακο για να χρησιμοποιήσουν το Femara αφού η έρευνα γνώρισε το όνομα του φαρμάκου.

Στην ομάδα Femara, ο μέσος χρόνος θεραπείας είναι 60 μήνες στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, ο μέσος χρόνος θεραπείας είναι 37 μήνες. Η αναλογία DFS μετά από 4 χρόνια προσδιορίζεται σύμφωνα με το καθορισμένο περίγραμμα στην ομάδα που χρησιμοποιούσε το Femara σε ανάλυση τόσο το 2004 όσο και το 2008, επιβεβαιώνοντας τη σταθερότητα των δεδομένων και την ισχυρή επίδραση της μακροχρόνιας θεραπείας με Femara. Στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, η αύξηση της αναλογίας DFS μετά από 4 χρόνια σε ενημερωμένη ανάλυση αντανακλά ξεκάθαρα την επίδραση του 60% των ασθενών που αλλάζουν σε Femara.

Αυτό το φάρμακο εξηγεί επίσης τον λόγο για τον οποίο η διαφορά στη θεραπεία έχει μειωθεί σημαντικά.

Σε πρωτόγονη ανάλυση, για το τέλος του τέλους, ο αριθμός της επιβίωσης γενικά (OS) έχει συνολικά 113 θανάτους που έχουν αναφερθεί (51 για το Femara, 62 για το εικονικό φάρμακο). Γενικά, δεν υπάρχει στατιστική σημασία μεταξύ της θεραπείας για τον αριθμό των ζωτικών (OS) (OS) (αναλογία κινδύνου 0,82, P = 0,29).

Σε ασθενείς με λεμφαδενοπάθεια, το Femara μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο θανάτου που οφείλεται σε όλες τις αιτίες περίπου 40% (αναλογία κινδύνου 0,61, p = 0,035) ενώ καμία διαφορά δεν είναι στατιστικά σημαντική σε ασθενείς χωρίς λεμφαδενοπάθεια (αναλογία κινδύνου: 1,36, p = 0,35 σε ασθενείς που χρησιμοποιούν προηγούμενη θεραπεία). Διαβάστε περισσότερα στον Πίνακα 4, στον Πίνακα 5 και τα αποτελέσματα στο εγχειρίδιο φαρμάκων.

φαρμακοκινητική

απορρόφηση

Η λετροζόλη απορροφάται γρήγορα και πλήρως από την πεπτική οδό (απόλυτη μέση βιοδιαθεσιμότητα: 99,9%).

Το φαγητό μειώνει τον ρυθμό απορρόφησης (ο χρόνος επίτευξης της υψηλότερης συγκέντρωσης στο πλάσμα (μέσος όρος TMAX: 1 ώρα πείνας σε σύγκριση με 2 ώρες μετά το φαγητό και η υψηλότερη συγκέντρωση στο πλάσμα είναι κατά μέσο όρο 129 ± 20,3 nmol/l σε πείνα σε σύγκριση με 98,7 ± 18,6 m) καμπύλη συγκέντρωσης - AUC) δεν αλλάζει.

η δευτερεύουσα επίδραση στην ταχύτητα απορρόφησης δεν θεωρείται κλινική σημασία, επομένως η λετροζόλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί χωρίς να φροντίζει τα γεύματα.

διανομή

Η λετροζόλη σχετίζεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος περίπου 60%, κυρίως με τη λευκωματίνη (55%). Η συγκέντρωση λετροζόλης στα ερυθρά αιμοσφαίρια είναι περίπου 80% σε σύγκριση με τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα.

Μετά τη χρήση 2,5 mg λετροζόλης με ραδιενεργό 14C, περίπου το 82% της ραδιενεργής ουσίας στο πλάσμα είναι μια σταθερή μορφή ένωσης. Επομένως, η έκθεση στο σώμα σε μεταβολίτες είναι χαμηλή. Η λετροζόλη κατανέμεται γρήγορα και έντονα στους ιστούς. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου 1,87 +0,47 l/kg.

μεταβολισμός και αποβολή

Η κάθαρση του μεταβολισμού για τους μεταβολίτες της καρβινόλης χωρίς φαρμακολογική δράση είναι το κύριο σάκχαρο αποβολής της Λετροζόλης (ClM = 2,1 l/ώρα), αλλά σχετικά αργή σε σύγκριση με τη ροή του αίματος μέσω του ήπατος (περίπου 90 l/h). Το ισένζυμο 3A4 και το 2A6 Cytochrome P450 είναι γνωστό ότι μετατρέπουν τη λετροζόλη σε αυτόν τον μετασχηματισμό. Ο σχηματισμός μικρών μεταβολιτών δεν αναγνωρίζεται και η απέκκριση γίνεται απευθείας μέσω των νεφρών και τα κόπρανα διαδραματίζουν μικρό μόνο ρόλο σε ολόκληρη την αναστροφή της λετροζόλης.

Εντός 2 εβδομάδων μετά τη χρήση 2,5 mg Letrozole με ραδιενεργό C για υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, ανιχνεύεται 88,2 ± 7,6% ραδιενεργού στα ούρα και 3,8 ± 0,9% στο λίπασμα. Τουλάχιστον το 75% των ραδιενεργών ανιχνεύεται στα ούρα έως και 216 ώρες (84,7 ± 7,8% της δόσης) πιστεύεται ότι προκαλείται από το γλυκουρονίδιο των μεταβολιτών της καρβινόλης, περίπου το 9% οφείλεται σε δύο αδιευκρίνιστους μεταβολίτες και το 6% στη σταθερή λετροζόλη.

Σε ανθρώπινα μικροσώματα με ειδικό ισοένζυμο CYP, το CYP3A4 μετατρέπει τη λετροζόλη σε μεταβολίτες καρβινόλης, το CYP2A6 μετατρέπει τη λετροζόλη τόσο σε μεταβολίτες όσο και σε παράγωγα αυτής της ουσίας. Στο ηπατικό μικροσώμα, η λετροζόλη αναστέλλει το ισχυρό CYP2A6, αλλά η μνήμη
CYP2C19 βρίσκεται μόνο σε ένα μέσο επίπεδο.

Η τελευταία αποβολή του πλάσματος είναι περίπου 2 ημέρες. Μετά τη χρήση 2,5 mg/ημέρα, η συγκέντρωση σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται εντός 2-6 εβδομάδων. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου 7 φορές υψηλότερες από τη μετρούμενη συγκέντρωση μετά τη λήψη μιας εφάπαξ δόσης 2,5 mg, ενώ αυτή η συγκέντρωση είναι 1,5-2 φορές υψηλότερη από τις τιμές σε σταθερή κατάσταση που προβλέπονται από τις μετρούμενες συγκεντρώσεις μετά τη χρήση μίας δόσης, δείχνοντας γραμμικά τη χαμηλή φαρμακοκινητική της ελαφρύτερης δόσης Letrozole.5 mg/ημέρα κατά τη λήψη της δόσης.

Επειδή οι συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση διατηρούνται με την πάροδο του χρόνου, μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι δεν υπάρχει συνεχής συσσώρευση λετροζόλης.

Η ηλικία δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της Λετροζόλης.