Femara 2,5 mg Novartis ondersteunt de behandeling van borstkanker (3 blisters x 10 tabletten)

De volgende behandelanalyse (STA) wordt uitgevoerd met een gemiddelde monitoringtijd van 48 maanden, gericht op de tweede hoofdvraag van het onderzoek. Het belangrijkste product voor de STA is van de transfergroep (of de monotherapeutische groepen in dezelfde tijd) + 30 dagen (STA-S) met de tweede spreuk.
De partij past een vergelijking toe van elk paar groepen op 2,5%. Bovendien wordt de verkenningsanalyse uitgevoerd vanuit de willekeurige opstelling (STA-R) met een gemiddelde volgtijd van 67 maanden, waarbij de resultaten van elke vergelijking worden samengevat op basis van risicoverhoudingen en een betrouwbaarheidsbereik van 99%.

Met een gemiddelde monitoringtijd van 48 maanden zijn er geen significante verschillen in de conclusies van de overdrachtsgroep in de volgende behandelingsanalyse voor enkelvoudige therapie (zoals [twee jaar tamoxifen gebruiken, daarna gebruiken] Femara gedurende drie jaar vergeleken met tamoxifen gedurende twee jaar, DFS HR 0,89; CL 97,5% 0,68, 1,15 en (Femara twee jaar later gebruiken dan] Femara langer dan twee jaar gebruiken, DFS HR 0,93; CT 97,5% 0,71, 1,22).

Met een gemiddelde monitoringtijd van 67 maanden in het algemeen zijn er geen significante verschillen in de conclusies met willekeurige opties in de volgende behandelanalyse (bijvoorbeeld 2 jaar tamoxifen gebruiken en daarna 3 jaar Femara gebruiken vergeleken met 5 jaar gebruik van Femara, DFS HR 1,10 Ci 99% 0,86, 1,41; DFS HR 0,96; CI 99% 0,74, 1,24). Er is geen bewijs dat de volgende combinatie van Femara en Tamoxifen beter is bij gebruik van alleen Femara gedurende 5 jaar.

Veiligheidsgegevens met een gemiddelde behandeltijd van 60 maanden

Uit Big-98-onderzoek met een gemiddelde behandeltijd van 60 maanden bleek uit de bijwerkingen dat het geschikt is voor de veiligheidsgegevens van het medicijn. Bepaalde bijwerkingen zijn ook bepaald om eerst te worden geanalyseerd, op basis van farmacologische eigenschappen en bekende bijwerkingen van twee geneesmiddelen.

De bijwerkingen zijn geanalyseerd, ongeacht de relatie tussen het geneesmiddel. De meeste gemelde bijwerkingen (ongeveer 75% van de patiënten die één of meer bijwerkingen hebben) zijn niveau 1 en niveau 2 volgens CTC-standaard versie 2.0/CTCAE, versie 3.0. Wanneer we alle niveaus van onderzoek en behandeling in ogenschouw nemen, worden de voorvallen waargenomen bij Femara met een hoger percentage dan Tamoxifen voor hypercesting van cholesterol in het bloed (52% vergeleken met 29%), fracturen (10,1% vergeleken met 7,1%), myocardinfarct (1% vergeleken met 0,5%), osteoporose (5,1% vergeleken met 2,7%) en gewrichtspijn (25,2% vergeleken met 20,4%).

Vergeleken met Femara werd dat waargenomen de Tamoxifen-groep heeft vaker last van ‘hot overflow’ (38% vergeleken met 33%), nachtelijk zweten (17% vergeleken met 15%), vaginale bloedingen (13% vergeleken met 5,2%), obstipatie (2,9% vergeleken met 2,0%), embolische embolie (3,6% vergeleken met 2,1%), toename van endometriumkanker (2,9% vergeleken met 0,3%) Endometriumpost (1,8% vergeleken met 0,3).

Aanvullende behandeling voor vroege borstkanker, D2407-onderzoek

D2407 Research is een fase III-onderzoek, waarbij de naam van het medicijn bekend is, willekeurig, multi-centraal ontworpen om de effectiviteit van een complementaire behandeling van Letrozol met tamoxifen op de botdichtheid in het bot (BMD), de botindex en de serumlipidenindex bij vasten te vergelijken.

In totaal 262 postmenopauzale vrouwen met primaire borstkanker die gevoelig zijn voor hormonen die uit een willekeurig geselecteerde tumor zijn verwijderd, gebruikten Letrozol 2,5 mg/dag gedurende 5 jaar, of tamoxifen 20 mg/dag gedurende 2 jaar en gebruikten vervolgens Letrozol 2,5 mg/dag gedurende 3 jaar.

Na 24 maanden vertoont de BMD van de lumbale wervelkolom (L2 - L4) een gemiddelde afname van 4,1% in de groep die Letrozol gebruikt, vergeleken met de gemiddelde toename van 0,3% in de groep die Tamoxifen gebruikt (verschil = 4,4%). Na 2 jaar is het gemiddelde verschil in het algemeen wat betreft het veranderen van de lumbale wervelkolom tussen Letrozol en Tamoxifen statistisch significant, met het voordeel van Tamoxifen (P

Uit de huidige gegevens blijkt dat geen enkele patiënt in het begin een gewone BMD heeft (punt T is -1,9) na 2 jaar osteoporose krijgt en dat slechts één patiënt in het begin botdeficiëntie heeft (punt T is -1,9) tijdens de behandeling overgaat in osteoporose (evaluatie door centrale goedkeuring).

De resultaten van de BMD van het gehele heupbot zijn vergelijkbaar met die van de BMD van de lumbale wervelkolom. De verschillen worden echter minder gepubliceerd. Na 2 jaar werd een significant verschil met het voordeel van Tamoxifen waargenomen in de gehele BMD-veiligheidsgroep en in alle groepen (p In de groep die Tamoxifen gebruikte, daalde het totale totale cholesterolgehalte met 16% na 6 maanden vergeleken met het oorspronkelijke niveau; Een soortgelijke afname wordt ook waargenomen bij de volgende bezoeken tot 24 maanden. In de letrozolgroep is het gemiddelde totale cholesterolgehalte in de loop van de tijd relatief stabiel, zonder significante stijging bij elk bezoek. De verschillen tussen de twee groepen zijn statistisch significant, met telkens het voordeel van Tamoxifen (p

Aanvullende behandelingen

In een dubbele, willekeurige, veelkleurige, placebuilding, placebuilding (CFEM345g MA-17) uitgevoerd bij ruim 5.100 patiënten na de menopauze met positieve borstkanker of bij patiënten met onbekende borstkanker zijn degenen die nog steeds een niet-ziektevrije toestand behouden na voltooiing van de aanvullende behandeling met Tamoxifen (4,5 jaar tot 6 jaar) gekozen voor het gebruik van Femara.

De hoofdanalyse werd uitgevoerd met een gemiddelde monitoringtijd van ongeveer ongeveer 28 maanden (25% van de patiënten werd gedurende maximaal 38 maanden gevolgd), waaruit bleek dat Femara het risico op terugval significant verlaagde met 42% vergeleken met placebo (risicoratio 0,58; P = 0,00003). De analyse van de lichaamsgevoeligheid
krijgt de betrouwbaarheid van de gegevens.

De statistisch significante voordelen van het aantal patiënten dat nog steeds niet geïnfecteerd is (DFS) met het voordeel van Letrozol zijn geregistreerd, ongeacht lymfadenopathie - de risicoverhouding van 0,48 bij patiënten zonder lymfadenopathie, P = 0,002, risicoverhouding van 0,61, P = 0,002 bij patiënten met lymfadenopathie, de inspectiecommissie van gegevens en onafhankelijke veiligheid, mensen mogen niet worden overgedragen aan de ziekten bij gebruik van het gebruik van het medicijn in de groep. Femara tot 5 jaar lang toen de studie in 2003 de naam van het medicijn kende.

Tijdens de update, de uiteindelijke analyse werd uitgevoerd in 2008, gingen 1551 vrouwen (waarvan 60% geschikt was om over te stappen) over van placebo naar Femara gedurende een gemiddelde tijd van 31 maanden na voltooiing van de aanvullende behandeling met Tamoxifen. De gemiddelde tijd om Femara te gebruiken is 40 maanden na de overdracht.

De uiteindelijke analyse wordt uitgevoerd met een gemiddelde van 62 maanden monitoring, wat de significante vermindering van het risico op terugkeer van de kanker van Femara heeft bevestigd in vergelijking met de placebo, hoewel 60% van de geschikte patiënten in de groep de placebo gebruikt om Femara te gebruiken nadat het onderzoek de naam van het medicijn kende.

In de Femara-groep is de gemiddelde behandeltijd 60 maanden, in de placebogroep is de gemiddelde behandeltijd 37 maanden. De DFS-ratio na 4 jaar wordt bepaald volgens het gespecificeerde schema in de groep die Femara gebruikte in zowel analyses in 2004 als 2008, wat de stabiliteit van de gegevens en het sterke effect van langdurige behandeling met Femara bevestigt. In de placebogroep weerspiegelt de toename van de DFS-ratio na 4 jaar in bijgewerkte analyse duidelijk het effect van 60% van de patiënten die overstappen op Femara.

Dit medicijn verklaart ook de reden waarom het verschil in behandeling aanzienlijk is afgenomen.

Volgens primitieve analyse is het aantal overlevingen in het algemeen (OS) uiteindelijk in totaal 113 gerapporteerde sterfgevallen (51 voor Femara, 62 voor placebo). Over het algemeen is er geen statistische significantie tussen de behandelingen voor het aantal vitale (OS) (OS) (risicoverhouding 0,82, P = 0,29).

Bij patiënten met lymfadenopathie vermindert Femara het risico op overlijden als gevolg van alle oorzaken significant met ongeveer 40% (risicoverhouding 0,61, p = 0,035), terwijl er geen verschil statistisch significant is bij patiënten zonder lymfadenopathie (risicoverhouding: 1,36, p = 0,385), bij patiënten die eerdere therapie gebruiken of bij patiënten die geen eerdere therapie gebruiken. Lees meer in Tabel 4, Tabel 5 en de resultaten in de medicijnhandleiding.

farmacokinetiek

absorptie

Letrozol wordt snel en volledig uit het spijsverteringskanaal opgenomen (absolute gemiddelde biologische beschikbaarheid: 99,9%).

Voedsel vermindert de absorptiesnelheid (het tijdstip waarop de hoogste concentratie in plasma wordt bereikt (gemiddelde TMAX: 1 uur honger vergeleken met 2 uur na het eten; en de hoogste concentratie in plasma is gemiddeld 129 ± 20,3 nmol/l bij honger vergeleken met 98,7 ± 18,6 nmol/l na het eten), maar het absorptieniveau (het gebied onder de concentratiecurve - AUC) verandert niet.

secundair effect op de absorptiesnelheid wordt niet als klinische betekenis beschouwd, Letrozol kan dus worden gebruikt zonder dat u zich om de maaltijden hoeft te bekommeren.

distributie

Letrozol wordt voor ongeveer 60% geassocieerd met plasma-eiwitten, voornamelijk met albumine (55%). De letrozolconcentratie in de rode bloedcellen bedraagt ​​ongeveer 80% vergeleken met de plasmaconcentraties.

Na gebruik van 2,5 mg letrozol met radioactief 14C is ongeveer 82% van de radioactieve stof in plasma een constante vorm van verbinding. Daarom is de blootstelling van het lichaam aan metabolieten laag. Letrozol wordt snel en krachtig in de weefsels gedistribueerd. Het schijnbare distributievolume in stabiele toestand bedraagt ​​ongeveer 1,87 +0,47 l/kg.

metabolisme en eliminatie

De klaring van het metabolisme van carbinolmetabolieten zonder farmacologische activiteit is de belangrijkste eliminatiesuiker van letrozol (ClM = 2,1 l/uur), maar relatief langzaam vergeleken met de bloedstroom door de lever (ongeveer 90 l/uur). Het is bekend dat het isenzym 3A4 en 2A6 Cytochroom P450 letrozol in deze transformatie omzetten. De vorming van kleine metabolieten wordt niet herkend en de uitscheiding vindt rechtstreeks via de nier plaats en de ontlasting speelt slechts een kleine rol bij het omkeren van het gehele letrozol.

Binnen 2 weken na gebruik van 2,5 mg letrozol met radioactief C bij gezonde postmenopauzale vrouwen wordt 88,2 ± 7,6% van de radioactieve stof gedetecteerd in de urine en 3,8 ± 0,9% in kunstmest. Ten minste 75% van de radioactieve stof die tot 216 uur in de urine wordt aangetroffen (84,7 ± 7,8% van de dosis), wordt vermoedelijk veroorzaakt door glucuronide van carbinolmetabolieten, ongeveer 9% wordt veroorzaakt door twee niet-gezuiverde metabolieten en 6% door de constante letrozol.

In menselijke microsomen met specifiek isozym CYP zet CYP3A4 letrozol om in carbinolmetabolieten, CYP2A6 zet letrozol om in zowel metabolieten als derivaten van deze stof. In het levermicrosoom remt Letrozol het sterke CYP2A6, maar het geheugen
CYP2C19 bevindt zich slechts op een gemiddeld niveau.

De laatste eliminatie van het plasma is ongeveer 2 dagen. Na gebruik van 2,5 mg/dag wordt de concentratie in een stabiele toestand binnen 2-6 weken bereikt. Plasmaconcentraties in een stabiele toestand zijn ongeveer 7 keer hoger dan de gemeten concentratie na inname van een enkele dosis van 2,5 mg, terwijl deze concentratie 1,5-2 keer hoger is dan de waarden in een stabiele toestand voorspeld op basis van de gemeten concentraties na gebruik van een enkele dosis, wat de lage lineaire farmacokinetiek van letrozol aantoont bij inname van de dosis van 2,5 mg/dag.

Omdat de concentraties in de loop van de tijd stabiel blijven, kan worden geconcludeerd dat er geen continue accumulatie van letrozol plaatsvindt.

Leeftijd heeft geen invloed op de farmacokinetiek van letrozol.