フレキシドロン 90 アボットは、変形性関節症、関節リウマチの症状を軽減します (3 水疱 x 10 錠)

薬理学

薬理学的グループ: 抗炎症薬およびリウマチ薬、非ステロイド薬、コキシブ グループ。

ATC コード: M01AH05。

作用機序

エトリコキシブは、臨床用量で摂取すると、強力、非常に選択的、非常に選択的、非常に選択的、非常に選択的、非常に選択的、非常に選択的、非常に選択的です。

すべての臨床研究において、エトリコキシブは、1 日最大 150 mg の用量を使用した場合、COX-1 を阻害することなく、使用量に応じて COX-2 を阻害する効果があります。エトリコキシブは胃でのプロスタグランジン合成を阻害せず、血小板機能にも影響を与えません。

シクロキシゲナーゼはプロスタグランジンの生成を担当します。 2 つの異性体が確認されており、COX-1 と COX-2 が確認されています。 Cox-2 は炎症刺激によって生成されることが示されている酵素の異性体であり、主に痛み、炎症、発熱を引き起こすプロスタノイドの中間物質の合成に関与しています。 Cox-2 は排卵、移植、動脈硬化のプロセスにも関与し、腎臓機能と中枢神経系機能 (発熱、痛みの認識、認知機能) を調節します。潰瘍の治癒にも役割を果たす可能性があります。 Cox-2 はヒトの胃潰瘍周囲の組織で検出されていますが、潰瘍の治癒との関連性は特定されていません。

動的薬物動態

吸収

エトリコキシブは経口でよく吸収されます。口頭平均はほぼ 100% 口頭です。安定状態に達するまで 120 mg を 1 日 1 回服用した後、成人が空腹時に薬を服用してからほぼ 1 時間 (TMAX) 後に血漿中のピーク濃度 (平均 cmax 核 = 3.6 mcg/ml) が記録されます。 0 ～ 24 時間の平均 AUC は 37.8 mcg です。臨床用量範囲での線形エトリコキシブのモバイル薬物動態。

食物 (高脂肪食) は、エトリコキシブ 120 mg の摂取後の吸収レベルに影響を与えません。吸収率が影響を受け、CMAX が 36% 減少し、さらに 2 時間増加します。これらのデータは臨床的重要性とはみなされません。臨床試験では、エトリコキシブは食品とは関係なく使用されます。

配布

0.05 ～ 5 mcg/ml の濃度で使用した場合、エトリコキシブの用量の約 92% がヒト血漿中のタンパク質に結合しました。配電電圧は持続可能な状態（VDSS）で約 120 リットルです。エトリコキシブは、ラットとウサギの胎盤を通過し、ラットの血液弛んだ関門を通過します。

変換

エトリコキシブは、元の形で尿中に検出される用量の 1% 未満で強く代謝されます。 6'-ヒドロキシメチル誘導体を生成する主な代謝経路は、シトクロム P450 (CYP) 酵素の触媒によって行われます。 CYP3A4 は体内のエトリコキシブの代謝に寄与していると考えられます。 in vitro 研究では、CYP2D6、CYP2C9、CYP1A2、および CYP2C19 も主要な代謝経路を触媒できることが示されていますが、体内でのそれらの定量的な役割は研究されていません。ヒトでは5つの代謝物が確認されています。代謝物質は主にエトリコキシブの 6'-カルボン酸の誘導体であり、エクスポーター 6'-ヒドロキシメチルの酸化により形成されます。これらの主な代謝物は、測定可能な活性を発現するか持たないか、または COX-2 阻害剤としてのみ活性を示します。これらの代謝産物は COX-1 を阻害しません。

除去

25 mg の単回用量のエトリコキシブを静脈内注射すると、健康な物体に放射性物質が付着し、放射性活性成分の 70% が尿中に、20% が糞便中に、ほとんどが代謝産物の形で検出されます。非代謝性薬剤に含まれる放射性活性成分は 2% 未満です。

大部分のエトリコキシブは主に代謝を通じて排泄され、次に腎臓での排泄によって排泄されます。持続可能な状態のエトリコキシブの濃度は、120 mgを1日1回服用した場合、治療後7日以内に達成され、累積比率はほぼ2で、これは約22時間の累積無駄時間に相当します。 25 mg の静脈投与後の血漿中の薬物の除去は約 50 ml/分であると推定されています。

患者の特徴 (特殊な集団)

高齢者: 高齢者 (65 歳以上) の薬物動態は若者と同様です。

性別: 男性と女性におけるエトリコキシブの薬物動態は同じです。

肝不全:

軽度肝不全 (Child-Pugh 5-6 スコア) の患者では、エトリコキシブは 1 日 1 回 60 mg を投与され、平均 AUC は同じ用量モードで使用された健康な対象者よりも 16% 以上高かった。平均的な肝不全（Child-Pugh 7-9 スコア）の患者にエトリコキシブ 60 mg を 1 日 1 回投与した場合、平均 AUC はエトリコキシブ 60 mg を 1 日 1 回投与した健常者の平均 AUC と同様です。この集団におけるエトリコキシブ 30 mg の 1 日 1 回の投与量は研究されていません。重度の肝不全（Child-Pugh スコア ≥ 10）の患者が薬物を服用する場合の臨床文書や薬物動態はありません。

腎不全:

小児患者:

十代の若者（12 ～ 17 歳）を対象に実施された動的研究（n = 16）では、体重 40 ～ 60 kg の十代の若者におけるエトリコキシブ 60 mg を 1 日 1 回使用したときの薬物動態と、体重 60 kg を超える青少年のエトリコキシブ 90 mg を 1 日 1 回使用した場合の薬物動態は、エトリコキシブ 90 mg を 1 日 1 回使用した成人における薬物動態と同様です。エトリコキシブの安全性と有効性は、小児患者においては確立されていません。

高齢者

高齢者には用量調整はありません。高齢者が使用する場合は注意が必要です。

肝不全

軽度の肝不全 (Child-Pugh 5-6 スコア) の患者の場合、用量は 1 日 1 回 60 mg を超えてはなりません。平均的な肝不全（Child-Pugh 7-9 スコア）の患者では、1 日 1 回 30 mg の用量を超えないようにしてください。

臨床経験が限られているため、平均的な肝不全に特別な用途を使用する場合は注意してください。重度の肝不全（Child-Pugh≧10）の患者が薬剤を服用する場合の臨床文書はないため、これらの患者には禁忌です。

腎不全

クレアチニンクリアランス係数が 30 ml/分以上の腎障害のある患者には用量調整を行わない。クレアチニンクリアランス比が 30ml/分未満の患者へのエトリコキシブの使用は禁忌です。

子供

エトリコキシブは 16 歳未満の小児および青少年には禁忌です。

注: 上記の投与量は参考用です。具体的な投与量は、病気の状態および進行のレベルによって異なります。適切な用量については、医師または医療専門家に相談する必要があります。

過剰摂取した場合はどうすればよいですか?

症状:

臨床試験では、エトリコキシブを単回投与および 150 mg/日を数回、21 日間使用した場合、重大な毒性は発生しません。急性エトリコキシブの使用に関する報告はありますが、過剰摂取のほとんどの場合に発生する副作用についての報告はありません。エトリコキシブの安全性特性に従って記録された最も一般的な副作用（胃腸管や腎臓血管に対する影響など）。

管理者:

過剰摂取の場合は、消化管から吸収されなかった物質の除去、臨床モニタリング、必要に応じた支持療法など、一般的に使用されているサポート措置を適用することが賢明です。

溶血によってエトリコキシブを除去することはできません。エトリコキシブを除去するために腹膜肥料を使用できるかどうかは不明です。

緊急の場合は、すぐに 115 緊急センターに電話するか、最寄りの地域の保健ステーションに行ってください。

1 回分を忘れた場合はどうすればよいですか?ただし、次の服用でリラックスできる時間が短すぎる場合は、服用をスキップし、薬のカレンダーを継続してください。飲み忘れた分を補うために 2 回分を使用しないでください。

使用時には注意してください。

以下の場合、患者が薬を服用する場合は細心の注意が必要です。

胃腸への影響

エトリコキシブで治療を受けた患者には、[穿孔、潰瘍、または出血] による胃腸潰瘍の合併症が発生しており、死に至る場合もあります。

NSAID で最も胃腸合併症を発症するリスクが高い患者を治療する場合は注意が必要です。高齢者の患者は、NSAID または他のアセチルサリチル酸と同時に使用するか、潰瘍や胃腸出血などの胃腸疾患の病歴のある患者に使用されます。

エトリコキシブとアセチルサリチル酸を同時に使用すると（低用量であっても）、胃腸管への副作用（潰瘍または他の胃腸合併症）のリスクが増加します。胃の安全性の相対的な違い - NSAIDS + アセチルサリチル酸アセチルサリチル酸と比較した COX-2 + アセチルサリチル酸の選択的阻害剤の横隔膜間の腸は、長期臨床試験で十分に評価されていません。

ハートエフェクト

心臓血栓症

非アスピリンである非ステロイド抗炎症薬 (NSAID) は、全身に糖分を使用するため、心筋梗塞や脳卒中などの心血管血栓症のリスクを高め、死に至る可能性があります。このリスクは、薬を服用してから最初の数週間の早い段階で現れる可能性があり、時間の経過とともに増加する可能性があります。心血管血栓症のリスクは主に高用量で記録されます。

医師は、患者に以前に心血管症状がなかった場合でも、心血管イベントの出現を定期的に評価する必要があります。

患者は、重篤な心血管イベントの症状について警告され、これらの症状が現れたらすぐに医師の診察を受ける必要があります。

有害事象のリスクを最小限に抑えるには、フレキシドロン 90 を 1 日の最低用量でできるだけ短期間で使用する必要があります。

エトリコキシブは、心血管イベントの重大な危険因子 (高血圧、高脂血症、糖尿病、喫煙など) を持つ患者に対して慎重に検討した上でのみ使用してください。

Cox-2 選択的阻害剤は血小板には作用しないため、心血管疾患におけるアセチルサリチル酸代替物質ではありません。

したがって、血小板を止めないでください。

腎臓への影響

プロスタグランジンは、腎臓の灌流の維持を補う役割を果たしている可能性があります。したがって、腎臓の灌流が低下している条件下でエトリコキシブを使用すると、プロスタグランジンの確立が減少し、二次腎臓への血流が減少し、腎機能が低下する可能性があります。この反応のリスクが最も高い患者は、腎機能が低下している人、心不全を患っている人、または重大な肝硬変を患っている人です。このような患者では腎機能のモニタリングを検討する必要があります。

水分の保持、浮腫、高血圧

他の薬剤にはプロスタグランジン合成を阻害する効果があるため、エトリコキシブを使用した数人の患者では水分貯留、浮腫、高血圧も記録されています。エトリコキシブを含むすべての非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）は、うっ血性心不全の新たな発症または再発に関連している可能性があります（「望ましくない影響」を参照）。心不全、左心室機能不全、高血圧の既往歴のある患者、および過去に何らかの原因で浮腫を起こしたことのある患者には予防措置が必要です。これらの患者で病気が徐々に悪化するという臨床証拠がある場合は、エトリコキシブの使用を中止するなど、適切な措置を講じる必要があります。

エトリコキシブは、特に高用量を服用した場合、一部の NSAID や他の COX-2 選択的阻害剤と比較して、より頻繁かつ悪化した高血圧を引き起こす可能性があります。したがって、エトリコキシブによる治療前に高血圧をチェックし、エトリコキシブによる治療中の血圧検査には特に注意を払う必要があります。血圧は治療開始後 2 週間以内および定期的にモニタリングする必要があります。血圧が大幅に上昇した場合は、他の治療法を考慮する必要があります。

肝不全

エトリコキシブ 30、60、90 mg を毎日最長 1 年間継続して使用した臨床試験の患者の約 1% で、アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) および/またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) が増加しました (最大正常レベルの約 3 倍以上)。

肝機能障害を示唆する症状や兆候がある患者、または肝機能検査で異常があった患者を監視する必要があります。肝不全の兆候が現れた場合、または肝機能検査が継続的に行われた場合（最大最大レベルの 3 倍）、エトリコキシブの使用を中止する必要があります。

一般

治療中に患者の病気の進行が悪化した場合は、治療の中止を含む適切な措置を講じる必要があります。高齢者や腎臓、肝臓、心臓の機能障害のある患者にエトリコキシブを使用する場合は、適切な医学的モニタリングを維持する必要があります。

脱水症状のある患者にエトリコキシブの治療を開始する場合は注意してください。水分補給は、エトリコキシブの使用を開始する前に再水分補給する必要があります。

販売後のモニタリングでは、重篤な皮膚反応が発生することは非常にまれですが、NSAID や一部の COX-2 阻害剤を使用した場合の薄片状皮膚炎、スティーブンス ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死など、一部の反応は致命的になる可能性があります。患者は治療初期にこれらの反応が起こるリスクが最も高いようです。ほとんどの場合、治療の最初の 1 か月で反応が起こります。エトリコキシブを使用した患者において重篤な過敏反応（アナフィラキシー反応など）が発生したとの報告があります。いくつかの COX-2 選択的阻害剤は、アレルギー歴のある患者の皮膚反応のリスクを高めるために併用されることがよくあります。エトリコキシブ療法は、皮膚の発疹、粘膜病変、またはその他の過敏反応の兆候が現れた時点で中止する必要があります。

エトリコキシブは、感染症の兆候である発熱の症状をカバーできます。

エトリコキシブをワルファリンまたは経口抗凝固薬と同時に使用する場合は注意が必要です。

妊娠を考えている女性のシクロオキシゲナーゼ/プロスタグランジンの合成を阻害することが知られている薬剤とエトリコキシブを併用することは推奨されません。

機械の運転や操作能力に対する薬剤の影響

エトリコキシブの使用中にめまい、吐き気、眠気を経験した患者は、車の運転や機械の操作を避けるべきです。

妊娠中および授乳中の女性向けの医薬品の使用

妊婦向けの医薬品の使用: 妊婦に関する臨床データはありません。動物実験では生殖能力に対する毒性が示されています。リスクは不明です。他の薬剤にはプロスタグランジンを阻害する効果があるため、エトリコキシブは妊娠最後の数か月間で筋肉の収縮を低下させ、動脈管の早期閉鎖を引き起こす可能性があります。エトリコキシブは妊婦には禁忌です。治療中に妊娠している場合は、エトリコキシブの使用を中止する必要があります。

授乳中の女性への薬剤の使用: エトリコキシブが母乳中に排泄されるかどうかは不明です。エトリコキシブはマウスの母乳中に排泄されます。エトリコキシブを使用している場合は授乳しないでください。

薬物相互作用

薬理学的相互作用

経口抗凝固薬

慢性ワルファリン療法を受けている安定した患者では、エトリコキシブ 1 日あたり 120 mg の投与により、通常、プロトロンビン (INR) 時間の国際標準化学比率の約 13% の増加が見られます。特に経口抗凝固薬を服用している患者やエトリコキシブの用量変更を行っている患者では、Inr プロトロンビンの値を注意深く監視する必要があります。

利尿薬、アンジオテンシン (ACE)、アンジオテンシン II 拮抗薬

NSAIDS は、利尿薬やその他の高血圧薬の効果を低下させる可能性があります。腎機能が低下した一部の患者（循環液喪失患者や腎機能障害のある高齢患者など）では、ACE阻害剤またはアンジオテンシンII拮抗薬を同時に使用すると、重度の急性腎不全を含む腎機能が悪化する可能性がありますが、これらの効果は多くの場合回復します。この相互作用は、エトリコキシブをこれらの薬剤と同時に使用する際に考慮されるべきです。したがって、特に高齢者の場合、薬の併用には注意してください。患者は治療を開始した後、同時に、またはその後も定期的に十分に水分補給し、腎機能に注意を払う必要があります。

アセチルサリチル酸

健康な人を対象とした研究では、持続可能な状態でのエトリコキシブ 120 mg を 1 日 1 回投与しても、アセチルサリチル酸の血小板抵抗性に影響を与えませんでした (1 日 1 回 81 mg)。エトリコキシブは、心血管疾患を予防するために低用量のアセチルサリチル酸と同時に使用できます。ただし、低用量のアセチルサリチル酸をエトリコキシブと同時に使用すると、単剤療法エトリコキシブの使用と比較して、胃腸潰瘍またはその他の合併症の発生率が増加します。

シクロスポリンとタクロリムス

エトリコキシブとのこの相互作用は研究されていませんが、シクロスポリンまたはタクロリムスと NSAID を同時に使用すると、シクロスポリンまたはタクロリムスの腎臓の毒性が増加する可能性があります。エトリコキシブとこれらの薬剤のいずれかを併用する場合は、腎機能を監視する必要があります。

薬物動態相互作用

他の薬物の薬物動態に対するエトリコキシブの影響は次のとおりです。

リチウム

NSAIDS は腎臓からのリチウム排泄を減少させるため、血漿中のリチウム濃度が増加します。必要に応じて、血中リチウム濃度を注意深く監視し、NSAID を併用する場合はリチウム投与量を調整するか、NSAID を中止してください。

メトトレキサート

関節リウマチの治療のために週に 1 回 7.5 ～ 20 mg のメトトレキサートを服用している患者を対象に、1 日 1 回 60、90、または 120 mg を 7 日間に 1 回投与するエトリコキシブの効果を調べる研究試験が 2 件あります。エトリコキシブの用量 60 mg および 90 mg は、血漿中のメトトレキサート濃度や薬剤クリアランスに影響を与えません。試験では、エトリコキシブ 120 mg は血漿中のメトトレキサートの濃度 (AUC で評価) や腎臓を通過する薬物クリアランスに影響を与えませんでしたが、残りの試験では、エトリコキシブ 120 mg は血漿中のメトトレキサート レベルを 28% に増加させ、腎臓を通過するメトトレキサートのクリアランスを最大 13% 減少させました。エトリコキシブとメトトレキサートを同時に使用する場合は、メトトレキサート関連の毒性モニタリングをモニタリングする必要があります。

避妊薬

エトリコキシブ 60 mg を、エチニル エストラジオール 35 μg およびノルエチンドロン 0.5 ～ 1 mg を含む避妊薬と同時に 21 日間使用すると、持続可能な状態でのエチニル エストラジオールの AUC0 ～ 24 時間は最大 37% 増加しました。エトリコキシブ 120 mg を同時に使用した場合、またはこのタイプの経口避妊薬から 12 時間使用した場合、持続可能な状態のエチニル エストラジオールの AUC0 ～ 24 時間は 50 ～ 60% 増加しました。エトリコキシブを含む避妊薬を選択する場合は、エチニルエストラジオールレベルの増加を増やす必要があります。エチニルエストラジオールへの曝露が増えると、避妊薬の使用にしばしば関連する副作用（リスクの高い女性における静脈血栓症など）の割合が増加する可能性があります。

ホルモン補充療法

エトリコキシブ 120 mg は、抱合型エストロゲン (0.625 mg プレマリン) を含むホルモン補充療法とともに 28 日間使用され、非抱合型発情 (41%)、エクイリン (76%)、および 17-B-エストラジオール (22%) の持続可能な状態における平均 AUC0-24 時間が増加しました。研究済み。エトリコキシブ 120 mg の影響プレマリン中のこれらのエストロゲン成分の濃度（AUC0-24）は、閉経後のホルモンをエトリコキシブに置き換えて使用することを選択する場合、プレマリンを 1 つ使用し、エストロゲンの用量を 0.625 mg から 1.25 mg に増やした場合の観察効果の半分になります。これは、ホルモン補充療法の際、エストロゲンのレベルが増加すると副作用のリスクが増加する可能性があるためです。

プレドニン/プレドニゾロン

インタラクティブな研究では、エトリコキシブはプレドニゾン/プレドニゾロンの薬物動態に重要な臨床影響を及ぼしません。

ジゴキシン

健康なボランティアにエトリコキシブ 120 mg/日を 10 日間使用しても、持続可能な状態で AUC が 0 ～ 24 時間変化せず、腎臓からジゴキシンが除去されません。ジゴキシンの cmmax が増加しています (約 33%)。通常、この増加はほとんどの患者にとって重要ではありません。ただし、ジゴキシンとエトリコキシブを使用する場合、患者はジゴキシンによる毒性が非常に高くなるはずです。

酵素硫酸基転移酵素による代謝薬物に対するエトリコキシブの影響

エトリコキシブは、ヒトのスルホトランスフェラーゼ、特に sult1e1 の活性阻害剤であり、血清中のエチニル エストラジオールの濃度を増加させることが示されています。多くの硫酸転移酵素の効果に関する既存のデータは限られており、多くの薬剤の臨床効果はまだ確認中ですが、エトリコキシブをヒトにおいて主に硫酸転移酵素によって代謝される他の薬剤（例: サルブタモールや経口ミノキシジル）と同時に使用する場合には注意が必要です。

アイ酵素 CYP によって代謝される薬物に対するエトリコキシブの効果

インビトロに基づくと、エトリコキシブの研究では、シトクロム P450 (CYP) 1A2、2C9、2C19、2D6、2E1、または 3A4 の阻害は示されていません。健康な人を対象とした研究では、エリスロマイシン呼吸検査で評価した場合、エトリコキシブ 120 mg の 1 日用量は肝臓の CYP3A4 活性に変化を与えませんでした。

エトリコキシブの薬物動態に対する他の薬剤の影響:

エトリコキシブの主な代謝経路は CYP 酵素に依存します。 CYP3A4 は、生体内でのエトリコキシブの代謝に寄与する可能性があります。 In vitro 研究では、CYP2D6、CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19 も主要な代謝経路を触媒できることが示されていますが、In Vivo ではそれらの定量的役割は研究されていません。