Flexidron 90 Abbott vermindert de symptomen van artrose, reumatoïde artritis (3 blisters x 10 tabletten)

Farmacologie

Farmacologische groep: ontstekingsremmende en reumatoïde geneesmiddelen, niet-steroïden, Coxib-groepen.

ATC-code: M01AH05.

Werkingsmechanisme

Etoricoxib is een sterk, zeer selectief, zeer selectief, zeer selectief, zeer selectief, zeer selectief, zeer selectief, zeer selectief wanneer het in klinische dosering wordt ingenomen.

In alle klinische onderzoeken heeft etoricoxib het effect dat het COX-2 remt, afhankelijk van de gebruiksdosis, zonder COX-1 te remmen bij gebruik van een dosis tot 150 mg per dag. Etoricoxib remt de prostaglandinesynthese in de maag niet en heeft geen invloed op de bloedplaatjesfunctie.

Cycloxygenase is verantwoordelijk voor de aanmaak van prostaglandine. Er zijn 2 isomeren geïdentificeerd, COX-1 en COX-2. Cox-2 is de isomeer van het enzym waarvan is aangetoond dat het wordt aangemaakt door ontstekingsstimuli en dat voornamelijk verantwoordelijk is voor de synthese van de tussenstoffen van de prostanoïde die pijn, ontsteking en koorts veroorzaken. Cox-2 neemt ook deel aan het proces van ovulatie, transplantatie en arteriosclerose, en reguleert de nierfunctie en de functie van het centrale zenuwstelsel (koorts, pijnbewustzijn en cognitieve functie). Het kan ook een rol spelen bij de genezing van zweren. Cox-2 is bij mensen aangetroffen in weefsel rond maagzweren, maar er is geen verband aangetoond met genezende zweren.

Dynamische farmacokinetiek

absorptie

Etoricoxib wordt oraal goed geabsorbeerd. Het orale gemiddelde is bijna 100% oraal. Na inname van de dosis van 120 mg eenmaal daags totdat deze een stabiele toestand bereikt, wordt de piekconcentratie in het plasma (gemiddelde cmax kern = 3,6 mcg/ml) geregistreerd bijna 1 uur (TMAX) nadat het volwassen object de medicatie heeft ingenomen wanneer hij honger heeft. De gemiddelde AUC 0 - 24 uur is 37,8 mcg. Mobiele farmacokinetiek van lineair etoricoxib met klinisch dosisbereik.

Voedsel (vetrijke maaltijd) heeft geen invloed op het absorptieniveau na inname van Etoricoxib 120 mg. De absorptiesnelheid wordt beïnvloed, wat resulteert in een verlaging van 36% CMAX en een extra verhoging van 2 uur. Deze gegevens worden niet als klinische significantie beschouwd. In klinische onderzoeken wordt Etoricoxib niet in verband met voedsel gebruikt.

distributie

Ongeveer 92% van de dosis etoricoxib hecht zich aan eiwitten in menselijk plasma bij gebruik in een concentratie van 0,05 - 5 mcg/ml. De distributiespanning bedraagt ​​in duurzame staat (VDSS) circa 120 liter. Etoricoxib passeert bij ratten en konijnen de placenta en bij ratten de bloedflabbybarrière.

transformatie

Etoricoxib wordt sterk gemetaboliseerd, waarbij

Eliminatie

Na een intraveneuze injectie van een enkelvoudige dosis van 25 mg hecht Etoricoxib zich radioactief aan gezonde voorwerpen. 70% van de radioactieve ingrediënten wordt aangetroffen in de urine en 20% in de ontlasting, meestal in de vorm van metabolieten. Minder dan 2% radioactieve actieve ingrediënten gevonden in niet-metabolische geneesmiddelen.

Het grootste deel van etoricoxib wordt voornamelijk via metabolisme uitgescheiden en vervolgens via de nieren. De concentratie van etoricoxib in een duurzame toestand wordt binnen 7 dagen na de behandeling bereikt bij inname van een dosis van 120 mg eenmaal daags, met een geaccumuleerde verhouding van bijna 2, wat overeenkomt met de geaccumuleerde verspillingstijd van ongeveer 22 uur. Er wordt geschat dat de verwijdering van geneesmiddelen in het plasma na veneuze doses van 25 mg ongeveer 50 ml/min bedraagt.

De kenmerken van patiënten (Speciale populatie)

Ouderen: De farmacokinetiek bij ouderen (≥65 jaar oud) is vergelijkbaar met die bij jongeren.

Geslacht: de farmacokinetiek van etoricoxib bij mannen en vrouwen is hetzelfde.

Leverfalen:

Bij patiënten met licht leverfalen (Child-Pugh-score 5-6), dosis Etoricoxib 60 mg eenmaal daags met een gemiddelde AUC die hoger is dan 16% hoger dan bij gezonde voorwerpen die in dezelfde dosismodus worden gebruikt. Bij patiënten met gemiddeld leverfalen (Child-Pugh-score 7-9) die een dosis etoricoxib van 60 mg eenmaal daags gebruiken, is de gemiddelde AUC vergelijkbaar met die bij gezonde personen die eenmaal daags 60 mg etoricoxib gebruiken; De dosis etoricoxib 30 mg eenmaal daags is bij deze populatie niet onderzocht. Er is geen klinisch document of farmacokinetiek bij het gebruik van geneesmiddelen bij patiënten met ernstig leverfalen (Child-Pugh-score ≥ 10).

nierfalen:

Kindpatiënten:

Ouderen

Geen dosisaanpassing bij ouderen. Wees voorzichtig bij gebruik bij ouderen.

Leverfalen

Bij patiënten met licht leverfalen (Child-Pugh-score 5-6) mag de dosis niet hoger zijn dan 60 mg eenmaal daags. Bij patiënten met gemiddeld leverfalen (Child-Pugh-score 7-9) mag de dosis van 30 mg eenmaal per dag niet overschreden worden.

Wees voorzichtig bij speciaal gebruik bij gemiddeld leverfalen, omdat de klinische ervaring beperkt is. Er bestaat geen klinisch document over het gebruik van geneesmiddelen bij patiënten met ernstig leverfalen (Child-Pugh≥ 10), dus gecontra-indiceerd bij deze patiënten.

nierfalen

Geen dosisaanpassing bij patiënten met een nierfunctiestoornis met een creatinineklaringscoëfficiënt ≥ 30 ml/min. Gecontra-indiceerd voor het gebruik van Etoricoxib bij patiënten met een creatinineklaringsratio

Kinderen

Etoricoxib is gecontra-indiceerd bij kinderen en tieners jonger dan 16 jaar.

Opmerking: de bovenstaande dosis is alleen ter referentie. De specifieke dosering hangt af van de toestand en de mate van progressie van de ziekte. Voor een geschikte dosis dient u een arts of medisch specialist te raadplegen.

Wat te doen bij overdosering?

symptomen:

Er treedt geen significante toxiciteit op bij gebruik van een enkele dosis Etoricoxib en meerdere malen tot 150 mg/dag, 21 dagen in klinische onderzoeken. Er zijn meldingen geweest over het gebruik van acuut etoricoxib, maar er zijn geen meldingen van bijwerkingen die bij de meeste gevallen van overdosering optreden. De meest voorkomende bijwerkingen die zijn geregistreerd in overeenstemming met de veiligheidskenmerken van Etoricoxib (zoals de effecten op het maagdarmkanaal, op de nierbloedvaten).

Beheer:

In geval van een overdosis is het redelijk dat het raadzaam is om veelgebruikte ondersteunende maatregelen toe te passen, zoals het verwijderen van stoffen die niet uit het spijsverteringskanaal zijn opgenomen, klinische monitoring en, indien nodig, ondersteunende behandeling.

kan Etoricoxib niet elimineren door hemolyse; Het is niet bekend of het mogelijk is om peritoneale mest te gebruiken om Etoricoxib te verwijderen.

In geval van nood belt u onmiddellijk de alarmcentrale 115 of gaat u naar het dichtstbijzijnde plaatselijke gezondheidscentrum.

Wat moet u doen als u 1 dosis vergeet? Als de tijd om te ontspannen met de volgende dosis echter te kort is, sla dan de dosis over en ga door met de kalender van het medicijn. Gebruik geen dubbele doses om een ​​gemiste dosis te compenseren.

Wees voorzichtig bij het gebruik van

moet zeer voorzichtig zijn bij het gebruik van het medicijn voor patiënten in de volgende gevallen:

Effecten op het maagdarmkanaal

Bij patiënten die met etoricoxib werden behandeld, zijn complicaties van maag-darmzweren op [perforatie, zweer of bloeding] opgetreden; sommige daarvan kunnen tot de dood leiden.

Wees voorzichtig bij de behandeling van patiënten die het risico lopen de grootste maag-darmcomplicaties te ontwikkelen bij gebruik van NSAID's; Ouderen, patiënten gebruiken gelijktijdig een NSAID of ander acetylsalicylzuur of patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale aandoeningen, zoals zweren en gastro-intestinale bloedingen.

Verhoogd risico op bijwerkingen op het maag-darmkanaal (zweren of andere gastro-intestinale complicaties) bij gelijktijdig gebruik van Etoricoxib met acetylsalicylzuur (zelfs bij lage doses). Het relatieve verschil in maagveiligheid - De darmen tussen het middenrif van de selectieve remmers van COX-2 + Acetylsalicylzuur vergeleken met NSAID's + Acetylsalicylzuur Acetylsalicylzuur is niet volledig geëvalueerd in klinische langetermijnonderzoeken.

Harteffect

Harttrombose

Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), niet-aspirine, die systemische suikers gebruiken, kunnen het risico op cardiovasculaire trombose verhogen, waaronder een hartinfarct en beroerte, wat tot de dood kan leiden. Dit risico kan vroeg in de eerste paar weken van inname van het geneesmiddel optreden en kan in de loop van de tijd toenemen. Het risico op cardiovasculaire trombose wordt vooral geregistreerd bij hoge doseringen.

Artsen moeten periodiek het optreden van cardiovasculaire voorvallen beoordelen, zelfs als de patiënt geen eerdere cardiovasculaire symptomen heeft.

Patiënten moeten worden gewaarschuwd voor de symptomen van ernstige cardiovasculaire voorvallen en moeten een arts raadplegen zodra deze symptomen zich voordoen.

Om het risico op bijwerkingen te minimaliseren, is Flexidron 90 nodig in de laagste dagelijkse dagelijkse doses in de kortst mogelijke tijd.

mag Etoricoxib alleen gebruiken na zorgvuldige overweging bij patiënten met significante risicofactoren voor cardiovasculaire voorvallen (zoals hypertensie, hyperlipidemie, diabetes, roken).

Cox-2-selectieve remmers zijn geen acetylsalicylzuurvervangende stoffen bij hart- en vaatziekten, omdat het niet werkt op bloedplaatjes.

Stop daarom niet met bloedplaatjes.

Effecten op de nieren

Prostaglandine geproduceerd in de nieren kan een rol spelen bij het compenseren van het in stand houden van de nierperfusie. Daarom kan het gebruik van Etoricoxib, onder de omstandigheden waarbij de nierperfusie wordt verminderd, de aanmaak van prostaglandine verminderen en de bloedstroom naar de secundaire nieren verminderen en zo de nierfunctie verminderen. Patiënten met het hoogste risico op deze reactie zijn degenen met een verminderde nierfunctie, mensen met verlies van hartfalen of mensen met aanzienlijk cirrose. Bij dergelijke patiënten moet worden overwogen de nierfunctie te controleren.

Water vasthouden, oedeem en hypertensie

Omdat andere geneesmiddelen het effect hebben dat ze de prostaglandinesynthese remmen, worden ook waterretentie, oedeem en hypertensie waargenomen bij verschillende patiënten die Etoricoxib gebruiken. Alle niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s), waaronder etoricoxib, kunnen verband houden met het opnieuw optreden of opnieuw optreden van congestief hartfalen (zie ‘ongewenst effect’). Voorzorgsmaatregelen moeten worden genomen bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen, linkerventrikeldisfunctie of hypertensie, en bij patiënten die door een eerdere oorzaak oedeem hebben gehad. Er moeten passende maatregelen worden genomen, waaronder het stoppen met het gebruik van Etoricoxib als er klinisch bewijs is dat de ziekte bij deze patiënten geleidelijk verslechtert.

Etoricoxib kan gepaard gaan met frequentere en ergere hypertensie, vergeleken met sommige NSAID's en andere COX-2-selectieve remmers, vooral bij gebruik van hoge doses. Daarom moet de hypertensie vóór de behandeling met Etoricoxib worden gecontroleerd en moet tijdens de behandeling met Etoricoxib speciale aandacht worden besteed aan bloeddrukonderzoek. De bloeddruk moet binnen twee weken na het begin van de behandeling en periodiek worden gecontroleerd. Als de bloeddruk aanzienlijk stijgt, moeten andere behandelingen worden overwogen.

Leverfalen

Ongeveer 1% van de patiënten in klinische onderzoeken met etoricoxib 30, 60 en 90 mg per dag gedurende maximaal 1 jaar heeft een verhoogd alanineaminotransferase (ALAT) en/of aspartaataminotransferase (ASAT) (ongeveer ≥ 3 maal het maximale normale niveau).

De noodzaak om elke patiënt te monitoren met symptomen en/of tekenen die wijzen op een leverdisfunctie, of bij mensen bij wie abnormale leverfunctietesten plaatsvinden. Etoricoxib moet worden gestaakt als de tekenen van leverfalen optreden of als de leverfunctie voortdurend wordt getest (3 keer het maximale maximale niveau).

Algemeen

Als patiënten tijdens de behandeling een slechtere ziekteprogressie vertonen, moeten zij passende maatregelen nemen, waaronder therapeutische stopzettingen. Bij gebruik van Etoricoxib bij ouderen en bij patiënten met nier-, lever- of hartstoornissen moet de juiste medische controle worden gehandhaafd.

Wees voorzichtig bij het starten van de behandeling met Etoricoxib bij patiënten met uitdroging. Watercompensatie moet worden gerehydrateerd voordat u met het gebruik van Etoricoxib begint.

Uit after-sales monitoring blijkt dat ernstige huidreacties zeer zelden voorkomen, waarvan sommige reacties fataal kunnen zijn, waaronder schilferige dermatitis, Stevens-Johnson-syndroom en vergiftigde epidermale necrose bij gebruik van NSAID's en sommige COX-2-remmers. Het lijkt erop dat de patiënt vroeg tijdens de behandeling het grootste risico loopt op deze reacties: in de meeste gevallen treedt er een reactie op in de eerste maand van de behandeling. Er zijn meldingen geweest van ernstige gevoelige reacties (zoals anafylactische reacties) bij patiënten die etoricoxib gebruikten. Enkele selectieve COX-2-remmers gaan vaak gepaard met een verhoogd risico op huidreacties bij patiënten met een voorgeschiedenis van allergieën. De behandeling met etoricoxib moet worden stopgezet bij het begin van huiduitslag, slijmvlieslaesies of andere tekenen van overgevoeligheidsreacties.

Etoricoxib kan de symptomen van koorts, wat een teken van infectie is, onderdrukken.

Wees voorzichtig als u Etoricoxib gelijktijdig met warfarine of een oraal antistollingsmiddel gebruikt.

Het wordt niet aanbevolen om Etoricoxib te gebruiken met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de synthese van cyclo-oxygenase/prostaglandine remmen bij vrouwen die proberen zwanger te worden.

Het effect van het geneesmiddel op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Patiënten die tijdens het gebruik van Etoricoxib duizelig, misselijk of slaperig zijn geweest, moeten autorijden of machines bedienen vermijden.

Gebruik medicijnen voor vrouwen tijdens zwangerschap en borstvoeding

Gebruik medicijnen voor zwangere vrouwen: Er zijn geen klinische gegevens over zwangere vrouwen. Dierstudies hebben toxiciteit op de vruchtbaarheid aangetoond. Het risico is onbekend. Omdat andere geneesmiddelen het effect hebben dat ze prostaglandine remmen, kan etoricoxib in de laatste maanden van de zwangerschap een lagere spiercontractie en een vroegtijdige sluiting van de ductus arteriosus veroorzaken. Gecontra-indiceerd Etoricoxib bij zwangere vrouwen. Etoricoxib moet worden gestopt als u tijdens de behandeling zwanger bent.

Medicijnen gebruiken voor vrouwen die borstvoeding geven: Het is onduidelijk of Etoricoxib in de moedermelk wordt uitgescheiden of niet. Etoricoxib wordt uitgescheiden in de melk van moedermuizen. Geef geen borstvoeding als u Etoricoxib gebruikt.

Geneesmiddelinteractie

Farmacologische interactie

Orale anticoagulantia

Bij stabiele objecten die chronische behandeling met warfarine krijgen, gaat het Etoricoxib-regime van 120 mg per dag gewoonlijk gepaard met een toename van ongeveer 13% van de internationale standaard chemische verhouding in de protrombinetijd (INR). De waarden van Inr-protrombine moeten nauwlettend worden gecontroleerd, vooral in de eerste paar dagen bij patiënten die orale anticoagulantia gebruiken of dosisveranderingen ondergaan met etoricoxib.

Diuretica, angiotensine (ACE) en angiotensine II-antagonistische medicijnen

NSAID's kunnen de effectiviteit van diuretica en andere medicijnen tegen hoge bloeddruk verminderen. Bij sommige patiënten met een verminderde nierfunctie (zoals patiënten met vochtverlies in de bloedsomloop of oudere patiënten met een verminderde nierfunctie) kan het gelijktijdig gebruik van ACE-remmers of angiotensine II-antagonisten de nierfunctie verslechteren, waaronder ernstig acuut nierfalen; deze effecten kunnen vaak herstellen. Deze interactie moet gepaard gaan met het gelijktijdig gebruik van Etoricoxib met deze geneesmiddelen. Wees daarom voorzichtig bij het combineren van medicijnen, vooral bij ouderen. Patiënten moeten volledig gerehydrateerd zijn en aandacht besteden aan de nierfunctie nadat ze gelijktijdig met de behandeling zijn begonnen, en periodiek later.

acetylsalicylzuur

Uit onderzoek bij gezonde personen blijkt dat Etoricoxib 120 mg eenmaal daags, in duurzame toestand, geen invloed heeft op de bloedplaatjesresistentie van acetylsalicylzuur (81 mg eenmaal daags). Etoricoxib kan gelijktijdig met een lage dosis acetylsalicylzuur worden gebruikt om hart- en vaatziekten te voorkomen. Het gelijktijdig gebruik van een lage dosis acetylsalicylzuur met etoricoxib verhoogt echter het aantal maagzweren of andere complicaties vergeleken met het gebruik van monontherapie met etoricoxib.

ciclosporine en tacrolimus

Hoewel deze interactie niet is onderzocht met etoricoxib, kan gelijktijdig gebruik van ciclosporine of tacrolimus met een NSAID de toxiciteit van de nieren van ciclosporine of tacrolimus verhogen. De nierfunctie moet worden gecontroleerd als Etoricoxib wordt gecombineerd met een van deze geneesmiddelen.

farmacokinetische interactie

Het effect van etoricoxib op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen is als volgt:

lithium

NSAID's verminderen de uitscheiding van lithium via de nieren en verhogen daardoor de lithiumconcentratie in het plasma. Controleer indien nodig de lithiumconcentratie in het bloed nauwlettend en pas de lithiumdosis aan bij gebruik in combinatie of stop met NSAID's.

methotrexaat

Er zijn twee onderzoeken gedaan naar de effecten van etoricoxib van 60, 90 of 120 mg eenmaal daags gedurende 7 dagen bij patiënten die een methotrexaatdosis van 7,5 - 20 mg eenmaal per week gebruiken voor de behandeling van reumatoïde artritis. Etoricoxib-doseringen van 60 en 90 mg hebben geen invloed op de methotrexaatconcentratie in het plasma of de medicatieklaring. In een onderzoek heeft Etoricoxib 120 mg geen invloed op de concentratie van methotrexaat in het plasma (beoordeeld via de AUC) of op de klaring van het geneesmiddel via de nieren. In de resterende test verhoogt Etoricoxib 120 mg de methotrexaatspiegels in het plasma tot 28% en vermindert de klaring van methotrexaat via de nieren met maximaal 13%. Methotrexaat-gerelateerde toxiciteitsmonitoring moet worden gecontroleerd bij gelijktijdig gebruik van Etoricoxib en Methotrexaat.

voorbehoedmiddelen

Etoricoxib 60 mg wordt tegelijkertijd gebruikt met een anticonceptiepil die 35 mcg ethinylestradiol en 0,5 - 1 mg norethindron bevat in 21 dagen en heeft de AUC0-24 uur van ethinylestradiol in een duurzame toestand tot 37% verhoogd. De AUC0-24 uur van ethinylestradiol in duurzame toestand is met 50 - 60% toegenomen als Etoricoxib 120 mg tegelijkertijd of 12 uur na dit type oraal anticonceptivum wordt gebruikt. Het is noodzakelijk om de stijging van de ethinylestradiolspiegel te verhogen als u een anticonceptietablet met Etoricoxib kiest. Een toenemende blootstelling aan ethinylestradiol kan het aantal bijwerkingen vergroten dat vaak gepaard gaat met het gebruik van anticonceptiva (zoals veneuze trombose bij risicovolle vrouwen).

Hormoonsubstitutietherapie

Etoricoxib 120 mg wordt gedurende 28 dagen gebruikt in combinatie met hormoonsubstitutietherapie die geconjugeerd oestrogeen (0,625 mg premarin ") bevat, waardoor de gemiddelde AUC0-24 uur in de duurzame toestand van niet-geconjugeerde oestrus (41%), Equilin (76%) en 17-B-Eestradiol (22%) wordt verhoogd. Onderzocht. De impact van Etoricoxib 120 mg op de concentratie (AUC0-24) van deze oestrogeencomponenten in premarin is de helft minder dan het observatie-effect bij gebruik van een enkele premarin en wanneer de dosis stijgt van 0,625 naar 1,25 mg oestrogeen wanneer ervoor wordt gekozen postmenopauzale hormonen te vervangen door etoricoxib, omdat het verhogen van de oestrogeenspiegel het risico op bijwerkingen bij hormoonsubstitutietherapie kan vergroten.

Prednison/Prednisolon

Uit interactief onderzoek blijkt dat etoricoxib geen belangrijke klinische impact heeft op de farmacokinetiek van prednison/prednisolon.

digoxine

Gebruik Etoricoxib 120 mg/dag gedurende 10 dagen bij gezonde vrijwilligers verandert de AUC 0 - 24 uur niet in duurzame toestand en elimineert digoxine niet via de nieren. Er is een toename van de cmax van digoxine (ongeveer 33%). Deze toename is bij de meeste patiënten meestal niet belangrijk. Patiënten dienen echter zeer giftig te zijn met digoxine wanneer zij digoxine en etoricoxib gebruiken.

Effecten van Etoricoxib op metabolische geneesmiddelen door enzymen sulfotransferase

Etoricoxib is een actieve sulfotransferaseremmer bij mensen, vooral sult1e1, en er is aangetoond dat het de concentratie van ethinylestradiol in serum verhoogt. Hoewel de bestaande gegevens over de effecten van veel sulfotransferases beperkt zijn en de klinische effecten van veel geneesmiddelen nog steeds worden gecontroleerd, is het noodzakelijk om voorzichtig te zijn wanneer u Etoricoxib gelijktijdig gebruikt met andere geneesmiddelen die bij mensen voornamelijk door sulfotransferase worden gemetaboliseerd (bijvoorbeeld: Salbutamol en oraal Minoxidil).

Het effect van ETORICOXIB op geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door isenzym CYP

Gebaseerd op in vitro onderzoeken met etoricoxib blijkt geen remming van Cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4. In een onderzoek bij gezonde proefpersonen verandert de dagelijkse dosis Etoricoxib 120 mg de activiteit van CYP3A4 in de lever niet, zoals beoordeeld met de erytromycine-ademhalingstest.

Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van Etoricoxib:

Het belangrijkste metabolische pad van etoricoxib is afhankelijk van het CYP-enzym. CYP3A4 kan in vivo bijdragen aan het metabolisme van etoricoxib. In vitro-onderzoeken tonen aan dat CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 en CYP2C19 ook het belangrijkste metabolische pad kunnen katalyseren, maar hun kwantitatieve rol is niet in vivo onderzocht.