Gemcitabin-Arzneimittel 1000 mg/100 ml eBewe zur Behandlung von Blasenkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs

ATC-Code: L01BC05

Zellaktivität in der Zellkultur:

Gemcitabin hat eine signifikante zytotoxische Wirkung gegen viele Arten von Tumorzellen, die in Mäusen und Menschen kultiviert werden. Das Medikament hat eine spezifische Phasenwirkung, wie z. B. Gemcitabin, das hauptsächlich Zellen in der DNA-Synthese (Phase S) abtötet und unter bestimmten Bedingungen das Fortschreiten von Zellen an der Grenze der beiden Phasengrenze G1/s blockiert. In vitro zytotoxische Wirkung von Gemcitabin abhängig von Konzentration und Zeit.

Anti-Tumor-Wirkung in präklinischen Modellen:

In tumorverursachenden Tiermodellen hängt die Antitumorwirkung von Gemcitabin von der Anwendung ab. Die tägliche Anwendung von Gemcitabin führt bei Tieren zu hohen Todesraten, weist jedoch eine minimale Antitumoraktivität auf. Wenn Sie Gemcitabin jedoch alle 3 oder 4 Tage verwenden, können Sie das Medikament in einer Dosierung verwenden, die nicht zum Tod von Tieren führt, aber eine weit verbreitete Antitumorwirkung bei Mäusetumoren aufweist.

Dynamische Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Gemcitabin wurde bei 353 Patienten in 7 Forschungsarbeiten beobachtet, darunter 121 Frauen und 232 Männer, 29–79. Unter diesen Patienten waren etwa 45 % der Lungenkrebs besteht nicht aus kleinen Zellen und bei 35 % werden Organe diagnostiziert. Die folgenden Parameter wurden in Dosen von 500 - 2592 mg/m2 erreicht und im Zeitraum von 0,4 - 1,2 Stunden übertragen.

Die maximale Plasmakonzentration (die etwa 5 Minuten nach der Übertragung erreicht wird) beträgt 3,2 – 45,5 Mikrogramm/ml. Die Plasmakonzentration der Mutter beträgt nach Einnahme der Dosis von 1000 mg/m2/30 Minuten > 5 Mikrogramm/ml für etwa 30 Minuten und am Ende der Übertragung und > 0,4 ​​Mikrogramm/ml in der nächsten Stunde.

Verteilung:

Die Verteilung des Hauptfachs beträgt 12,4 Liter/m2 für Frauen und 17,5 Liter/m2 für Männer (die Veränderung zwischen den einzelnen Personen beträgt 91,9 %). Die Verteilung des peripheren Intervalls beträgt 47,4 Liter/m2. Die Verteilung des peripheren Intervalls ändert sich nicht je nach Geschlecht.

Die Kohäsion auf Plasmaproteinen ist nicht signifikant.

Die Verkaufszeit beträgt je nach Alter und Geschlecht 42 – 94 Minuten. Mit dem vorgeschlagenen Medikamentenplan erfolgt die Eliminierung von Gemcitabin nahezu vollständig innerhalb von 5 bis 11 Stunden nach Beginn der Übertragung. Gemcitabin reichert sich bei einmal wöchentlicher Anwendung nicht an.

Stoffwechsel

Gemcitabin wird durch den Katalysator des Cytidin-Enzyms – Desaminase – schnell in Leber, Nieren, Blut und anderen Geweben metabolisiert. Der intrazelluläre Metabolismus von Gemcitabin produziert Gemcitabin-Mono-, Di- und Triphosphat-Metaboliten (DFDCMP, DFDCDP und DFDCTP), unter denen CDFDCDP und DFDCTP als aktiv gelten. Die intrazellulären Metaboliten werden nicht in Plasma und Urin gefunden. Die ersten Metaboliten, 2-Desoxy-2'-2-difluoruridin (DFDU), sind nicht aktiv und werden im Plasma und Urin gefunden.

Elimination

Die Körperclearance beträgt je nach Geschlecht und Alter etwa 29,2 Liter/Stunde/m2 – 92,2 Liter/m2 (der Unterschied zwischen einzelnen Personen beträgt 52,5 %). Die leichtere Clearance bei Frauen beträgt bei Männern etwa 25 %. Obwohl es schnell ausgeschieden wird, kann die Clearance sowohl bei Männern als auch bei Frauen mit zunehmendem Alter abnehmen. Bei der empfohlenen Gemcitabin-Dosis von 1000 mg/m2 für 30 Minuten besteht keine Notwendigkeit, die Gemcitabin-Dosis zu reduzieren, auch wenn die Clearance sowohl bei Frauen als auch bei Männern gering ist.

Ausscheidung durch Urin:

Die renale Clearance beträgt 2–7 Liter/Stunde/m2

Innerhalb einer Woche nach der Übertragung wurden 92 % bis 98 % der Gemcitabin-Dosis verwendet, 99 % im Urin, hauptsächlich in Form von DFDU, und 1 % der Dosis wird über den Kot ausgeschieden.

DFDUs Dynamik

Die Spitzenkonzentration im Plasma (erreicht etwa 3–15 Minuten nach 30 Minuten, 1000 mg/m2) beträgt 28–52 Mikrogramm/ml.

Die unterste Konzentration nach 1 Woche: 0,07 – 1,12 Mikrogramm/ml, ohne Akkumulation. Die Konzentration des Plasmas in drei Phasen im Vergleich zur Zeitlinie, die Halbzeit der Endphase beträgt 65 Stunden (33 - 84 Stunden).

Dfdu aus Muttersubstanz erstellen: 91 % – 98 %.

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Hauptfach: 18 Liter/m2 (11-22 Liter/m2).

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im stabilen Zustand (VSS): 150 Liter/m2 (96 - 228 Liter/m2).

Verteilung im Gewebe: breit.

Durchschnittliche Clearance: 2,5 Liter/Stunde/m2 (1 - 4 Liter/Stunde/m2).

Störung durch Urin: Alle.

Kombination von Gemcitabin + Paclitaxel: hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Gemcitabin oder Paclitaxel.

Kombination von Gemcitabin + Carboplatin: Eine solche Kombination verändert die Pharmakokinetik von Paclitaxel nicht

Nierenversagen

Ein leichtes und mittleres Nierenversagen (die glomeruläre Filtrationsgeschwindigkeit des GFR beträgt 30–80 ml/Minute) hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Gemcitabin.

Vorsicht bei der Anwendung

Eine Verlängerung der Übertragungszeit und eine Erhöhung der Dosierungshäufigkeit führen zu einer erhöhten Toxizität.

Hämatologische Toxizität:

Gemcitabin kann die Knochenmarksfunktion beeinträchtigen, was sich in Leukopenie, Blutplättchen und Anämie äußert.

Patienten mit Gemcitabin sollten vor jeder Dosis auf Menge, Blutplättchen, Leukozyten und Granulozyten überwacht werden. Jedes Mal, wenn Sie ein Knochenmarkversagen feststellen, sollten Sie darüber nachdenken, die Medikamente abzusetzen oder die Behandlung zu ändern. Allerdings kommt es innerhalb kurzer Zeit zu Knochenmarksversagen und es ist oft nicht erforderlich, die Dosis zu reduzieren und die Behandlung selten abzubrechen.

Nach dem Absetzen von Gemcitabin kann die Menge des peripheren Blutes weiterhin verringert sein. Bei Patienten mit Knochenmarkversagen muss die Behandlung sorgfältig begonnen werden. Wie auch bei anderen Zelltherapien muss bei der Anwendung von Gemcitabin zusammen mit anderen Chemotherapeutika das Risiko einer Knochenmarkhemmung berücksichtigt werden.

Leber- und Nierenversagen:

Seien Sie bei der Einnahme von Gemcitabin bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsversagen vorsichtig, da keine ausreichenden Informationen zur klinischen Forschung vorliegen, um klare Dosierungen für diese Personen zu empfehlen. Die Anwendung von Gemcitabin bei Patienten mit Lebermetastasen oder Hepatitis in der Vorgeschichte zusammen mit Alkoholismus oder Leberzirrhose kann sich im Zusammenhang mit dem bestehenden Leberversagen verzögern. Es ist notwendig, regelmäßige Untersuchungen der Leber- und Nierenfunktion (einschließlich Virusbewertung) durchzuführen.

Mit Strahlung koordinieren:

Abgestimmt auf Strahlung (gleichzeitige Anwendung oder ≤ 7 Tage): Toxizität trat auf.

Lebendimpfstoff: Es wird nicht empfohlen, Gemcitabin für einen Fieberimpfstoff und andere toxisch reduzierte Impfstoffe für Patienten zu verwenden.

Herz-Kreislauf:

Aufgrund des Risikos von Herz- und/oder Blutgefäßschäden bei der Anwendung von Gemcitabin ist bei der Anwendung bei Patienten mit kardiovaskulären Phänomenen in der Vorgeschichte besondere Vorsicht geboten.

Das hintere Hirnschädigungssyndrom ist in der Lage, sich zu erholen (PressS):

Es liegen Berichte über Fälle von wiederauftretendem „Hinterhirnschädigungssyndrom“ (PresS) mit schwerwiegenden Risiken vor, die bei Patienten berichtet wurden, die Gemcitabin allein oder zusammen mit anderen Chemotherapeutika einnahmen. Es gab Berichte über akuten Bluthochdruck und Krämpfe bei Patienten, die Gemcitabin einnahmen. Es können auch andere Symptome wie Kopfschmerzen, Koma, Verwirrtheit und Blindheit auftreten. Zur Diagnosestellung nutzen Sie am besten die Magnetresonanztomographie (MRT). Typischerweise kann das Verschreibungssyndrom durch geeignete unterstützende Maßnahmen geheilt werden. Wenn während des Behandlungsprozesses das Pres-Presity-Syndrom auftritt, sollten Sie die Behandlung mit Gemcitabin abbrechen und nicht wiederholen und unterstützende Maßnahmen, einschließlich Blutdruckkontrolle und antiepileptische Behandlung, ergänzen.

Kapillarlecksyndrom:

Es gab Berichte über das Kapillarlecksyndrom bei Patienten, die Gemcitabin als Einzeltherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhielten. Dieses Syndrom kann behandelt werden, wenn es frühzeitig erkannt und entsprechend kontrolliert wird, es gibt jedoch auch Berichte über Todesfälle. Dies hängt mit der Erhöhung der Permeabilität der Kapillarwand im Flüssigkeitsprozess und dem Eindringen von Protein aus dem Endothel in das Interstitium zusammen. Zu den klinischen Symptomen zählen systemische Ödeme, Gewichtszunahme, Hypotonie, schwere Hypotonie, akutes Nierenversagen und Lungenödem. Wenn das Capillary-Leak-Syndrom während der Behandlung fortschreitet, sollte die Behandlung mit Gemcitabin abgesetzt und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Das Capillary-Leaky-Syndrom kann in späteren und theoretischen Zyklen auftreten und hängt mit dem Atemversagenssyndrom bei Erwachsenen zusammen.

Lunge:

Bei der Anwendung von Gemcitabin kam es zu Lungenphänomenen, die manchmal schwerwiegend waren (z. B. Lungenödem, interstitielle Pneumonie oder schweres Atemversagenssyndrom bei Erwachsenen (ARDS). Die Ursache dieser Wirkungen ist unklar.

Niere:

Bei Gemcitabin-Anwendern kam es selten zu klinischen Nachweisen eines Hämolytikämie-Syndroms (HUS). Gemcitabin sollte abgesetzt werden, wenn die ersten Anzeichen einer mikrochemischen Hämolyse auftreten, wie z. B. schnelles Hämoglobin, begleitet von Blutplättchen, erhöhtem Bilirubin, Kreatinin im Serum, erhöhtem Blutharnstoff oder LDH. Eine Nierenerkrankung heilt möglicherweise nicht, wenn die Medikamente abgesetzt werden, und es kann eine Trennung erforderlich sein.

Reproduktion:

Untersuchungen zur Fortpflanzung zeigen, dass Gemcitabin bei männlichen Mäusen einen Spermienmangel verursacht. Daher müssen Männer, die Gemcitabin anwenden, darauf hingewiesen werden, dass sie während der Einnahme von Gemcitabin und alle 6 Monate nach der Behandlung keine Kinder bekommen, und es muss ihnen geraten werden, vor Beginn der Behandlung Sperma aufzubewahren, da die Wahrscheinlichkeit einer Unfruchtbarkeit aufgrund von Gemcitabin wahrscheinlich ist.

Gemcitabin „eBewe“ 200 mg enthält 21,49 mg (0,93 mmol) Natrium, Gemcitabin „eBewe“ 1000 mg enthält 107,47 mg (4,67 mmol) Natrium in einer Durchstechflasche. Daher ist die Anwendung bei Patienten mit salzhaltiger Ernährung zu berücksichtigen.

Einnahme von Medikamenten für Frauen während der Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Gemcitabin bei Schwangeren vor. Tierstudien zeigen, dass Medikamente fortpflanzungsgefährdend sind.

Aufgrund der Ergebnisse an Tieren und des Wirkungsmechanismus von Gemcitabin ist die Anwendung dieses Arzneimittels während der Schwangerschaft nicht ratsam, es sei denn, dies ist wirklich notwendig.

Frauen müssen darauf hingewiesen werden, dass sie während der Anwendung von Gemcitabin nicht schwanger sein dürfen, und sie müssen, wenn auch vorsorglich, umgehend dem Arzt Bericht erstatten, wenn sie schwanger sind.

Stillzeit:

Die Ausscheidung der Muttermilch über die Muttermilch ist unklar und schließt die unerwünschte Wirkung dieses Arzneimittels auf das gestillte Kind nicht aus. Während der Anwendung von Gemcitabin müssen Mütter mit dem Stillen aufhören.

Reproduktion:

In Reproduktionsstudien wurde festgestellt, dass Gemcitabin die Spermienbildung bei männlichen Mäusen reduziert. Daher dürfen Männer, die Gemcitabin anwenden, während der Anwendung und alle 6 Monate nach der Anwendung dieses Arzneimittels keine Kinder bekommen. Es wird ihnen empfohlen, vor der Behandlung Sperma aufzubewahren, da sie aufgrund von Gemcitabin unfruchtbar sein können.

beeinträchtigt die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Es wurden keine Untersuchungen zur Wirkung dieses Arzneimittels auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Gemcitabin verursacht jedoch leichte bis mittlere Schläfrigkeit, insbesondere beim Trinken mit Alkohol.

Patienten müssen beim Fahren und Bedienen der Maschine vorsichtig sein, bis sie offensichtlich nicht mehr schläfrig sind.

Arzneimittelwechselwirkungen

hat keine speziellen interaktiven Studien durchgeführt.

Strahlentherapie:

Bei Kombination mit Bestrahlung (mit oder ≤ 7 Tagen): Es gibt viele Behandlungen, die von vielen verschiedenen Faktoren abhängen, einschließlich Gemcitabin-Dosis, Häufigkeit der Anwendung, Gemcitabin, Strahlendosis, Bestrahlungstechniken, Zielgewebe und Volumen des Zielgewebes. Präklinische und klinische Untersuchungen zeigen, dass Gemcitabin die Strahlenempfindlichkeit erhöht.

In einem einzigen Test, wenn Gemcitabin in einer Dosis von 1000 mg/m2 in denselben 6 aufeinanderfolgenden Wochen mit der Brustbehandlung für Patienten verwendet wird Bei Patienten mit nichtzelligem Lungenkrebs mit kleinen Zellen besteht eine deutliche Toxizität in Form einer schweren Schleimhautentzündung, die lebensbedrohlich ist, insbesondere Ösophagitis und Lungenentzündung, insbesondere bei Patienten mit großer Strahlung. Die nächsten Studien zeigen, dass die niedrigere Gemcitabin-Dosis mit einer Strahlenprojektion zur Vorhersage der Toxizität verwendet werden kann, wie in der Studie der nichtkleinzelligen Phase II, bei der 66 gy als Bruststrahlendosis in Kombination mit Gemcitabin (600 mg/m2, 4-mal) und Cisplatin (80 mg/m2, zweimal) über 6 Wochen durchgeführt wurden. Derzeit wurde nicht für alle Tumorarten der optimale Modus für die Verwendung von sicherem Gemcitabin zusammen mit Strahlendosen ermittelt.

Bei Nichtkoordinierung (Verwendung > 7 Tage): Die Analyse der Daten zeigt keinen Anstieg der Toxizität, wenn Gemcitabin mehr als 7 Tage vor oder nach der Strahlenprojektion angewendet wird. Die Daten zeigen, dass es möglich ist, mit der Anwendung von Gemcitabin zu beginnen, nachdem die akuten Auswirkungen der Strahlung vorliegen oder mindestens eine Woche nach der Bestrahlung.

Die durch Strahlen verursachten Komplikationen treten im Zielgewebe auf (z. B. Ösophagitis, Kolitis und Lungenentzündung), wenn Monomere und Behandlung in Kombination mit Gemcitabin angewendet werden.

Andere Wechselwirkungen:

Es wird nicht empfohlen, Gelbfieberimpfstoffe und andere toxisch reduzierte Impfstoffe zu verwenden, da das Risiko systemischer Erkrankungen besteht, die insbesondere bei Patienten mit Immunschwäche tödlich sein können.