Obat Gemcitabin 1000mg/100ml eBewe untuk mengobati kanker kandung kemih, kanker pankreas

Kode ATC: L01BC05

Aktivitas seluler dalam kultur sel:

Gemcitabin memiliki efek sitotoksik yang signifikan terhadap banyak jenis sel tumor yang dikultur pada tikus dan manusia. Obat ini memiliki efek fase spesifik, seperti gemcitabin yang terutama membunuh sel dalam sintesis DNA (fase S) dan, dalam beberapa kondisi, menghalangi perkembangan sel pada batas batas dua fase G1/s. Secara in vitro, efek sitotoksik gemcitabin bergantung pada konsentrasi dan waktu.

Efek anti tumor dalam model praklinis:

Pada model hewan penyebab tumor, efek anti tumor gemcitabin bergantung pada penggunaannya. Penggunaan gemcitabin setiap hari menunjukkan tingkat kematian yang tinggi pada hewan, namun memiliki aktivitas anti tumor yang minimal. Namun, jika Anda menggunakan gemcitabin setiap 3 atau 4 hari, Anda dapat menggunakan obat dengan dosis yang tidak menyebabkan kematian hewan tetapi memiliki aktivitas anti tumor yang luas untuk tumor tikus.

Farmakokinetik dinamis

Farmakokinetik gemcitabin diamati pada 353 pasien dalam 7 penelitian, termasuk 121 wanita dan 232 pria, 29 - 79. Di antara pasien ini, sekitar 45% kanker paru-paru tidak sel kecil dan 35% didiagnosis pada organ. Parameter berikut telah dicapai pada dosis 500 - 2592 mg/m2 dan ditransmisikan dalam periode 0,4 - 1,2 jam.

Konsentrasi puncak dalam plasma (mencapai sekitar 5 menit setelah penularan) adalah 3,2 - 45,5 mikrogram/ml. Konsentrasi plasma ibu setelah meminum dosis 1000mg/m2/30 menit adalah> 5 mikrogram/ml selama sekitar 30 menit dan pada akhir penularan, dan> 0,4 ​​mikrogram/ml pada jam berikutnya.

Distribusi:

Distribusi kompartemen utama adalah 12,4 liter/m2 untuk wanita dan 17,5 liter/m2 untuk pria (perubahan antar individu adalah 91,9%). Distribusi interval periferal adalah 47,4 liter/m2. Distribusi interval perifer tidak berubah berdasarkan jenis kelamin.

Kohesi pada protein plasma tidak signifikan.

Waktu penjualan 42 - 94 menit tergantung usia dan jenis kelamin. Dengan jadwal obat yang diusulkan, eliminasi Gemcitabin hampir sepenuhnya terjadi dalam waktu 5 - 11 jam setelah dimulainya penularan. Gemcitabin tidak terakumulasi jika digunakan seminggu sekali.

Metabolisme

Gemcitabin dimetabolisme dengan cepat melalui katalis enzim cytidin - Desaminase di hati, ginjal, darah dan jaringan lain. Metabolisme intraseluler Gemcitabin akan menghasilkan metabolit gemcitabin Mono - Di dan Trifosfat (DFDCMP, DFDCDP dan DFDCTP), di antaranya CDFDCDP dan DFDCTP dianggap aktif. Metabolit intraseluler tidak ditemukan dalam plasma dan urin. Metabolit pertama, 2 desoxy- 2'-2-difluorouridine (DFDU) tidak aktif dan ditemukan dalam plasma dan urin.

Eliminasi

Jarak bebas tubuh sekitar 29,2 liter/jam/m2 - 92,2 liter/m2 tergantung pada jenis kelamin dan usia (perbedaan antar individu adalah 52,5%). Izin lebih ringan pada wanita pada pria adalah sekitar 25%. Meskipun cepat diekskresikan, izin untuk pria dan wanita dapat menurun seiring bertambahnya usia. Dengan dosis gemcitabin yang dianjurkan sebesar 1000mg/m2 selama 30 menit, meskipun pembersihannya rendah baik untuk wanita maupun pria, dosis gemcitabin tidak perlu dikurangi.

Keluaran melalui urin:

Pembersihan ginjal adalah 2 - 7 liter/jam/m2

Selama seminggu setelah ditemukan penularan 92% - 98% dosis gemcitabin digunakan, 99% dalam urin terutama dalam bentuk DFDU ​​​​dan 1% dosis dikeluarkan melalui feses.

Dinamika DFDU

Konsentrasi puncak dalam plasma (mencapai sekitar 3-15 menit setelah 30 menit, 1000mg/m2) adalah 28 - 52 mikrogram/ml.

Konsentrasi terbawah setelah 1 minggu: 0,07 - 1,12 mikrogram/ml, tanpa akumulasi. Konsentrasi plasma dalam tiga fase dibandingkan dengan garis waktu, waktu semi-terbuang dari fase akhir adalah 65 jam (33 - 84 jam).

Membuat dfdu dari zat induk: 91% - 98%.

Volume distribusi rata-rata di kompartemen utama: 18 liter/m2 (11-22 liter/m2).

Rata-rata volume distribusi dalam keadaan stabil (VSS): 150 liter/m2 (96 - 228 liter/m2).

Distribusi ke dalam jaringan: luas.

Jarak bebas rata-rata: 2,5 liter/jam/m2 (1 - 4 liter/jam/m2).

Keluar melalui urin: Semua.

Kombinasi Gemcitabin + Paclitaxel: tidak mempengaruhi farmakokinetik Gemcitabin atau Paclitaxel.

Menggabungkan Gemcitabin + Carboplatin: Kombinasi tersebut tidak mengubah farmakobi Paclitaxel

gagal ginjal

Gagal ginjal ringan dan sedang (kecepatan filtrasi glomerulus GFR 30 - 80ml/menit) tidak mempengaruhi farmakokinetik Gemcitabin secara signifikan.

Perhatian saat menggunakan

memperpanjang waktu transmisi dan meningkatkan frekuensi dosis akan meningkatkan toksisitas.

Toksisitas hematologi:

gemcitabin dapat mengurangi fungsi sumsum tulang yang ditandai dengan leukopenia, trombosit, dan anemia.

Pasien dengan gemcitabin harus dipantau sebelum setiap dosis kuantitas, trombosit, leukosit dan granulosit. Setiap kali Anda mendeteksi kegagalan sumsum tulang, sebaiknya pertimbangkan untuk menghentikan pengobatan atau mengganti pengobatan. Namun kegagalan sumsum tulang terjadi dalam waktu singkat dan seringkali tidak memerlukan pengurangan dosis dan jarang menghentikan pengobatan.

Setelah menghentikan gemcitabin, jumlah darah tepi mungkin terus berkurang. Bagi pasien dengan kegagalan sumsum tulang, pengobatan perlu dimulai dengan hati-hati. Bersamaan dengan tang sel lainnya, risiko penghambatan sumsum tulang harus dipertimbangkan saat menggunakan gemcitabin bersama dengan obat kemoterapi lainnya.

Gagal hati dan ginjal:

Berhati-hatilah saat mengonsumsi gemcitabin untuk pasien dengan gagal fungsi hati atau ginjal karena tidak ada cukup informasi pada penelitian klinis untuk merekomendasikan dosis yang jelas untuk subjek ini. Penggunaan gemcitabin untuk pasien dengan metastasis hati atau riwayat hepatitis bersama dengan alkoholisme atau sirosis dapat berlarut-larut seiring dengan peran gagal hati yang ada. Penting untuk melakukan penilaian rutin terhadap fungsi hati dan ginjal (termasuk evaluasi virus).

Berkoordinasi dengan radiasi:

Berkoordinasi dengan radiasi (penggunaan bersamaan atau ≤ 7 hari): terjadi toksisitas.

Vaksin hidup: Tidak disarankan untuk vaksin demam-demam dan vaksin pengurang racun lainnya bagi pasien untuk menggunakan gemcitabin.

Kardiovaskular:

Karena risiko jantung dan/atau pembuluh darah saat menggunakan gemcitabin, perhatian khusus harus diberikan ketika digunakan untuk pasien dengan riwayat fenomena kardiovaskular.

Sindrom kerusakan otak belakang mampu pulih (PressS):

Ada laporan kasus sindrom kerusakan otak belakang yang pulih (PresS) dengan risiko serius yang telah dilaporkan pada pasien yang menggunakan gemcitabine tunggal atau digunakan dengan obat kemoterapi lainnya. Ada laporan tentang hipertensi akut dan kejang pada pasien yang menggunakan gemcitabin, gejala lain seperti sakit kepala, koma, kebingungan dan kebutaan juga dapat terjadi. Cara terbaik adalah menggunakan pencitraan resonansi magnetik (MRI) untuk mendiagnosis. Biasanya sindrom resep dapat pulih jika tindakan pendukung tepat. Jika selama proses pengobatan, sindrom Pres presity sebaiknya dihentikan dan jangan mengulangi pengobatan dengan gemcitabine dan tindakan pendukung suplemen, termasuk kontrol tekanan darah dan pengobatan anti-epilepsi.

sindrom kebocoran kapiler:

Ada laporan tentang sindrom kebocoran kapiler pada pasien yang menggunakan terapi tunggal gemcitabin atau dalam kombinasi dengan obat kemoterapi lainnya. Sindrom ini dapat diobati jika terdeteksi dini dan dikontrol dengan tepat, namun ada juga laporan kematian. Hal ini berkaitan dengan peningkatan permeabilitas dinding kapiler pada proses cair dan bocornya protein dari endotel ke interstisial. Gejala klinisnya meliputi edema sistemik, penambahan berat badan, hipotensi, hipotensi berat, gagal ginjal akut, dan edema paru. Gemcitabine harus dihentikan dan diambil tindakan suportif jika sindrom kebocoran kapiler berkembang selama pengobatan. Sindrom kebocoran kapiler dapat muncul pada siklus selanjutnya dan teoritis, hal ini terkait dengan sindrom gagal napas pada orang dewasa.

Paru-paru:

Saat menggunakan gemcitabin, terjadi fenomena paru-paru, terkadang serius (seperti edema paru, pneumonia interstisial, atau sindrom gagal napas parah pada orang dewasa (ARDS). Tidak jelas penyebab efek ini.

Ginjal:

Pada pengguna gemcitabin, deteksi klinis sindrom hemolitikemia (HUS) jarang terjadi. Gemcitabin harus dihentikan ketika mereka mengalami tanda-tanda pertama bukti hemolisis mikrokimia, seperti hemoglobin cepat, disertai trombosit, peningkatan bilirubin, kreatinin dalam serum, peningkatan ureum darah atau LDH. Penyakit ginjal mungkin tidak sembuh jika pengobatan dihentikan dan mungkin memerlukan pemisahan.

Reproduksi:

Penelitian pada reproduksi menunjukkan bahwa gemcitabin menyebabkan kekurangan sperma pada tikus jantan. Oleh karena itu, pria yang menggunakan gemcitabin harus diperingatkan bahwa mereka tidak memiliki anak selama pengobatan dan 6 bulan setelah pengobatan serta perlu disarankan untuk menyimpan sperma sebelum memulai pengobatan kemungkinan besar tidak subur karena gemcitabin.

Gemcitabin "ebewe" 200 mg mengandung 21,49 mg (0,93 mmol) natrium, gemcitabin "eBewe" 1000 mg mengandung 107,47 mg (4,67 mmol) natrium dalam botol. Oleh karena itu, perlu diperhatikan bila digunakan pada pasien dengan diet garam.

Penggunaan obat-obatan bagi wanita pada masa kehamilan dan menyusui

kehamilan:

Tidak ada data yang memadai tentang penggunaan gemcitabin pada orang hamil. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa obat-obatan bersifat racun terhadap reproduksi.

Berdasarkan hasil pada hewan dan mekanisme kerja gemcitabin, tidak disarankan menggunakan obat ini selama kehamilan, kecuali memang diperlukan.

Wanita perlu diberitahu untuk tidak hamil selama penggunaan gemcitabin dan harus segera melaporkan ke dokter ketika hamil, meskipun sebagai tindakan pencegahan.

Masa menyusui:

Tidak jelas ekskresi ASI melalui ASI dan tidak mengesampingkan efek yang tidak diinginkan dari obat ini pada anak yang disusui. Harus berhenti menyusui selama ibu menggunakan gemcitabin.

Reproduksi:

Dalam studi reproduksi, gemcitabin menemukan bahwa mengurangi produksi sperma pada tikus jantan. Oleh karena itu, pria pengguna gemcitabin tidak boleh memiliki anak selama penggunaan dan semua 6 bulan setelah menggunakan obat ini dan dianjurkan untuk menyimpan sperma sebelum pengobatan karena dapat menjadi tidak subur akibat gemcitabin.

mempengaruhi kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin

belum melakukan penelitian mengenai pengaruh obat ini terhadap kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin. Namun gemcitabin menyebabkan kantuk ringan hingga sedang, terutama bila diminum dengan alkohol.

Pasien harus berhati-hati saat mengemudi dan mengoperasikan mesin hingga jelas tidak mengantuk.

Interaksi obat

belum melakukan studi interaktif khusus.

Radioterapi:

Bila dikombinasikan dengan radiasi (menggunakan atau ≤ 7 hari): Ada banyak perawatan tergantung pada banyak faktor berbeda, termasuk dosis gemcitabin, frekuensi penggunaan, gemcitabine, dosis sinar, teknik radiasi, jaringan target, dan volume jaringan target, penelitian praklinis dan klinis menunjukkan bahwa Gemcitabin meningkatkan sensitivitas radiasi.

Dalam satu pengujian, saat menggunakan gemcitabin dengan dosis 1000 mg/m2 dalam 6 minggu berturut-turut yang sama dengan perawatan dada untuk pasien non-sel pasien kanker paru-paru dengan sel kecil, memiliki toksisitas yang jelas berupa peradangan mukosa yang serius, mengancam jiwa, terutama esofagitis dan pneumonia, terutama pada pasien dengan radiasi besar. Penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa dosis gemcitabine yang lebih rendah dapat digunakan dengan proyeksi sinar untuk memprediksi toksisitas, seperti pada studi non-sel kecil fase II, menggunakan 66 gy sebagai dosis sinar dada yang dikombinasikan dengan Gemcitabin (600 mg/m2, 4 kali) dan Cisplatin (80 mg/m2, dua kali), dilakukan selama 6 minggu. Saat ini, mode optimal belum ditentukan untuk semua jenis tumor untuk menggunakan gemcitabin yang aman beserta dosis radiasi.

Bila tidak terkoordinasi (penggunaan> 7 hari): Analisis data tidak menunjukkan peningkatan toksisitas bila menggunakan gemcitabin lebih dari 7 hari sebelum atau sesudah proyeksi sinar. Data menunjukkan bahwa penggunaan gemcitabin dapat dimulai setelah efek akut radiasi ada atau setidaknya 1 minggu setelah sinar.

Komplikasi yang disebabkan oleh sinar ditemui pada jaringan target (misalnya esofagitis, kolitis, dan pneumonia) ketika monomer dan pengobatan dikombinasikan dengan gemcitabine.

Interaksi lainnya:

Tidak disarankan untuk menggunakan vaksin demam kuning dan vaksin lain yang tingkat racunnya dikurangi karena risiko penyakit sistemik, yang dapat berakibat fatal, terutama pada pasien dengan defisiensi imun.