ゲムシタビン薬 1000mg/100ml eBewe 膀胱がん、膵臓がんの治療薬

ATC コード: L01BC05

細胞培養における細胞活性:

ゲムシタビンは、マウスやヒトで培養された多くの種類の腫瘍細胞に対して顕著な細胞毒性効果を示します。この薬剤には、ゲムシタビンが主に DNA 合成で細胞を殺し (S 期)、状況によっては 2 つの相境界 G1/s の境界で細胞の進行を阻止するなど、特定の相効果があります。 in vitro におけるゲムシタビンの細胞毒性効果は、濃度と時間の両方に依存します。

前臨床モデルにおける抗腫瘍効果:

動物腫瘍原因モデルでは、ゲムシタビンの抗腫瘍効果は使用法に依存します。ゲムシタビンを毎日使用すると、動物の死亡率が高くなりますが、抗腫瘍活性は最小限です。ただし、ゲムシタビンを 3 日または 4 日ごとに使用すると、動物の死を引き起こさず、マウスの腫瘍に対して広範な抗腫瘍活性を示す用量で薬剤を使用できます。

動的薬物動態

ゲムシタビンの薬物動態は、7 件の研究で 353 人の患者で観察されており、その内訳は 29 ～ 79 歳の女性 121 人、男性 232 人です。これらの患者では、肺がんの約 45% は小細胞ではなく、35% は臓器と診断されます。以下のパラメータは、500 ～ 2592 mg/m2 の用量で達成され、0.4 ～ 1.2 時間で送信されます。

血漿中のピーク濃度 (感染後約 5 分で到達) は 3.2 ～ 45.5 マイクログラム/ml です。 1000 mg/m2/30 分の用量を服用した後の母親の血漿濃度は、約 30 分間および感染終了時点で 5 マイクログラム/ml を超え、次の 1 時間で 0.4 マイクログラム/ml を超えています。

配布:

メインコンパートメントの分布は、女性が 12.4 リットル/平方メートル、男性が 17.5 リットル/平方メートルです (個人間の変化は 91.9%)。周縁間隔の分布は 47.4 リットル/m2 です。周辺間隔の分布は性別によって変わりません。

血漿タンパク質の凝集は顕著ではありません。

販売時間は年齢と性別に応じて 42 ～ 94 分です。提案された薬剤スケジュールでは、ゲムシタビンは感染開始後 5 ～ 11 時間以内にほぼ完全に除去されます。ゲムシタビンは、週に 1 回使用すると蓄積しません。

代謝

ゲムシタビンは、肝臓、腎臓、血液、その他の組織でシチジン酵素デサミナーゼの触媒を通じて急速に代謝されます。ゲムシタビンの細胞内代謝により、ゲムシタビンの一リン酸および三リン酸代謝物 (DFDCMP、DFDCDP、および DFDCTP) が生成され、その中で CDFDCDP および DFDCTP が活性であると考えられます。細胞内代謝産物は血漿や尿には見られません。最初の代謝産物である 2 デオキシ-2'-2- ジフルオロウリジン (DFDU) は活性がなく、血漿と尿中に見つかります。

除去

体のクリアランスは、性別と年齢に応じて約 29.2 リットル/時/m2 ～ 92.2 リットル/m2 です (個人差は 52.5%)。女性の方が男性よりも軽いのは約25％です。すぐに排泄されるにもかかわらず、男性と女性の両方のクリアランスは年齢とともに減少する可能性があります。ゲムシタビンの推奨用量は 30 分間で 1000 mg/m2 で、女性と男性の両方でクリアランスが低い場合でも、ゲムシタビンの用量を減らす必要はありません。

尿による障害:

腎臓クリアランスの除去は 2 ～ 7 リットル/時間/平方メートルです

感染後 1 週間で、ゲムシタビン用量の​​ 92% ～ 98% が使用され、99% が主に DFDU の形で尿中に、用量の 1% が糞便を通じて排出されたことが判明しました。

DFDU のダイナミクス

血漿中のピーク濃度 (30 分後約 3 ～ 15 分に到達、1000 mg/m2) は 28 ～ 52 マイクログラム/ml です。

1 週間後の底部濃度: 0.07 ～ 1.12 マイクログラム/ml、蓄積なし。タイムラインと比較した 3 つのフェーズの血漿濃度、最終フェーズの半廃棄時間は 65 時間 (33 ～ 84 時間) です。

母物質から dfdu を作成: 91% ～ 98%。

メイン コンパートメントの平均分配量: 18 リットル/平方メートル (11 ～ 22 リットル/平方メートル)。

安定状態での平均分配量 (VSS): 150 リットル/m2 (96 ～ 228 リットル/m2)。

組織への分布: 広範囲。

平均クリアランス: 2.5 リットル/時間/m2 (1 ～ 4 リットル/時間/m2)。

尿による障害: すべて。

ゲムシタビン + パクリタキセルの組み合わせ: ゲムシタビンまたはパクリタキセルの薬物動態には影響しません。

ゲムシタビン + カルボプラチンの組み合わせ: このような組み合わせはパクリタキセルの薬物動態に影響を与えません

腎不全

軽度および中度の腎不全 (GFR 糸球体濾過速度は 30 ～ 80 ml/分) は、ゲムシタビンの薬物動態に大きな影響を与えません。

使用時の注意

伝達時間を延長し、投与頻度を増やすと毒性が増加します。

血液学的毒性:

ゲムシタビンは、白血球減少症、血小板、貧血によって現れる骨髄機能を低下させる可能性があります。

ゲムシタビンを服用している患者は、各投与前に血小板、白血球、顆粒球の量をモニタリングする必要があります。骨髄不全が検出されるたびに、投薬の中止または治療の変更を検討する必要があります。しかし、骨髄不全は短期間で起こるため、多くの場合、用量を減らす必要はなく、治療を中止することもほとんどありません。

ゲムシタビンを中止した後も、末梢血の量は減少し続ける可能性があります。骨髄不全の患者さんは慎重に治療を開始する必要があります。ゲムシタビンを他の化学療法薬と併用する場合は、他のセルプライヤーと同様に骨髄阻害のリスクを考慮する必要があります。

肝不全および腎不全:

肝機能不全または腎機能不全の患者にゲムシタビンを服用する場合は注意が必要です。これらの患者に明確な用量を推奨する臨床研究に関する十分な情報がないためです。肝転移のある患者、またはアルコール依存症や肝硬変を伴う肝炎の病歴のある患者にゲムシタビンを使用すると、起こり得る肝不全の進行が長引く可能性があります。肝機能や腎機能の定期的な評価（ウイルス評価も含む）を行う必要があります。

放射線との調整:

放射線との調整（同時使用または 7 日以内）: 毒性が発生しました。

生ワクチン: 患者がゲムシタビンを使用することは、発熱ワクチンやその他の毒性低減ワクチンには推奨されません。

心血管:

ゲムシタビンの使用には心臓や血管のリスクがあるため、心血管現象の既往歴のある患者に使用する場合は特に注意する必要があります。

後部脳損傷症候群は回復する可能性があります (PresS):

ゲムシタビンを単独で使用した患者、または他の化学療法薬と併用した患者において、重篤なリスクを伴う回復後脳損傷症候群 (PresS) の症例が報告されています。ゲムシタビンを使用した患者における急性高血圧やけいれんが報告されており、頭痛、昏睡、錯乱、失明などの他の症状も発生する可能性があります。診断には磁気共鳴画像法（MRI）を使用するのが最善です。通常、処方症候群は、適切な支援策があれば回復することができます。治療過程中にプレプレシティ症候群が発生した場合は、ゲムシタビンによる治療を中止し、再度治療を行わず、血圧管理や抗てんかん治療などのサポート措置を補充する必要があります。

毛細管漏出症候群:

ゲムシタビンを単独で使用する患者、または他の化学療法薬と組み合わせて使用​​する患者における毛細管漏出症候群に関する報告があります。この症候群は早期に発見され、適切に管理されれば治療可能ですが、死亡例の報告もあります。これは、液体プロセスにおける毛細血管壁の透過性の増加と、内皮から間質へのタンパク質の漏出に関連しています。臨床症状には、全身性浮腫、体重増加、低血圧、重度の低血圧、急性腎不全、肺水腫などがあります。治療中に毛細管漏出症候群が進行した場合は、ゲムシタビンを中止し、支持措置を講じる必要があります。毛細管漏出症候群は理論上の周期以降に現れる可能性があり、成人の呼吸不全症候群に関連しています。

肺:

ゲムシタビンを使用すると、場合によっては重篤な肺現象（肺水腫、間質性肺炎、成人の重症呼吸不全症候群（ARDS）など）が発生することがあります。これらの影響の原因は不明です。

腎臓:

ゲムシタビン使用者では、まれに溶血症症候群 (HUS) が臨床的に検出されます。血小板を伴う急速なヘモグロビン、ビリルビン、血清中のクレアチニンの増加、血中尿素またはLDHの増加など、微小化学的溶血の証拠の最初の兆候が見られた場合には、ゲムシタビンの投与を中止する必要があります。腎臓病は薬を中止しても回復しない可能性があり、場合によっては休薬が必要になる場合があります。

複製:

生殖に関する研究では、ゲムシタビンが雄マウスの精子欠乏を引き起こすことが示されています。したがって、ゲムシタビンを使用する男性は、投薬中および治療後 6 か月間は子供を産まないことに注意し、ゲムシタビンが原因で不妊になる可能性があるため、治療開始前に精子を保存するようアドバイスする必要があると警告する必要があります。

ゲムシタビン「eBewe」200 mg にはバイアル中に 21.49 mg (0.93 mmol) のナトリウムが含まれ、ゲムシタビン「eBewe」1000 mg には 107.47 mg (4.67 mmol) のナトリウムが含まれます。したがって、塩分摂取のある患者に使用する場合は考慮する必要があります。

妊娠中および授乳中の女性向けの薬物の使用

妊娠:

妊娠中の人におけるゲムシタビンの使用に関する適切なデータはありません。動物実験では、薬物が生殖に有毒であることが示されています。

動物実験の結果とゲムシタビンの作用機序に基づいて、本当に必要な場合を除き、妊娠中にこの薬を使用することはお勧めできません。

女性は、ゲムシタビンの使用中は妊娠しないように伝えられる必要があり、予防策ではありますが、妊娠した場合は直ちに医師に報告する必要があります。

授乳期間:

母乳を介した母乳の排泄については不明であり、母乳で育てられている子供に対するこの薬の望ましくない影響を排除するものではありません。母親がゲムシタビンを使用している間は授乳を中止する必要があります。

複製:

生殖研究では、ゲムシタビンが雄マウスの精子生成を減少させることがわかりました。したがって、ゲムシタビンを使用する男性は、使用中および使用後 6 か月間は子供を産んではなりません。また、ゲムシタビンが原因で不妊になる可能性があるため、治療前に精子を保存することが推奨されます。

機械の運転および操作能力に影響を与える

は、機械の運転および操作能力に対するこの薬の影響に関する研究を行っていません。ただし、ゲムシタビンは、特にアルコールと一緒に飲んだ場合に、軽度から中程度の眠気を引き起こします。

明らかに眠気がなくなるまで、患者は運転や機械の操作を行う際に注意する必要があります。

薬物相互作用

は専門的な相互作用研究を行っていません。

放射線療法:

放射線と併用する場合 (7 日以内の使用): ゲムシタビンの用量、使用頻度、ゲムシタビン、放射線量、放射線技術、標的組織、標的組織の体積など、さまざまな要因に応じて多くの治療法がありますが、前臨床および臨床研究では、ゲムシタビンが放射線感受性を高めることが示されています。

単一の試験では、同じ 6 週間連続で胸部に 1000 mg/m2 の用量でゲムシタビンを使用した場合。非細胞肺がん患者の治療 小細胞を有する患者は、特に大量の放射線を受けた患者において、生命を脅かす重篤な粘膜炎症、特に食道炎や肺炎の形で明らかな毒性を示します。次の研究では、ゲムシタビン (600 mg/m2、4 回) およびシスプラチン (80 mg/m2、2 回) と組み合わせて胸部線量として 66 gy を使用し、6 週間実施された非小細胞フェーズ II の研究と同様に、より低いゲムシタビン線量を放射線投影と併用して毒性を予測できることが示されています。現時点では、安全なゲムシタビンを放射線量とともに使用するための最適なモードは、すべての種類の腫瘍に対して決定されていません。

調整されていない場合 (7 日以上使用): データ分析では、光線投影の前後 7 日を超えてゲムシタビンを使用しても毒性が増加することは示されていません。データは、放射線の急性影響が現れた後、または放射線照射から少なくとも 1 週間後にゲムシタビンの使用を開始できることを示しています。

モノマーとゲムシタビンを併用した治療では、放射線によって引き起こされる合併症 (食道炎、大腸炎、肺炎など) が標的組織で発生します。

その他の相互作用:

全身疾患のリスクがあり、特に免疫不全患者では致命的となる可能性があるため、黄熱ワクチンやその他の毒性軽減ワクチンの使用は推奨されません。